工艺验证与常用数理统计方法

工艺验证与常用数理统计方法

第一节工艺验证

一、概述(一)目的工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品，即通过验证，证明被验证的产品工艺处于“受控状态”。产品质量受众多因素的影响，每个工序常归纳为人、机、料、法、环五大因素，剂型不同、品种不同，其质量特征、工艺条件也不同，所以应有不同的工艺验证方案，指定合理的验证验证标准，确保工艺验证的有效性。

工艺验证是确保质量目标的关键要素，其重要性可以从以下三项产品质量保证目标反映出来。

1.产品的设计和产出应符合优质、安全和有效的原则产品设计是产品质量产生阶段，即产品的开发过程，设计质量约占全部产品质量的40%，要以工艺验证来证明设计能满足产品质量要求。

2.产品质量应在药品生产全过程中形成药品生产全过程中包含了人员、硬件、软件、监控等影响因素，要以工艺验证来证明药品生产全过程能按[规范]要求生产。

3.生产工艺中的每一个环节都能得到控制以工艺验证来证明工序处于受控状态，药品生产全过程能得到有效控制，保证最终产品质量。(二)意义验证是正确地、有效地实施GMP的基础，也是实现“预防为主”的有效措施。具体体现有：1.验证是一个证实或确认设计的过程。设计要符合产品优质、安全、有效的原则。2.验证是一个确立文件的过程。验证前要有文件的草案或初稿,如工艺规程、标准操作规程、批生产记录、内控标准、检验操作规程等；通过验证来证明文件的适用性。3.验证是一个提前发现问题的过程。验证时可做”最差条件试验”、“极限试验”和“挑战性试验”等。(三)验证与确认验证：通过检查和提供客观证据，表明规定的要求已经满足的认可。确认：通过检查和提供客观证据，表明一些针对某一特定预期用途的要求已经满足的认可。上述定义说明，确认是验证全过程中的部分内容，几个确认过程可完成整个验证，如设备验证含预确认(设计确认DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。(四)工艺验证与工艺试验工艺验证与工艺试验是产品开发过程中两个不同阶段，总目标一致，阶段目标不一样。具体见附表1附表1工艺验证与工艺试验区别表

时段内容目的工艺试验工艺验证工艺开发过程中正式投产前工艺条件优选试验工艺条件的稳定性考察确定最佳工艺条件证实设定的工艺条件稳定、可靠二、工艺验证方式与条件

工艺验证和其他验证一样，其方式可分为前验证、同步验证、回顾性验证和再验证等。(一)前验证前验证是指新产品、新工艺等正式投产生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。对新产品来说前验证是产品开发的终点，正式生产的起点，是较全面的验证，也是最基本的验证，一般对生产要求高的如无菌制剂或历史资料不足的产品采用前验证。常用于：①产品要求高或有特殊质量要求的产品；②靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；③缺乏历史资料的新产品、新工艺等。

1.采用前验证应具备以下条件（1）有较充分和完整的设计开发资料(文件草案)；（2）有试验记录,记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；（3）设计参数已经过优选确定,控制范围已明确；（4）产品的稳定性试验已有结论。2.步骤（1）预验证先以草拟的工艺规程中试，试产的(中间)产品进行稳定性试验考察产品质量稳定，确认工艺条件的合理性；（2）运行验证依据中试和产品质量情况，确定商业批件的试生产，确定现行工艺规程的适用性，试生产后(中间)产品进行稳定性试验得出结论；（3）性能试验试生产三批，验证现行工艺规程的可控性和重现性，必要时,调整有关工艺条件和参数，产品经稳定性试验，考察工艺条件的稳定性，得出结论；确立正式工艺规程，批准后，交付生产使用；（4）产品验证针对产品，按工艺流程进行全过程的系统验证。（二二））同同步步验验证证同步步验验证证是是指指生生产产中中某某项项工工艺艺、、产产品品等等运运行行的的同同时时进进行行的的验验证证。。１.条条件件（1））各各环环节节生生产产操操作作的的工工序序能能力力较较充充分分。。如如：：取取样样计计划划、、检检验验方方法法已已经经验验证证，，有有检检验验、、监监控控SOP等等，，工工艺艺的的可可控控性性和和重重现现性性好好；；（2））生生产产条条件件较较稳稳定定，，有有相相当当的的经经验验和和把把握握；；（3））过过程程监监控控计计划划较较完完善善；；（4））相相关关内内容容的的验验证证结结论论稳稳定定、、可可靠靠。。２.步步骤骤同步步验验证证可可用用于于新新产产品品和和老老产产品品的的工工艺艺验验证证和和产产品品验验证证。。（1））确确定定验验证证对对象象；；（2））确确定定验验证证的的文文件件依依据据；；（3））确确定定变变量量标标准准及及限限度度范范围围；；（4））确确定定试试验验项项目目、、内内容容、、数数量量、、批批次次及及记记录录方方式式；；（5））确确定定取取样样、、检检测测、、数数据据分分析析方方式式和和方方法法；；（6））按按规规定定进进行行验验证证试试验验并并记记录录；；（7））有有数数据据分分析析、、结结果果、、结结论论、、评评价价等等；；（8））批批准准结结论论。。