人工合成抗菌药-医影课件

第四十章药理学教研室刘建新第四十章药理学教研室刘建新1

学习要求掌握磺胺药、喹诺酮类药物的抗菌作用、临床应用及不良反应；熟悉硝基呋喃类、甲氧苄啶的作用特点；学习要求掌握磺胺药、喹诺酮类药物的抗菌作用、临床应用2人工合成抗菌药

Artificial

syntheticantibacterialdrugs喹诺酮类抗菌药(quinolones)

磺胺类抗菌药(sulfonamides)其他合成类抗菌药(others)甲氧苄啶（trimethoprim）硝基呋喃类（nitrofurans）人工合成抗菌药

Artificialsynthetic一、喹诺酮类抗菌药quinolones一、喹诺酮类抗菌药4（一）概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。（一）概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成5【发展概况与分代】

分代代表药

第一代(1962-1969)

萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)

吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)

诺氟沙星(norfloxacin)

(氟喹诺酮类)

第四代(1997-)

莫西沙星(moxifloxacin)

(新型氟喹诺酮类)【发展概况与分代】分代代表6各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势

分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染

(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)

药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势分代药动学安全性7（二）抗菌作用机制1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。

（1）DNA回旋酶(gyrase)

（2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV

（二）抗菌作用机制1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G8DNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋：A亚基——切断后侧双链(开口活性,nickingactivity)B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移

A亚基——封闭切口(封口活性,closingactivity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。DNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶切断后侧双链在前侧封闭切口Quinolones

(—)(—)正超螺旋DNA负超螺旋DNA喹诺酮类抑制

DNA回旋酶切口活性与封口活性。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶切断后侧双链在前侧10问题

喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。?问题

喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物11拓扑异构酶Ⅳ的作用拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在

DNA

复制时将环连的子代DNA解环连拓扑异构酶IV解环连拓扑异构酶Ⅳ的作用拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(12喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶IV解环连Quinolones喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。(—)×喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶IV解环连Quinolone132.其他可能机制:（1）抑制细菌RNA及蛋白质合成；（2）诱导菌体DNA错误复制；（3）抗菌后效应（PAE）。（4）新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB2.其他可能机制:14【耐药性】特点：本类之间有交叉耐药性。耐药菌:金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。机制:1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异；2.外膜通透性降低；3.外排体系增强（外排泵）。

【耐药性】特点：本类之间有交叉耐药性。15（三）常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星(norfloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)司氟沙星(sparfloxacin)培氟沙星(pefloxacin)依诺沙星(enoxacin)莫西沙星(moxifloxacin)

吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星（gatifloxacin）（后三种为第四代）（三）常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星(norfloxacin)16（四）氟喹诺酮类的共性体内过程抗菌作用临床应用不良反应用药注意（四）氟喹诺酮类的共性体内过程【体内过程】1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如

Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使F↓。2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度>血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓。3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。【体内过程】1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如F18【抗菌作用】

important抗菌性质：广谱杀菌抗菌谱：对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用；对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。【抗菌作用】important抗菌性质：广谱杀菌19【临床应用】

important1.泌尿生殖道感染:（1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等

均有效；（2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类（3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星

【临床应用】important1.泌尿生殖道感染:20【临床应用】

important2.呼吸系统感染：(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素；(2)支原体、衣原体、军团菌感染：

左氧氟沙星、莫西沙星替代大环内酯类。(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。【临床应用】important2.呼吸系统感染21【临床应用】

important3.肠道感染及伤寒：

菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选

伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松4.流脑鼻咽部带菌者的根除治疗。5.除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。【临床应用】important3.肠道感染及伤寒：22【不良反应】

important1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用机制：

Quinolones抑制GABA与受体结合。

Quinolones抑制茶碱类代谢。

NSAID使Quinolones对GABA抑制增强【不良反应】important1.胃肠反应：环丙、氧氟23【不良反应】

important3.皮肤反应及光敏反应：28%（司氟、氟罗、洛美最多见；莫西-无，左氧氟-极低）。

表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。机制：（1）过敏反应；

（2）光敏性与产生1O2有关。【不良反应】important3.皮肤反应及光敏反应：24【不良反应】

important4.软骨损害：（1）幼龄动物负重关节软骨损害。（2）儿童用药后出现关节肿痛。（培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）；5.其他：

肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。【不良反应】important4.软骨损害：25全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物

药物上市时间上市国家撤市原因替马沙星1992美国溶血性贫血、低血糖、肾衰格帕沙星1997德国Q-T间期延长曲伐沙星1998美国肝脏毒性阿拉沙星1998美国肝脏毒性加替沙星1999美国血糖紊乱全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物药物上市时间26【用药注意】

important不宜常规用于<18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者慎与茶碱类、NSAID合用或避免合用。与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-)【用药注意】important不宜常规用27（五）常用药物及特点

诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星)第一个用于临床的氟喹诺酮类药；口服F较低，t1/2为3-4h；主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染和淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。（五）常用药物及特点

诺氟沙星(norfloxacin,氟哌28环丙沙星(ciprofloxacin,

环丙氟哌酸,悉得欢)体外抗菌活性最强（对G-菌）；对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌

抗菌活性高；对氨基糖苷类/第3代头孢耐药菌仍敏感。对多数厌氧菌不敏感。环丙沙星(ciprofloxacin,

环丙氟哌酸,悉得欢)29氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,

奥氟星,泰利必妥)F比诺氟沙星高1倍，分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,

奥氟星,泰利必妥)F30洛美沙星(lomefloxacin,多龙,洛美灵)体内抗G-、G+

菌、结核菌活性较强；对多数厌氧菌的活性<氧氟沙星；光敏反应多见,有报道对小鼠引起光致皮肤癌。洛美沙星(lomefloxacin,多龙,洛美灵)体内抗G31

氟罗沙星(fleroxacin)

(多氟哌酸,沃尔得)广谱、高效、长效（t1/2>10h)；体内抗菌活性较高，体外活性略<环丙沙星。光敏反应多见。氟罗沙星(fleroxacin)

(多氟哌酸,沃尔得)广谱32德国Bayer公司研制开发，1999.9德国首先上市，我国2002年上市。1、高效、广谱；2、对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强；3、不良反应发生率低，几乎无光毒性。莫西沙星(moxifloxacin，拜复乐）德国Bayer公司研制开发，莫西沙星(moxifloxaci33要点回顾各代喹诺酮类药物的药理学特性氟喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用、不良反应、用药注意。细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制。常用的氟喹诺酮类药物的主要特点。要点回顾各代喹诺酮类药物的药理学特性34二、磺胺类药物磺胺药物是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构为对氨基苯磺酰胺

二、磺胺类药物磺胺药物是1935年从偶氮染料中发现的一类合35基本结构：对氨基苯磺酰胺4-NH2是活性必须集团（R2为-H）；被酰胺化，失去抗菌作用R1取代后，抗菌活性增强，毒性低，具有长效作用[构效关系]

基本结构：对氨基苯磺酰胺4-NH2是活性必须集团（R2为-H36[体内过程]吸收：口服易吸收，吸收率>90%分布：广泛分布于全身各组织和体液中可通过胎盘进入胎儿体内，也可透过血脑屏障，分布于脑脊液中，以磺胺嘧啶（SD）最高代谢：肝中氨基乙酰化代谢失活排泄：以原形和代谢物从肾脏排泄，难吸收药物经肠道排出[体内过程]吸收：口服易吸收，吸收率>90%37[抗菌谱]抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有:

(1)对G+、G-球菌,大部分G-杆菌、溶血

性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌

、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、

伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌

(2)其它:少数真菌、衣原体、原虫

（疟原虫、弓形体）有效.[抗菌谱]抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有:

