中国滤泡性淋巴瘤诊治指南培训课件

中国滤泡性淋巴瘤诊治指南简介近年来，滤泡性淋巴瘤（FL）的基础研究、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展。为提高我国临床医生对FL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会参考NCCNNHL指南，结合我国实际情况制定了此指南。2中国滤泡性淋巴瘤诊治指南目录FL的流行病学及特征FL的诊断、分期及预后判断FL的治疗推荐3中国滤泡性淋巴瘤诊治指南未分类的:6%毛细胞白血病:0%脾边缘区淋巴瘤:1%淋巴浆细胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴结边缘区淋巴瘤:1%原发性中枢神经系统淋巴瘤:3%滤泡性淋巴瘤是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授4中国滤泡性淋巴瘤诊治指南滤泡性淋巴瘤的发生和病理特点干细胞前B细胞B1细胞活化的淋巴样母细胞免疫母细胞浆细胞边缘带细胞生发中心淋巴结抗原刺激滤泡母细胞中心母细胞中心细胞滤泡性淋巴瘤形态学上表现为淋巴结部分保留了滤泡生长的模式是一组包含滤泡中心细胞（小裂细胞）、滤泡中心母细胞(大无裂细胞)的恶性肿瘤可合并弥漫性成分：滤泡为主型：滤泡比例＞75%滤泡和弥漫混合型：滤泡占25%-75%弥漫为主型：滤泡比例＜25%5中国滤泡性淋巴瘤诊治指南2008WHO分类根据中心母细胞的数量将FL分为三级滤泡1级:中心母细胞0-5个/HP滤泡2级:中心母细胞6-15个/HP滤泡3级:中心母细胞>15个/HP3a级：仍保留少量中心细胞3b级：无中心细胞滤泡1级、2级FL临床表现为惰性过程，3级FL为侵袭性HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,20086中国滤泡性淋巴瘤诊治指南目录FL的流行病学及特征FL的诊断、分期及预后判断FL的治疗推荐7中国滤泡性淋巴瘤诊治指南滤泡性淋巴瘤的诊断：形态学特点细胞大小：滤泡中心可见到小到中等大小的中心细胞以及大的中心母细胞，FLⅠ级：小细胞为主；FLⅡ级大小细胞混合；FLⅢ级以大细胞为主染色质：大细胞染色质呈空泡状核仁：中心细胞的核仁不明显；中心母细胞可见1-3个外周性核仁核形：小到中等大小细胞核，核型不规则，成角，伸长，细胞核有裂缝。大细胞核可呈空泡状细胞质：少而淡染8中国滤泡性淋巴瘤诊治指南滤泡性淋巴瘤的诊断：免疫表型/核型分析免疫表型：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、CD79a+、BCL2+、BCL-6+、CD23+/-、CD43-、CD5-、cyclinD1-、sIg一般为+(IgM+/-＞IgD＞IgG＞IgA）核型分析：t(14;18)转位

t(14;18)并非FL所特有，可出现于20%的DLBCL中9中国滤泡性淋巴瘤诊治指南滤泡性淋巴瘤的鉴别诊断反应性滤泡增生：FISH检测t(14;18)或免疫组化检测BCL-2阴性慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤：CD5+、CD43+边缘区淋巴瘤：CD10-10中国滤泡性淋巴瘤诊治指南滤泡性淋巴瘤的分期AnnArbor/Cotswords分期系统I期侵犯单个淋巴结区域(I)侵犯单个结外部位(IE)II期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在膈肌的同侧(II)，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯(III)，可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或两者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或组织广受侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-611中国滤泡性淋巴瘤诊治指南滤泡性淋巴瘤的预后判断(1)风险分组风险数5年

OS10年OS低危0-191%71%中危278%51%高危353%35%淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)是应用最广泛的预后判断标准Solal-Céligny,etal.Blood.2004;104:1258-65FLIPI是从4167例FL患者的诊断特征分析得出5个不良预后指征：年龄≥60岁AnnArborIII-IV期Hb<120g/LLDH>正常上限受累淋巴结≥5枚12中国滤泡性淋巴瘤诊治指南FL的预后判断(2)风险组风险因素患者