（三三））回回顾顾性性验验证证回顾顾性性验验证证是是指指以以历历史史数数据据的的统统计计分分析析为为基基础础，，旨旨在在证证实实正正常常生生产产的的工工艺艺条条件件适适用用性性的的验验证证。。１.条件（１）历史资资料较完整，，能取到足够够的连续批次次或生产时间间的数据。以以选定的统计计分析方法决决定取样数据据量。取样数数据应符合统统计分析方法法的要求，如如系统条件基基本相同、反反映数据的连连续性等。（２）有以数数值表示的、、可以进行统统计分析的检检测结果。（３）产品的的质量数据能能确切地反映映出相应的工工艺条件。如如含量对应混混合的装量、、时间，水分分对应烘干的的温度、时间间、方式等。。（４）有关的的工艺变量是是标准化的，，且始终处于于受控状态。。２.步骤（１）确定验验证对象；（２）根据验验证对象确定定选用的历史史资料（批生生产记录、批批检验记录、、过程监控记记录及其它等等，资料按批批、年、月、、日、班等记记录）；（３）按随机机取样的原则则及选用的数数理统计工具具收集数据；；（４）按规定定方法进行数数据汇总、整整理；（５）按统计计规律进行数数据分析；（６）按判断断原则得出结结论；（７）结论经经规定程序审审核、批准；；（８）按提供供的信息改进进、提高。回顾性验证的的重点是一定定要进行分析析、判断，根根据结论意见见改进，不能能只统计出一一个图、一张张表，有问题题也不分析，，失去了验证证的意义。（四）再验证证再验证是指对对已经验证过过的生产工艺艺、产品等，，在生产一定定周期后进行行的验证。以以下情况常需需进行再验证证：（１）关键工工艺生产一定定周期后；（２）影响产产品质量的主主要因素发生生改变时；（３）趋势分分析中发现有有系统性偏差差；（４）批次量量发生数量级级变更；（５）法规要要求或体系认认证需要再验验证。三、工艺验证证的相关内容容工艺验证涉及及的相关验证证，包含了药药品生产验证证的全部内容容。其中厂房房、设施、设设备、物料、、清洁、检验验等验证是药药品生产验证证的基础，而而设备的性能能确认、剂型型的工艺验证证和品种的产产品验证都涉涉及到工艺参参数的确认。。该工艺参数数是否满足产产品质量要求求，要以产品品的性能验证证来确认。所所以有时候可可以将这三项项验证结合进进行。（一）厂房验验证（二）设施验验证（三）设备验验证（四）物料验验证药品生产的物物料验证主要要是对物料质质量的确认，，包括对主要要辅料和包装装材料的确认认其验证内容有有：１.物料供应应商质量体系系的评估。企企业需明确评评估组织、评评估内容等等，中药材外外加工同样要要对外加工单单位的质量保保证体系（QAS）进行行审核；２.物料稳定定性试验，可可定出物料存存储期；３.物料预验验证时可做极极限试验，以以确立内控标标准，此内控控标准能确保保物料有细微微变化时，不不会影响最终终产品质量。。（五）清洁验验证（六）检验方方法验证（七）产品验验证产品验证（产产品性能验证证）按每个品品种进行，是是在各工序工工艺验证合格格的基础上进进行系统的全全过程的工艺艺验证。旨在在证明全过程程的生产工艺艺所生产的产产品符合预定定的质量标准准。产品验证是验验证工作的最最后阶段，也也是对药品生生产各项验证证工作的综合合考察，实际际上对新产品品来说，是在在特殊监控条条件下的试生生产。产品验验证后应进行行技术检验，，证明综合验验证的有效性性。技术检验内容容：１.批准的规规格标准（药药品标准）与与实际合格产产品比较；２.确定检验验方法的有效效性，才能证证明产品合格格的有效性；；３.确定规格格标准（内控控标准）改变变的控制程序序等。（八）计算机机验证证实计算机系系统能按设计计程序持续、、可靠、稳定定地运行。１.验证内容容自动控制（工工艺、质量检检验、在线清清洗、在线灭灭菌等）批次追踪过程管理（中中间产品控制制、成品放行行等）基础数据控制制（生产处方方、批生产文文件、信息处处理等）２.验证程序序（１）预确认认系统定义－确确定整个系统统的流程；系统设计－编编制功能需求求（含总体设设计及详细设设计）；软件设计－软软件系统的开开发和管理。。（２）安装确确认与运行确确认证实系统或各各部件在规定定范围内运行行的正确性和和精确性。（３）性能验验证：①基础数据验验证－所有数数据应检验并并审批确认，，如控制点、、数字变量、、计时器等；；②系统验证－－测试全系统统功能应符合合设计要求；；③工艺验证－－工艺过程控控制系统、实实验室用系统统、数据储存存系统、检索索系统等的验验证。（４）再验验证当系统发生变变更或使用一一定时间后再再验证。（５）验证文文件：技术文件－验验证方案、记记录、报告、、审批、证书书等；管理文件－安安全规程、操操作规程、维维护及检修规规程、培训规规程等。不管何种验证证，参与验证证人员一定要要经过培训，，熟悉验证工工作内容和要要求、验证程程序、验证中中的职责和职职能等。附图１各项项验证的相关关示意图四、工艺验证证程序１.确定验证证项目根据企业验证证计划，提出出具体验证项项目，会审、、批准后立项项。２.制定验证证方案方案由各验证证项目小组负负责起草，并并根据专业分分工，分别编编制。３.组织实施施验证：（１）准备工工作－设备、、仪器、试剂剂、物料、标标准器及SOP等；（２）修改或或补充方案－－实施中需修修改或补充方方案的，应有有正式报告，，批准后执行行；（３）填写记记录－实施情情况认真记录录在事先设计计好的表格中中，仔细分析析；（４）小结与与评价－分阶阶段做好小结结与评价工作作。