(1)对G38[作用机制]抑制叶酸代谢而抑菌：

由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖[作用机制]抑制叶酸代谢而抑菌：

由于磺胺类的化学结39嘌呤、嘧啶二氢喋啶

L谷氨酸++二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸一碳转移酶合成蛋白质二氢叶酸合成酶叶酸还原酶外源性叶酸（人及动物）磺胺类砜类（-）PABA磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能①增强抗菌作用②扩大抗菌谱③延缓耐药性TMP（—）嘌呤、嘧啶二氢喋啶L谷氨酸++二氢叶酸二氢叶酸还原酶四40[抗菌特点]1.为慢效抑制剂2.必须足量足程,首次加倍3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产物PABA的影响,使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓,且不应与普鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人

毒性小.[抗菌特点]1.为慢效抑制剂41解释（根据作用原理）1、抗菌谱广？2、毒性低？3、首剂加倍？4、耐药性（交叉）？多数细菌有PABA途径人体靠外源叶酸，不能自己合成亲和力低5000-25000倍同一机制解释（根据作用原理）1、抗菌谱广？2、毒性低？3、首剂加倍？421.全身性感染 短效 磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染 长效 磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用 中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD—流脑首选

SMZ—泌尿道、消化道和呼吸道感染与甲氧苄啶合用

四、常用药物及临床应用1.全身性感染四、常用药物及临床应用432.肠道感染柳氮磺吡啶(sulfasalazine)

抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎3.外用药磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)

烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染磺胺醋酰(SA)

无刺激性、穿透力强，治疗眼疾

2.肠道感染44不良反应及防治1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见

（1）多饮水：大于1.5l/d尿量、药浓（2）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿（3）老年、肾功能不全慎用2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，

注意用药史不良反应及防治1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，453、造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5、神经系统：头晕、乏力3、造血系统：粒细胞，血小板，再障，46三、其他合成抗菌药物

三、其他合成抗菌药物47甲氧苄啶TrimethoprimTMP是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌谱与sulfonamides相似，通常与SMZ合用。【抗菌作用与机制】大多数革兰阳性和革兰阴性菌对其敏感，但单用易产生耐药性。甲氧苄啶TrimethoprimTMP是一个强大的细菌二48

二氢叶酸还原酶可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，TMP抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少，因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二氢叶酸还原酶相比，细菌二氢叶酸还原酶对TMP的亲和力要高得多，故药物的选择性强。TMP与磺胺药合用可双重阻断四氢叶酸合成，二者合用产生显著的协同抑菌效应。二氢叶酸还原酶可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，TMP抑制49谷氨酸食物

+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+对氨苯甲酸一碳单位（PABA)

核酸合成↑磺胺类↑甲氧苄啶（TMP)磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能①增强抗菌作用②扩大抗菌谱③延缓耐药性（SD+TMP，SMZ+TMP） 谷氨酸50应用：与磺胺合用，不单用

（1）呼吸道（2）流脑（3）泌尿道（4）伤寒不良反应：

（1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血（2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用应用：与磺胺合用，不单用51硝基呋喃类药

作用特点：

抗菌谱广，不易引起耐药性硝基呋喃类药52呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）口服吸收快而完全，消除也快，不适合全身感染抗菌谱广，对铜绿假单孢菌无效40％以原性经尿排泄，特别是酸性尿中抗菌活性增强，适合治疗泌尿道系统感染：急性肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎恶心、呕吐等胃肠反应，偶见过敏。大剂量可见周围神经炎呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）口服吸收快53呋喃唑酮（furazolidone痢特灵）口服吸收少，肠内浓度高，对肠道内多数细菌有抑制作用应用：肠炎、菌痢呋喃唑酮（furazolidone痢特灵）口服吸收少，肠内54祝学习进步！祝学习进步！55第四十章药理学教研室刘建新第四十章药理学教研室刘建新56

学习要求掌握磺胺药、喹诺酮类药物的抗菌作用、临床应用及不良反应；熟悉硝基呋喃类、甲氧苄啶的作用特点；学习要求掌握磺胺药、喹诺酮类药物的抗菌作用、临床应用57人工合成抗菌药

Artificial

syntheticantibacterialdrugs喹诺酮类抗菌药(quinolones)