(%)5年DFS(%)5年OS(%)低危0208098中危1–2535188高危3271977FLIPI2的风险因素：最大淋巴结的最长直径>6cm骨髓侵犯Hb<12g/dL年龄大于60岁β2-微球蛋白>ULN随着美罗华日益广泛的使用，FLIPI2可能是更具临床价值的预后评价工具FedericoM,etal.JClinOncol.2009;27:4555-6213中国滤泡性淋巴瘤诊治指南目录FL的流行病学及特征FL的诊断、分期及预后判断FL的治疗推荐14中国滤泡性淋巴瘤诊治指南治疗前评估(必须)病史体格检查：注意淋巴结累及区域，包括韦氏环和肝脾体能状态B症状：不能解释的发热；盗汗；体重下降>10%实验室检查：全血细胞计数，生化常规颈、胸、腹、盆腔CT骨髓活检+穿刺乙肝相关检查常规心电图检查15中国滤泡性淋巴瘤诊治指南特殊情况下需要进行的检查超声心动图PET/CT对FL的分期、疗效判断等方面的价值不如侵袭性淋巴瘤，可不作为初始治疗前评估的常规检查当怀疑FL向DLBCL转化时，PET-CT有一定价值丙型肝炎相关检查β2-微球蛋白尿酸血清蛋白电泳/免疫球蛋白定量16中国滤泡性淋巴瘤诊治指南FL的疗效评价标准(非PET-CT)治疗反应体查淋巴结淋巴结肿块骨髓*完全缓解正常正常正常正常未经证实的完全缓解正常正常正常不确定正常正常缩小75%以上正常或不确定部分缓解正常正常正常阳性正常缩小50%以上缩小50%以上无关肝脾缩小缩小50%以上缩小50%以上无关进展肝/脾增大，出现新病灶出现新病灶或原有病灶增大出现新病灶或原有病灶增大复发ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:124417中国滤泡性淋巴瘤诊治指南修正的疗效评价标准(含PET-CT)疗效定义结内肿块肝、脾骨髓完全缓解所有病灶的证据均消失1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；PET阴性的任何大小淋巴结2.FDG亲和性不定或PET阴性，CT显示病灶缩小至正常大小不能触及，结节消失重复活检结果阴性；如果形态学不能确诊，需要免疫组化结果阴性部分缓解可测量病灶缩小，没有新病灶6个最大病灶SPD缩小≥50%；其他结节大小未增加a）治疗前FDG高亲和性或PET阳性；原受累部位有1或多个PET阳性病灶b）FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示病灶缩小结节SPD（或单个结节最大横径）缩小≥50%；肝脾没有增大如果治疗前阳性，则不作为疗效判断标准；细胞类型应该明确SPD，最大垂直径乘积之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-8618中国滤泡性淋巴瘤诊治指南修正的疗效评价标准(含PET-CT)疗效定义结内肿块肝、脾骨髓疾病稳定未达完全缓解、部分缓解或进展a）治疗前FDG高亲和性或PET阳性；治疗后原病灶仍为PET阳性；CT或PET显示没有新病灶；b）FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示原病灶大小没有改变--复发或进展任何新增加的病灶或原病灶，直径增大≥50%出现任何径线>1.5cm的新病灶；多个病灶SPD增大≥50%或治疗前短径>1cm的单病灶的最大径增大≥50%；治疗前FDG高亲和性或PET阳性病灶在治疗后PET阳性任何病灶SPD增大>50%新发或复发SPD，最大垂直径乘积之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-8619中国滤泡性淋巴瘤诊治指南滤泡性淋巴瘤的治疗指征及一线治疗推荐20中国滤泡性淋巴瘤诊治指南局限期滤泡性淋巴瘤的一线治疗推荐3级FL为侵袭性淋巴瘤，应按照DLBCL的治疗原则处理放射治疗可治愈，应尽早开始治疗21中国滤泡性淋巴瘤诊治指南晚期滤泡性淋巴瘤的一线治疗III、IV期或伴腹部包块的II期观察等待？或积极治疗？全身治疗如何进一步提高疗效？22中国滤泡性淋巴瘤诊治指南以往的晚期无症状性患者只能观察等待ArdeshnaKM,etal.Lancet2003;362:516–2时间（年）04812162024累积生存率(%)020406080100观察组(n=151)苯丁酸氮芥组(n=158)CD20单抗问世前，晚期无症状性患者立即全身治疗无获益23中国滤泡性淋巴瘤诊治指南主要终点:至开始新治疗时间

(化疗或放疗)对生活质量的影响ArdeshnaKM,etal.Blood2010;116:Abstract6.观察等待vs.美罗华立即治疗:试验设计无症状的II、III或IV期FL1、2、3a级骨髓储备功能良好95%的患者为低肿瘤负荷