４.验证报告告及审批（１）核对审审查－按照验验证方案，核核对各阶段的的验证工作；；（２）整理汇汇总－数据整整理分析后，，以技术报告告形式总结验验证结果；（３）验证报报告－小组编编制验证报告告，并提出最最终评价和结结论；（４）审核批批准－验证总总负责人审核核、批准并签签署意见。５.发放验证证证书验证总负责人人签发验证证证书。６.验证文件件管理验证立项、方方案、记录、、报告、证书书等验证项目目文件应归档档保管；验证证后确立的各各项技术和管管理文件按企企业“文件全全过程管理规规程”批准后后下达（详见见六、工艺验验证文件）。。７.再验证按验证报告中中再验证计划划定期实施。。五、工艺验证证内容排除相关内容容验证后，工工艺验证的内内容主要有以以下三项：１.工艺参数数的可控性与与重现性工艺验证时的的工艺参数已已不允许优选选，对关键的的工艺参数，，在验证试验验中进行考察察，所确定的的工艺参数是是否可控，其其重现性是否否稳定等，这这对验证结果果非常重要。２.收率与物物料消耗的稳稳定性各工序的收率率、成品率及及物料消耗的的稳定，也证证明了工艺的的稳定，所以以工艺验证时时，应有规定定的收率指标标和合理的限限度范围。３.中间产品品与成品质量量的符合性产品质量符合合内控质量标标准要求，验验证时选择控控制标准非常常重要，标准准应能确实反反映工序的工工艺条件。４.注意事项项（１）有各种种岗位标准操操作规程，包包括检验操作作规程等草案案和各种记录录，经验证后后有否修改，，修改后应重重新试验，直直至认可，正正式按规定确确立；（２）各工序序确认内容的的测试项目应应有较强的针针对性；（３）收集数数据应仔细、、清楚，能反反映事实，并并经过统计分分析，证明数数据的有效性性；（４）慎重选选用“最差条条件试验”或或“极限试验验”；（５）试验有有足够的重复复次数，证明明其重现性；；（６）分清““时间”是工工艺参数还是是设备耐用性性考察；（７）试验中中不应有工艺艺参数的优选选试验内容。。六、工艺验证证文件工艺验证文件件应包括验证证管理文件和和验证项目文文件两部（一）验证管管理文件１.验证管理理规程２.验证组织织机构３.验证机构构及人员职责责４.验证项目目计划、立项项、审批程序序５.验证方案案的编制与审审批程序６.验证组织织实施SMP７.验证文件件归档保管SMP８.其它示例：（１）验证管管理规程提示示内容：①验证含义、、条件、注意意等②验证机构与与职责③验证范围（（结合企业生生产剂型、品品种提出））④验证程序（（计划、方案案、审批、记记录、总结、、分析、报告告、结论、审审核、批准、、证书、文件件、归档、保保管等）（２）验证组组织机构：见附图２附图２：验证证组织机构（３）验证机机构的主要职职责：①制定和修订订验证管理规规程；②制定验证计计划，并监督督实施；③组织验证方方案和验证报报告的会签和和审核工作；；④日常验证活活动的组织和和协调；⑤参加有关项项目的验证活活动；⑥验证文件管管理工作等。。（４）验证组组织实施①必须须是批批准的的验证证方案案；②参加加验证证人员员的培培训、、考核核，确确认经经过培培训的的人员员能严严格执执行方方案、、认真真记录录；③做好好验证证前的的准备备工作作（物物料、、场地地、设设备、、标准准器、、测量量仪器器、取取样器器具及及验证证标准准文件件和记记录等等）；；④需调调整或或补充充方案案应经经批准准；⑤数据据进行行统计计、分分析，，总结结报告告内容容完整整、结结论明明确；；⑥文件件归档档，正正式确确立的的文件件要执执行企企业““文件件全过过程管管理规规程””的规规定。。（二））验证证项目目文件件1.验验证方方案（１））封面面项项目名名称、、编号号、验验证方方式、、起草草人、、起草草日期期、审审核人人、审审核日日期、、批准准人、、批准准日期期等；；（２））概述述方方案的的文件件依据据、验验证条条件、、验证证范围围、验验证时时间及及进度度、参参加验验证人人员及及分工工等；；（３））内容容验验证对对象、、目的的，验验证内内容、、方法法及次次数，，检验验方法法及认认可标标准，，试验验用仪仪器及及设备备，试试验场场地、、记录录及审审批表表格等等。可用流流程图图和文文字描描述，，认可可标准准应包包括取取样方方法、、校正正方法法，一一般采采用国国家标标准和和医药药行业业标准准，检检验方方法尽尽可能能采用用法定定方法法，并并经方方法适适用性性验证证认可可。２.试试验结结果及及记录录（１））测试试数据据的原原始记记录应应真实实、可可靠。。（２））试验验数据据的汇汇总、、整理理与分分析。。数据据一定定要整整理，，切忌忌只有有数据据表，，无汇汇总、、无分分析。。以适适用的的统计计分析析证明明数据据的有有效性性，保保证结结论的的可信信度。。（３））偏差差分析析与漏漏项说说明等等。出出现偏偏差一一定要要分析析原因因，纠纠正后后消除除偏差差，重重新验验证。。漏项是是验证证无法法进行行的试试验项项目，，应说说明何何时补补做、、是否否影响响结论论等。。３.验验证报报告（１））封面面统一一格式式。（２））概述述验证证实施施情况况及说说明。。如：：有否否补充充方案案、调调整方方案、、修改改方案案，方方案是是否按按规定定程序序审批批，验验证记记录是是否完完整等等。