磺胺类抗菌药(sulfonamides)其他合成类抗菌药(others)甲氧苄啶（trimethoprim）硝基呋喃类（nitrofurans）人工合成抗菌药

Artificialsynthetic一、喹诺酮类抗菌药quinolones一、喹诺酮类抗菌药59（一）概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。（一）概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成60【发展概况与分代】

分代代表药

第一代(1962-1969)

萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)

吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)

诺氟沙星(norfloxacin)

(氟喹诺酮类)

第四代(1997-)

莫西沙星(moxifloxacin)

(新型氟喹诺酮类)【发展概况与分代】分代代表61各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势

分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染

(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)

药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势分代药动学安全性62（二）抗菌作用机制1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。

（1）DNA回旋酶(gyrase)

（2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV

（二）抗菌作用机制1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G63DNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋：A亚基——切断后侧双链(开口活性,nickingactivity)B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移

A亚基——封闭切口(封口活性,closingactivity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。DNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶切断后侧双链在前侧封闭切口Quinolones

(—)(—)正超螺旋DNA负超螺旋DNA喹诺酮类抑制

DNA回旋酶切口活性与封口活性。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶切断后侧双链在前侧65问题

喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。?问题

喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物66拓扑异构酶Ⅳ的作用拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在

DNA

复制时将环连的子代DNA解环连拓扑异构酶IV解环连拓扑异构酶Ⅳ的作用拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(67喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶IV解环连Quinolones喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。(—)×喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶IV解环连Quinolone682.其他可能机制:（1）抑制细菌RNA及蛋白质合成；（2）诱导菌体DNA错误复制；（3）抗菌后效应（PAE）。（4）新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB2.其他可能机制:69【耐药性】特点：本类之间有交叉耐药性。耐药菌:金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。机制:1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异；2.外膜通透性降低；3.外排体系增强（外排泵）。

【耐药性】特点：本类之间有交叉耐药性。70（三）常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星(norfloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)司氟沙星(sparfloxacin)培氟沙星(pefloxacin)依诺沙星(enoxacin)莫西沙星(moxifloxacin)

吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星（gatifloxacin）（后三种为第四代）（三）常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星(norfloxacin)71（四）氟喹诺酮类的共性体内过程抗菌作用临床应用不良反应用药注意（四）氟喹诺酮类的共性体内过程【体内过程】1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如

Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使F↓。2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度>血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓。3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。【体内过程】1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如F73【抗菌作用】

important抗菌性质：广谱杀菌抗菌谱：对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用；对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。【抗菌作用】important抗菌性质：广谱杀菌74【临床应用】

important1.泌尿生殖道感染:（1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等

均有效；（2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类（3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星

【临床应用】important1.泌尿生殖道感染:75【临床应用】

important2.呼吸系统感染：(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素；(2)支原体、衣原体、军团菌感染：

左氧氟沙星、莫西沙星替代大环内酯类。(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。【临床应用】important2.呼吸系统感染76【临床应用】

important3.肠道感染及伤寒：

菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选

伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松4.流脑鼻咽部带菌者的根除治疗。5.除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。【临床应用】important3.肠道感染及伤寒：77【不良反应】

important1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用机制：

Quinolones抑制GABA与受体结合。

Quinolones抑制茶碱类代谢。

NSAID使Quinolones对GABA抑制增强【不良反应】important1.胃肠反应：环丙、氧氟78【不良反应】

important3.皮肤反应及光敏反应：28%（司氟、氟罗、洛美最多见；莫西-无，左氧氟-极低）。

表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。机制：（1）过敏反应；

（2）光敏性与产生1O2有关。【不良反应】important3.皮肤反应及光敏反应：79【不良反应】

important4.软骨损害：（1）幼龄动物负重关节软骨损害。（2）儿童用药后出现关节肿痛。（培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）；5.其他：

肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。【不良反应】important4.软骨损害：80全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物

药物上市时间上市国家撤市原因替马沙星1992美国溶血性贫血、低血糖、肾衰格帕沙星1997德国Q-T间期延长曲伐沙星1998美国肝脏毒性阿拉沙星1998美国肝脏毒性加替沙星1999美国血糖紊乱全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物药物上市时间81【用药注意】

important不宜常规用于<18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者慎与茶碱类、NSAID合用或避免合用。与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-)【用药注意】important不宜常规用82（五）常用药物及特点

诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星)第一个用于临床的氟喹诺酮类药；口服F较低，t1/2为3-4h；主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染和淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。（五）常用药物及特点

诺氟沙星(norfloxacin,氟哌83环丙沙星(ciprofloxacin,

环丙氟哌酸,悉得欢)体外抗菌活性最强（对G-菌）；对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌

抗菌活性高；对氨基糖苷类/第3代头孢耐药菌仍敏感。对多数厌氧菌不敏感。环丙沙星(ciprofloxacin,

环丙氟哌酸,悉得欢)84氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,

奥氟星,泰利必妥)F比诺氟沙星高1倍，分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,

奥氟星,泰利必妥)F85洛美沙星(lomefloxacin,多龙,洛美灵)体内抗G-、G+

菌、结核菌活性较强；对多数厌氧菌的活性<氧氟沙星；光敏反应多见,有报道对小鼠引起光致皮肤癌。洛美沙星(lomefloxacin,多龙,洛美灵)体内抗G86

氟罗沙星(fleroxacin)

(多氟哌酸,沃尔得)广谱、高效、长效（t1/2>10h)；体内抗菌活性较高，体外活性略<环丙沙星。光敏反应多见。氟罗沙星(fleroxacin)

(多氟哌酸,沃尔得)广谱87德国Bayer公司研制开发，1999.9德国首先上市，我国2002年上市。1、高效、广谱；2、对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强；3、不良反应发生率低，几乎无光毒性。莫西沙星(moxifloxacin，拜复乐）德国Bayer公司研制开发，莫西沙星(moxifloxaci88要点回顾各代喹诺酮类药物的药理学特性氟喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用、不良反应、用药注意。细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制。常用的氟喹诺酮类药物的主要特点。要点回顾各代喹诺酮类药物的药理学特性89二、磺胺类药物磺胺药物是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构为对氨基苯磺酰胺

二、磺胺类药物磺胺药物是1935年从偶氮染料中发现的一类合90基本结构：对氨基苯磺酰胺4-NH2是活性必须集团（R2为-H）；被酰胺化，失去抗菌作用R1取代后，抗菌活性增强，毒性低，具有长效作用[构效关系]

基本结构：对氨基苯磺酰胺4-NH2是活性必须集团（R2为-H91[体内过程]吸收：口服易吸收，吸收率>90%分布：广泛分布于全身各组织和体液中可通过胎盘进入胎儿体内，也可透过血脑屏障，分布于脑脊液中，以磺胺嘧啶（SD）最高代谢：肝中氨基乙酰化代谢失活排泄：以原形和代谢物从肾脏排泄，难吸收药物经肠道排出[体内过程]吸收：口服易吸收，吸收率>90%92[抗菌谱]抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有:

(1)对G+、G-球菌,大部分G-杆菌、溶血

性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌

、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、

伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌

(2)其它:少数真菌、衣原体、原虫

（疟原虫、弓形体）有效.[抗菌谱]抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有:

(1)对G93[作用机制]抑制叶酸代谢而抑菌：

由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖[作用机制]抑制叶酸代谢而抑菌：

由于磺胺类的化学结94嘌呤、嘧啶二氢喋啶

L谷氨酸++二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸一碳转移酶合成蛋白质二氢叶酸合成酶叶酸还原酶外源性叶酸（人及动物）磺胺类砜类（-）PABA磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能①增强抗菌作用②扩大抗菌谱③延缓耐药性TMP（—）嘌呤、嘧啶二氢喋啶L谷氨酸++二氢叶酸二氢叶酸还原酶四95[抗菌特点]1.为慢效抑制剂2.必须足量足程,首次加倍3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产物PABA的影响,使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓,且不应与普鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人

毒性小.[抗菌特点]1.为慢效抑制剂96解释（根据作用原理）1、抗菌谱广？2、毒性低？3、首剂加倍？4、耐药性（交叉）？多数细菌有PABA途径人体