随机分组A组观察等待n=187B组美罗华单药

375mg/m2/周x4n=84C组美罗华单药

375mg/m2/周x4+每2个月维持治疗共2年

n=192计划共入组360例患者24中国滤泡性淋巴瘤诊治指南观察等待vs.美罗华立即治疗立即开始美罗华治疗，显著延长患者的至新治疗时间ArdeshnaKM,etal.Blood2010;116:Abstract6.生活质量数据有待公布观察等待策略已经受到挑战！061218243036424801.0随机分组后的时间(月）无需开始新治疗的患者比例A组B组C组25中国滤泡性淋巴瘤诊治指南晚期FL患者的治疗指征符合临床试验标准有B症状有终末器官损害风险淋巴瘤继发的血细胞减少巨大肿块持续肿瘤恶化患者意愿26中国滤泡性淋巴瘤诊治指南晚期FL患者的一线治疗选择中国滤泡性淋巴瘤诊治指南体质好，相对年轻8R+6CHOP8R+6CVP氟达拉滨+美罗华美罗华+FND方案不能耐受联合化疗美罗华单药（缓解率50%-60%，CR率30%）单药化疗美罗华联合单药化疗美罗华联合放射免疫治疗278周期美罗华联合化疗大大延长了患者的总生存MarcusR,etal.Blood2005;105:1417;HeroldM,etal.Blood2006:484;HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)研究名称研究方案随访无病生存总生存M390218R-CVPvs.CVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%vs.77%(p=0.029)GLSG20006-8R-CHOPvs.CHOP50月60月:29月(TTF)(p0.0001)(5年)90%vs.84%(p<0.0001)M390238R-MCPvs.MCP48月未达到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%vs.74%(p=0.016)28中国滤泡性淋巴瘤诊治指南滤泡性淋巴瘤的维持治疗29中国滤泡性淋巴瘤诊治指南为什么要进行维持治疗？滤泡性淋巴瘤的自然病程

反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的加深缓解程度(PRCR)提高总体生存益处1-31GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:5233030中国滤泡性淋巴瘤诊治指南PRIMA研究设计PD/SD退出研究美罗华维持治疗375mg/m2

每2个月1次共2年‡（N＝505）观察‡（N＝513）CR/CRuPR以1:1*的比例进行随机化免疫化疗8x美罗华+

8xCVPor6xCHOPor6xFCM无治疗史、高度肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤（N＝1217）诱导治疗维持治疗入组*对诱导后的缓解率、化疗方案和患者的地理分布进行分层。‡两组患者均接受同等的临床、生物学和CT扫描评估；均接受为期5年的随访。Salles,GA,SwymourJF,FeugierP,etal.JClinOncol28:7s,2010(Suppl;abstr8004)31中国滤泡性淋巴瘤诊治指南美罗华维持治疗

使更多患者维持或进一步获得完全缓解Sallesetal.,Lancet2011CR：完全缓解Cru：未证实的完全缓解

PR：部分缓解33中国滤泡性淋巴瘤诊治指南亚组分类95%CIsHR*N1018624394216370431768222287212900.38–0.640.33–0.620.19–0.770.31–0.590.38–0.700.490.450.590.380.390.610.430.690.510.520.450.39–0.900.29–0.72All<60≥60FLIPl=2FLIPl≤1FLIPl≥3R-CHOPR-CVPR-FCMCR/CRuPR0123对诱导的反应诱导化疗FLIPl指数(CRF)年龄所有倾向维持倾向观察危险率(HR)0.25–0.610.43–0.870.44–1.080.13–2.07SallesG,etal.JClinOncol2010;28:Abstract8004.FL各亚组患者均可获益于美罗华维持治疗34中国滤泡性淋巴瘤诊治指南诱导+维持是滤泡性淋巴瘤的

标准整体治疗策略中国指南推荐(1类推荐)一线或二线诱导治疗缓解后的FL患者均需接受美罗华维持治疗美罗华375mg/m2，每2月重复，共维持2年2011NCCNNHLClinicalPracticeGuidelines.FOLL-B1of335中国滤泡性淋巴瘤诊治指南复发性滤泡性淋巴瘤的治疗36中国滤泡性淋巴瘤诊治指南复发性滤泡性淋巴瘤的治疗FL有向其他侵袭性淋巴瘤转化的倾向，在难治性FL开始治疗前，怀疑有转化的患者应重新活检，PET/CT有一定价值一线治疗后长期缓解、无转化的患者：可沿用原先的一线方案早期复发(<12个月)：选用非交叉耐药方案37中国滤泡性淋巴瘤诊治指南复发性FL的挽救治疗方案美罗华+CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松)美罗华+氟达拉滨为基础的方案美罗华+CVP(环磷酰胺、长春新碱、强的松)放射免疫治疗美罗华治疗复发性FL有效率仍可达45%左右，CR率6%，联合化疗时有效率更高38中国滤泡性淋巴瘤诊治指南转化性滤泡性淋巴瘤的治疗39中国滤泡性淋巴瘤诊治指南转化性滤泡性淋巴瘤的临床特点20%-70%的FL可转化为更具侵袭性的NHL，15年后转化风险有所下降转化风险不受FL是否曾经接受治疗而影响转化类型以DLBCL最为常见，发生率为每年2%-3%转化后的预后较差，中位生存期10-18个月FDG-PET