（３））验证证结果果与小小结。。内容容包括括验证证是否否严格格执行行验证证方案案，有有否完完整的的验证证记录录，检检查分分析验验证试试验是是否出出现偏偏差、、怎样样消除除，结结果是是否符符合规规定的的可接接受标标准等等。（４））验证证结论论及总总体评评价（５））再验验证计计划（６））确立立的正正式文文件（７））审批批者签签名、、日期期４.验验证证证书验验证合合格证证明或或验证证证书书。七、验验证示示例＜示例例一＞＞：包衣工工艺验验证（（新工工艺））项目名名称：：＿＿＿＿片薄薄膜包包衣工工艺项目编编号：：验证方方式：：前验证证验证目目的：：确认产产品包包衣工工艺条条件有有较好好的适适用性性、重重现性性；包包衣辅辅料消消耗可可控制制，物物料平平衡稳稳定；；中间间产品品质量量符合合要求求等。。方案审审批：：附表2验证时时间年年月月日日～～月月日日项目签名日期起草人审核人批准人参加验验证人人员及及分工工：附表３３Ⅰ、、概述述：＿＿片片由糖糖衣改改为薄薄膜包包衣，，已小小试成成功，，并获获批准准，在在正式式投入入大生生产前前，为为考察察工艺艺的稳稳定性性、可可控性性进行行工艺艺验证证。姓名所在部门职务／职称验证分工生产技术部负责人组长生产车间工艺技术员工艺监控生产车间操作员生产操作生产技术部工艺技术员工艺设计质量管理部质量检验员质量检测设备管理部设备技术员设备检查（一））验证证条件件１.厂房房、设施施、设备备等验证证工作已已完成；；２.计量量器具已已经检定定合格；；３.中间间产品质质量检验验合格；；４.检验验方法适适应性已已经验证证，并符符合要求求。（二）文文件依据据（草案案或初稿稿）１.＿＿＿＿片工工艺规程程及包衣衣岗位SOP和和记录；；２.设备备及清洁洁SOP及记录录；３.薄膜膜衣片内内控质量量标准及及检验操操作规程程和记录录；４.相关关内容验验证证书书及中间间产品合合格证；；５.其他他有关文文件和记记录等。。Ⅱ、验验证内容容含搅拌、、喷雾、、包衣三三项内容容（一）预预验证１.搅拌拌效果确确认（１）目目的：包包衣液搅搅拌均匀匀一致；；（２）标标准：包包衣液均均匀、无无沉淀、、无气泡泡；（３）方方法：目目测（４）记记录：附表４试验人复复核人日日期（５）评评价与小小结：评价人审审核人日日期项目工艺规定检查结果备注搅拌速度转／分搅拌时间分钟包衣辅料ＡKg包衣辅料ＢKg包衣液质量均匀无沉淀２.喷雾雾化效果果确认（１）目目的：喷喷液分布布均匀；；（２）标标准：白白纸上所所留痕迹迹分布均均匀，喷喷射量符符合规定定要求；；（３）方方法：目目测喷射量以以量筒接接收测量量；均匀度用用白纸在在喷雾下下迅速扫扫过，观观察留下下痕迹。。（４）记记录附表５试验人复复核人日日期（５）评评价与小小结：评价人审审核人日日期项目工艺规定检查结果备注雾化压力MPa喷射量mL均匀度其它3.包衣衣效果确确认（１）目目的：包包衣工艺艺条件的的适用性性；包衣辅料料、物料料平衡的的稳定性性；包衣质量量的符合合性。（２）标标准：操操作条件件符合工工艺参数数要求；；（实际际参数））辅料用量量、物料料平衡控控制在工工艺规定定范围内内；（（指标与与限度））包衣片质质量符合合内控标标准要求求。（检检测项目目与指指标标）（３）方方法：按按规定测测量、结结算、检检测。（４）记记录：①工艺条条件a、温温度：试验人复复核人人日日期项目工艺规定测定时间（min)0102030……进风温度℃～℃排风温度℃～℃片床温度℃～℃结果℃～℃b、搅搅拌：不不同时间间、不同同位置取取样观察察应均一一。附表７试验人复复核人日日期c、生生产能力力：附表8试验人复复核人日日期位置工艺要求均匀一致取样时间（min)306090120150……ＡＢＣＤＥ结果项目要求检测结果备注装量／罐Kg时间h②物料消消耗附表9结算人复复核人人日日期期收率＝包包衣片量量／（基基片量＋＋包衣辅辅料量））100％项目工艺规定实际结算结果包衣液Kg包衣片Kg其它收率％③包衣片片质量附表10检测人复复核人人日日期期（５）评评价与小小结a.工艺艺条件b.物料料消耗c.包衣衣片质量量评价人审审核人日日期项目标准检查结果备注性状片重水分崩解时限含量缺陷其它４.稳定定性试验验：（１）条条件：包包衣片经经加速稳稳定性试试验（t：40℃±2℃,RH：：75%±5%)观观察产品品质量情情况。（２）记记录附表11试验人复复核人人日日期期（３）评评价与小小结评价人审审核人日日期考察项目标准时间（月）结果0123……外观水分崩解时限含量其它５.预验验证小结结与评价价：（１）工工艺条件件：可控控／修改改SOP（２）物物料消耗耗：稳定定／调整整辅料用量量、收率率指标（３）产产品质量量：合格格／修订订内控标准准、检测测项目或或控制指指标评价人审审核人人日日期期（二）运运行验证证１.目的的：以商商业批次次试生产产，确认认各考察察项目符符合要求求。２.内容容：预验验证各项项指标无无修改或或修改内内容影响响不大，，可确定定商业批批次试生生产，否否则应重重新进行行预验证证。３.程序序：试验验方法与与记录参参考预验验证内容容（含稳稳定性试试验）。。４.技术术文件：：运行验验证符合合要求后后，确认认现行的的各项技技术文件件（岗位位SOP，BPR，内内控标准准，检验验操作规规程等））。５.小结结与评价价。（三）性性能验证证与产品品验证１.目的的：进一一步考察察各项目目的稳定定性，并并试产三三批，验验证现行行工艺的的可控性性和重现现性。２.内容容：（同同上）３.程序序（同上，，含稳定定性试验验）４.文件件：正式式确立的的各项文文件按企企业“文文件全过过程管理理规程””，批准准后执行行。Ⅲ、综合分分析与总总体评价价（包括括偏差分分析与漏漏项说明明）Ⅳ、总结论论符合验证证标准，，达到预预定目的的，工艺艺可行、、重现性性好，物物耗稳定定、收率率控制在在限度范范围内，，中间产产品质量量符合内内控标准准要求等等。Ⅴ、再再验证计计划１.计量量仪表每每年检定定校对一一次；２.公用用工程、、设备按按检修计计划检修修后进行行运行确确认、性性能确认认；３.包衣衣工艺半半年安排排一次同同步验证证，一年年收集水水分、含含量等数数据作回回顾性验验证，观观察工序序受控情情况；４.包衣衣条件（（如厂房房、设备备、设施施、物料料等）有有变化时时，及时时安排再再验证；；５.其它它需要时时安排。。Ⅵ、确确立文件件附表12序号文件名称文件编号确立日期批准日期执行日期文件主管部门备注１包衣岗位SOP及记录２包衣设备使用SOP及记录（含辅助系统）３设备清洁SOP及记录４包衣质量内控标准５检验及取样SOP及记录６包衣过程监控SOP及记录７辅料消耗定额及收率８其它Ⅶ、审审批意见见审核人批批准准人日日期期Ⅷ、验验证证书书附表１３３企业名称称：＿＿＿＿＿＿＿＿验证项目名称＿＿＿＿片包衣工艺验证项目编号验证结论与评价批准人＜示例二二＞：片片剂工艺艺验证与与产品验验证（再再验证））项目名称称：_______片片工艺验验证与产产品验证证项目编号号：验证形式式：同步步验证验证目的的：确认认______片生产产过程各各工序的的工艺条条件的合合理性和和可靠性性，在规规定的SOP范范围内，，能稳定定生产出出符合质质量标准准的产品品。（方案审审批及参参加验证证人员表表参见示示例一））一、概述述______片片系公司司主要产产品，已已有______年生生产历史史，为进进一步证证实该片片工艺的的稳定性性和重现现性，在在特殊监监控条件件下，随随生产进进行三批批同步验验证。（一）文文件依据据１.______片工工艺规程程及该片片各岗位位的SOP和记记录；２.主要要生产设设备使用用SOP，清洁洁SOP和记录录；３.物料料、中间间产品、、成品的的内控质质量标准准及检验验操作规规程和记记录；４.其它它有关文文件和记记录。（二）验验证条件件１.生产产该片涉涉及到的的厂房、、设备、、设施等等验证工工作已经经完成；；２.计量量检定工工作、检检验方法法验证工工作已经经完成；；３.生产产工艺及及工艺监监控已有有一定经经验等。。（三）验验证范围围工艺流程程中各工工序的工工艺条件件，物料料消耗及及产品性性能的确确认。（四）简简要工艺艺流程提取－浓浓缩净药材－－粉碎－－灭菌－－过筛－－配料－－混合－－制粒－－总混－－压片－－包衣－－内包－－外包二、验证内内容（一）提提取、浓浓缩１.确认认内容工艺条件件：提取取、浓缩缩工艺条条件的可可控性；；物料消耗耗：浸膏膏收率的的稳定性性；产品性能能：浸膏膏质量符符合企业业内控标标准。２.物料料Ａ：＿＿＿kg，，Ｂ：＿＿＿kg，，Ｃ：＿＿＿kg，，……，，合计＿＿＿kg３.主要要设备与与操作＿＿型多多功能提提取罐浓浓缩机组组及其使使用、清清洁SOP。４.检测测______片片浸膏内内控质量量标准及及检验操操作规程程。５.记录录（１）工工艺条件件附表１４４操作人复复核人人日日期期项目工艺规定01批02批03批备注提取加水量Kg蒸汽压MPa温度℃时间h浓缩温度℃真空度MPa时间h结果(2)浸浸膏收率率与质量量附表15操作人复复核人人日日期期收率＝（（干膏量量／药材材总量））100％６.评价价与小结结评价人复复核人日日期注：以下下各工序序的记录录格式均均请参见见上述内内容，只只需将各各工序实实际内容容编入即即可。本本例只将将各工序序记录表表格中项项目列出出，供参参考。项目指标要求01批02批03批备注相对密度性状出膏量kg干燥失重％干膏量kg收率％结果（二）粉粉碎、过过筛１.工艺艺条件项目：进进料速度度，温度度／噪音音，药粉粉装量／／次，粉粉碎时间间等。２.粉碎碎收率与与质量项目：细细度，水水分，微微生物限限度，药药粉量，，出粉率率等。（三）制制粒（一一步制粒粒）（１）工工艺条件件项目：药药粉量，，辅料量量，浸膏膏量，药药粉混合合时间，，进风温温度，排排风温度度，物料料温度，，喷雾压压力，喷喷雾速度度，干燥燥时间。。（当一批批料分数数次制粒粒时，应应有每次次工艺条条件的记记录，取取平均值值作为批批记录数数据）（２）颗颗粒收率率与质量量项目：性性状，粒粒度，水水分，含含量，颗颗粒量，，收率等等。收率＝［［颗粒量量／（药药粉量＋＋辅料量量）］××100％（四）整整粒、混混合（１）工工艺条件件项目：整整粒筛筛网目数数，加润润滑剂量量，装量量／次（（加颗粒粒量），，筛粒时时间等。。总混装装量，转转速，时时间等。。（２）颗颗粒收率率与质量量项目：性性状，均均匀性，，粒度，，水分，，含量，，收率等等。注：含量量以平均均值计入入，且数数值应t检验，，当P>0.05时，，数据有有效。方法：混混合出料料时，分分5次间间隙，以以代表不不同层次次，每次次在盛料料容器的的5个部部位取样样混合为为一个样样品，25次取取样共获获5个样样品，为为a、、b、、c、d、、e其其记录与与计算如如下：附表16Μ：含量量指标要要求n：样品品数，本本例n=5∣t∣应应<t0.05表值，则则p>0.05，a为0.05时，t0.05表值，查查t分布布系数N=n－1栏如本例N=n－1=5－－1=4，t0.05为2.78，当当计算t的绝绝对值<2.78时，，p>0.05，数数据有效效。收率=[混合后后颗粒量量/(混混合前颗颗粒量+润滑剂剂量)]×100%abcdexstp结果01批02批03批(五）压压片（１）工工艺条件件项目：冲冲模，压压力，转转速，片片重（g／片））等。在操作过过程中，，操作工工按常规规称的片片重，可可以用图图表记录录，下列列为统计计图，也也可以用用控制图图记录，，然后以以平均值值或整批批平均取取样称量量后记录录（见附附图3））。...……………………………………………………………...TU片重（g／10片）M………………………………………………………………….TL每15分分钟称重重一次附图3片片重统统计图(控制图图）（2）片片收率与与质量项目：性性状，外外观，平平均片重重片重（（g／20片±±％），，片重差差异（g／片±±％），，硬度，，崩解时时限，含含量，收收率等。。收率＝（（片重量量／粒重重量）100％％（六）包包衣（薄薄膜包衣衣）（１）工工艺条件件项目：进进风温度度，排风风温度，，装量／／罐，转转速，雾雾化状况况，雾化化时间等等。（２）物物料消耗耗项目：包包衣粉，，包衣溶溶剂，其其它，收收率等。。计算收率率＝［（（糖衣片片重／平平均片重重）／（（素片量量／平均均片重））］×100％％（３３））包包衣衣片片质质量量项目目：：性性状状，，外外观观，，片片重重（（g／／10片片）），，水水分分，，崩崩解解时时限限，，其其它它等等。。（七七））内内包包装装（（铝铝塑塑泡泡罩罩包包装装））（１１））工工艺艺条条件件项目目：：成成型型温温度度，，热热封封温温度度，，压压力力，，运运行行速速度度，，规规格格（（片片／／板板））等等。。（２２））物物料料消消耗耗项目目：：PVC，，PTP，，铝铝塑塑板板数数量量，，收收率率等等。。计算算收收率率＝＝［［实实际际产产量量（（板板））／／（（糖糖衣衣片片量量／／没没板板规规格格片片数数））］］××100％％（３３））内内包包质质量量项目目：：装装量量（（片片／／板板）），，密密封封性性，，湿湿热热试试验验，，批批号号，，边边距距规规格格，，异异物物碎碎片片，，其其它它等等。。（八八））外外包包装装（（包包括括装装小小盒盒，，热热封封收收缩缩膜膜，，装装箱箱））（１１））工工艺艺条条件件项目目：：规规格格小小盒盒（（板板／／盒盒）），，缩缩封封（（盒盒／／包包）），，大大箱箱（（包包／／箱箱））＿＿＿mg××＿＿＿＿片片××＿＿＿＿板板××＿＿＿＿盒盒××＿＿＿＿包包××＿＿＿＿箱箱／／批批（２２））物物料料消消耗耗项目目：：小小盒盒，，说说明明书书，，缩缩封封膜膜，，封封口口签签，，装装箱箱单单，，大大箱箱，，封封箱箱胶胶带带，，产产量量等等。。成品品率率＝＝（（实实际际产产量量／／理理论论产产量量））100％％（３３））外外包包装装质质量量项目目：：包包装装规规格格，，缩缩封封质质量量，，批批号号，，说说明明书书，，封封口口，，装装箱箱单单，，封封箱箱等等。。（九九））成成品品综综合合质质量量（（按按法法定定标标准准全全项项检检测测））项目目：：性性状状，，鉴鉴别别，，片片重重差差异异，，崩崩解解时时限限，，水水分分，，含含量量，，细细菌菌总总数数，，霉霉菌菌数数，，大大肠肠杆杆菌菌等等。。三、、综综合合分分析析与与总总体体评评价价（（包包括括偏偏差差分分析析与与漏漏项项说说明明））四、、结结论论五、、再再验验证证计计划划六、、确确立立文文件件（（有有无无修修改改内内容容））七、、审审批批意意见见八、、验验证证证证书书第二二节节常常用用数数理理统统计计方方法法数理理统统计计与与概概率率论论是是研研究究随随机机现现象象统统计计规规律律的的一一门门数数学学分分科科，，这这门门学学科科已已被被广广泛泛应应用用到到质质量量管管理理中中，，本本节节将将选选择择地地介介绍绍几几种种常常用用的的数数理理统统计计方方法法，，一一般般常常见见应应用用的的有有：：工艺艺试试验验：：正正交交试试验验等等工艺艺验验证证：：统计计检检验验t、、CV(RSD)等等；；统计计分分析析控控制制图图、、直直方方图图、、相相关关与与回回归归、、方方差差分分析析等等。。一、、概概述述（一一））基基本本概概念念１.数数理理统统计计是是以以概概率率论论为为基基础础建建立立的的应应用用数数学学；；２.产产品品质质量量的的波波动动遵遵循循一一定定的的统统计计规规律律；；３.质质量量控控制制的的重重点点是是控控制制系系统统原原因因所所造造成成的的波波动动。。概率率论论是是在在随随机机现现象象的的一一般般数数学学模模型型的的基基础础上上研研究究随随机机事事件件、、概概率率和和随随机机变变量量的的基基本本规规律律，，数数理理统统计计直直接接从从随随机机试试验验的的观观测测值值去去研研究究随随机机现现象象的的总总体体规规律律，，以以提提出出解解决决问问题题的的方方法法。。（二二））特特点点１.由由局局部部推推断断总总体体通过过从从总总体体中中抽抽取取一一部部分分样样品品，，进进行行观观测测和和试试验验，，对对它它提提供供的的信信息息进进行行分分析析，，以以推推断断总总体体的的某某些些性性质质，，掌掌握握总总体体的的分分布布规规律律。。２.以以概概率率的的大大小小作作出出推推断断局部部是是总总体体的的一一部部分分，，所所以以局局部部的的某某些些特特征征在在某某种种程程度度上上可可以以反反映映出出总总体体的的特特征征，，但但以以样样本本推推断断总总体体不不可可能能完完全全精精确确无无误误的的反反映映出出总总体体的的特特征征，，总总会会有有一一定定的的不不确确定定性性，，这这种种不不确确定定性性就就用用概概率率来来表表示示。。（三三））基基本本内内容容数理理统统计计的的基基本本内内容容归归纳纳为为以以下下三三项项１.统统计计观观察察方方法法的的设设计计结合合统统计计分分析析对对象象，，选选用用适适合合的的统统计计方方法法，，调调查查、、收收集集、、整整理理数数据据；；２.统统计计资资料料的的分分析析按统统计计工工具具规规定定的的步步骤骤，，对对数数据据分分析析，，研研究究它它们们的的统统计计规规律律；；３.统统计计规规律律的的实实际际应应用用作出出图图表表，，结结合合实实际际，，按按照照规规律律估估计计对对总总体体作作出出科科学学的的判判断断，，提提出出改改进进措措施施。。数理理统统计计就就是是对对样样本本的的分分析析来来估估计计和和推推断断总总体体。。（四四））有有关关词词１.名词：（１）总体（（母体）－指指所要研究究对象的全体体。总体指一一道工序时，，称无限总体体，Ｎ为∞；；总体指一批批产品时，称称有限总体，，Ｎ为一个批批量。（２）个体（（样品）－指指组成总体体的每一个基基本单位。个个体可以是一一个，也可以以是几个成一一组。（３）样本（（子样）－从从总体中随随机抽出的一一部分样品。。指对它进行行观测、试验验的一部分。。样本中所含含个体的个数数多少，称样样本的大小。。２.抽样从总体中获得得样本的过程程叫抽样．抽抽样需符合以以下三点要求求：（１）随机性性－即每个个个体都有同等等概率被抽取取；（２）独立性性－即每个个个体必需是独独立的随机变变量；（３）代表性性－样本与总总体必需有相相同的分布。。３.抽样方法法：常用的抽抽样方法有以以下四种（１）单存随随机抽样－数数据编号或按按随机数表等等抽样；（２）系统随随机抽样－机机械随机抽样样，按一定次次序抽样；（３）分层随随机抽样－先先归类分组，，再从各组中中按比例随机机抽取；如不不同批号、不不同设备、不不同人员、不不同班次、不不同时间等；；（４）整群随随机抽样－不不直接抽个体体，先抽一群群体，再从群群体中抽个体体。正确的措施来来源于正确的的判断，正确确的判断必需需有正确的数数据，正确的的数据必须符符合抽样要求求，不正确的的数据或假数数据比没有数数据更坏，提提供假情报、、假信息，造造成工作中的的失误。４.分布常见的概率分分布有正态分分布、二项分分布、泊松分分布等，其中中最常用的是是正态分布。。（１）正态分分布的性质：：①正态分布的的平均值μ、、曲线达最最大值；②曲线与横坐坐标围成的区区域总面积为为１；③对μ的正、、负偏差绝对对值相等时的的概率相等；；④近μ的Ｘ概概率越大，远远离μ的Ｘ概概率越小。（２）正态分分布的要领①正态分布的的位置由平均均值μ决定（（见附图４））；②标准偏差σσ决定正态态分布形状（（见附图５））；③特性值落在在μ±３σσ的概率为９９９.７％。。二、统计量统计量是统计计学中极其重重要的概念，，统计学中的的中心问题之之一就是寻找找一个适当的的统计量去““代表”或““估计”总体体中的未知参参数。统计量简单说说就是样本的的函数，它不不包括任何未未知的参数。。（一）表示中中心趋向的统统计量１.平均值（（）各个个测量值之和和除以测量次次数的商；…………[1]２.中位数（（））数据大小小顺序排列的的中间数（二）表示离离散程度的统统计量１.极差（ＲＲ）一组数值中最最大测量值与与最小测量值值之差Ｒ＝Ｘmax－Xmin２.标准偏差差（Ｓ）所有数据对平平均值的平均均偏离程度。。３.标准偏差差的性质（１）标准偏偏差的大小，，与坐标原点点的位置无关关；（２）标准偏偏差不取负值值，数值大小小，可衡量数数据的离散程程度；（３）标准偏偏差的单位与与数据测量单单位一致；（４）曲线在在σ=1处的的几何意义是是，上部曲线线向下凹，下下部曲线向上上凹；（５）σ值值越大，数据据越分散，σσ值越小，，数据越集中中；（６）标准偏偏差比极差反反映离散程度度更精确，它它利用了全部部数据提供的的信息。…………………[2]三、统计检验验（一）基本概概念１.误差生产或试验中中会有以下两两种不同性质质的误差；随机误差受受偶然因素影影响或测试不不准造成；条件误差工工艺条件改变变造成。２.自由度（for)指对平平均值独立的的数据个数。。F=n－1如１、２、、３、４４、５数据据间的关系式式为（１＋２２＋３＋４＋＋５）／５＝＝３，若已知知其中任意四四数，则第五五个数完全被被这四个数所所约束，这四四个数对平均均值是独立的的，所以数学学上称自由度度，f＝＝５－１，或＝＝n－1。３.置信度（（a)概率判断的可可靠程度，也也称显著性水水平，一般取取值0.05~0.01（二）变异系系数（CV））或称相对标标准偏差（RSD）………….[3]反映数据的相相对波动大小小＜示例三＞检检验员技术术考核对气相层析的的实验人员进进行技术考核核，进样10次，每次0.5ul，，得色谱峰高高为：142.1，147.0，146.2，，145.2，143.8，146.2，147.3，150.3，，149.9，151.8（㎜）计算得X＝＝146.98S＝3.00CV＝2.04％有经验的（自自动进样器））色谱工作人人员很容易将将CV控制在在1％以内，，而该检检验员的CV＝2.04％，说明数数据的相对波波动较大，可可认为该检验验员的技术还还不够稳定，，操作不够熟熟练。在检验方法验验证时，可用用来消除检验验人员的操作作误差。（三）假设检检验１.基本概念念假设“总体””具有某种特特征，抽取样样本，统计分分析，分析结结果依据“小小概率事件””原理进行检检验判断，若若样本的分析析结果是小概概率事件，则则拒绝假设，，否则，接受受假设。“小概率事件件”是在一次次观察中可认认为基本上不不会发生，通通常概率不超超过0.05~0.01的事件。２.步骤（１）根据问问题要求提出出原假设Ｈ０（２）选择统统计量．根据据Ｈ０的内容，选择择合适的统计计量或Ｓ（３）确定统统计量的分布布（４）由样本本值计算出统统计量值（５）给定显显著性水平（６）作出统统计推断（接接受或拒绝））３.t检验（１）t分布布接近正态分分布，常用于于样本平均值值的检验，一一般有样本平平均值与总体体平均值的检检验和两个样样本平均值的的检验，在工工艺验证中用用于分次混合合定批量效果果较好。本节节＜示例二＞＞混合工序是是样本平均值值与总体平均均值的检验，，确认无显著著性差异后，，再进行两次次混合的两个个样本平均值值的检验，无无显著性差异异方可定为一一批。注意：：不能能以两两次混混合的的含量量符合合要求求作为为验证证可接接受标标准，，两个个符合合要求求的含含量，，数据据之间间的差差异不不一定定符合合要求求，只只有经经过检检验，，证实实数据据无显显著性性差异异，才才能证证明混混合是是均匀匀的。。（２））∣t∣值值、、Ｐ值值与差差别的的意义义（见见附表表１７７）附表１１７∣∣t∣值值与与概率率Ｐ值值的关关系（1））示例例＜示例例四＞＞样本本平均均值与与总体体平均均值的的检验验某药片片标准准重为为100毫毫克，，抽25片片分别别称重重，检检查压压片机机工作作是否否正常常？计算得得样本本均数数为98.4毫毫克，，标准准偏差差为4.5毫克克＝98.4ＳＳ＝4.5μμ０＝100n＝＝25∣t∣值Ｐ值差别的意义＜t0.05()Ｐ＞０.０５无显著意义≥t0.05()Ｐ≤０.０５有显著意义≥t0.01()Ｐ≤０.０１有非常显著意义①检验验假设设：μ＝μμ０②计算算统计计量:…………[4]③确定定概率率：Ｐ=25－1=24查查t值表t0.05(24)=2.046,1.178<2.046,P>0.05④判断断结果果:样本均均数98.4毫毫克与与总体体均数数100毫毫克没没有显显著性性差别别,压压片机机工做做正常常。<示示例例五五>两两个个样样本本平平均均值值的的比比较较同一一品品种种,不不同同产产地地的的药药材材提提取取浸浸膏膏的的比比较较在规规定定的的相相对对密密度度条条件件下下测测得得两两组组数数据据:A46,40,38,48,48,60,46,36,58,46,48,44(kg)………………(1组组））B54,46,50,52,52,58,64,56,54,54,58,36(kg)………………(2组组））①检检验验假假设设:μ1=μμ2②计计算算:……………[5]t=2.19(1=46.52=52.8S1=7.09S2=6.95n1=12n2=12)③确确定定概概率率：：Ｐn’’=n1+n2-2=22t0.05(22)=2.07t=2.20>t0.05(22)=2.07,P<0.05④判判断断结结果果:两地地药药材材出出膏膏率率有有显显著著性性差差别别，，应应根根据据工工艺艺规规定定出出膏膏量量,指指定定产产地地。。四、、控控制制图图(一一)概概述述随着着GMP工工作作的的普普及及与与深深入入，，药药品品生生产产验验证证工工作作也也在在逐逐步步完完善善和和提提高高，，许许多多企企业业对对老老产产品品进进行行同同步步验验证证和和回回顾顾性性验验证证时时，，常常常常用用历历史史数数据据进进行行统统计计分分析析，，运运用用数数理理统统计计手手段段，，从从抽抽取取的的样样本本中中得得到到信信息息，，以以此此来来反反映映和和推推断断总总体体,如如整整个个药药品品生生产产全全过过程程的的工工艺艺条条件件是是否否受受控控，，最最终终产产品品质质量量是是否否稳稳定定、、可可靠靠等等，，只只要要运运用用准准确确，，都都能能得得到到较较满满意意的的结结果果。。在在众众多多的的数数理理统统计计方方法法中中，，一一般般较较为为普普遍遍应应用用的的是是控控制制图图，，因因为为控控制制图图最最能能体体现现GMP的的核核心心内内容容，，即即过过程程控控制制，，它它较较为为科科学学地地反反映映出出产产品品的的质质量量动动态态和和趋趋势势。。能能正正确确用用好好控控制制图图，，不不仅仅能能对对历历史史生生产产情情况况有有一一个个系系统统的的了了解解，，而而且且通通过过图图形形的的分分析析与与判判断断，，对对生生产产过过程程的的隐隐患患能能提提前前引引起起重重视视，，从从而而避避免免出