新GM教程之质量管理

第二章质量管理

什么是管理？管：负责、执行。理：条理，准则或规律。管理是在法律授权的范围内，以符合法律或准则的决策，协调、控制一定范围内的行为活动，实现它所要达到的目标。什么是质量管理体系？为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息等协调统一起来所形成的一个有机整体，称之为企业的质量管理体系。3各条款讲解第一章总则第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。

本条明确了指定目的及制定依据，98版第一条根据《中华人民共和国药品管理法》制定本规范。各条款讲解第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

本条解释了企业应有所为，药品质量管理体系的涵盖范围，从研发设计阶段至临床患者使用全过程，与98版相比涵盖范围明显扩大。明确要求企业建立药品质量管理体系，强调药品生产企业质量管理体系的建立和完善。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

本条为新增条款，肯定了新版GMP是质量体系的一部分（从供应商管理到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程），并阐明了其主要目的。

各条款讲解各条款讲解第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。

本条为新增条文，其明确了企业执行新版GMP的道德标准。生产环节流程模式8质量管理体系供应商管理API(原料药)制剂生产非无菌无菌包装QC检验微生物检验和保证QA放行产品质量回顾，持续稳定性考察偏差管理CAPA(纠正和预防措施)变更控制风险管理第一节全面质量管理与GMP第二节质量保证第三节质量控制第四节质量风险管理第五节GMP和ISO9000标准系列第二章质量管理第一一节节全全面面质质量量管管理理与与GMP一、、质质量量管管理理的的发发展展概概述述二、、药药品品生生产产企企业业的的质质量量管管理理体体系系三、、TQM简介介第二二章章质质量量管管理理第一一节节原原则则第五五条条企企业业应应当当建建立立符符合合药药品品质质量量管管理理要要求求的的质量量目目标标，将将药药品品注注册册的的有有关关安全全、、有有效效和和质质量量可可控控的所所有有要要求求，，系系统统地地贯彻彻到到药品品生生产产、、控控制制及及产产品品放放行行、、贮贮存存、、发发运运的的全全过过程程中中，，确确保保所所生生产产的的药药品品符符合合预预定定用用途途和和注注册册要要求求。。本条条明明确确了了企企业业应应制制定定质质量量目目标标，，规规定定有有关关药药品品形形成成的的所所有有活活动动最最终终必必须须符符合合预预定定用用途途和和注注册册要要求求。。各条条款款讲讲解解第六六条条企企业业高高层层管管理理人人员员应应当当确确保保实实现现既既定定的的质质量量目目标标，，不不同同层层次次的的人人员员以以及及供供应应商商、、经经销销商商应应当当共同同参参与与并并承承担担各自自的的责责任任。。本条条为为新新增增条条文文，，本本条条明明确确了了药药品品质质量量管管理理的的责责任任，，体体现现了了全全员员参参与与质质量量的的理理念念。。各条条款款讲讲解解各条条款款讲讲解解第七七条条企企业业应应当当配配备备足足够够的的、、符符合合要要求求的的人人员员、、厂厂房房、、设设施施和和设设备备，，为为实实现现质质量量目目标标提提供供必要要的的条条件件。本条条为为新新增增条条文文，，主主要要明明确确了了达达到到质质量量目目标标的的条条件件，，是是对对硬硬件件和和人人员员（（经经培培训训达达到到要要求求技技能能））等等条条件件的的原原则则性性要要求求。。配配备备所所需需的的资资源源详详见见第第十十条条（（三三））、、第第十十二二条条（（一一））。。一、、质质量量管管理理发发展展概概述述“质质量量，，就就是是一一组组固固有有特特性性满满足足要要求求的的程程度度””药品品质质量量的的内内涵涵药品品应应适适用用于于预预定定的的用用途途，，符合合药药品品法法定定标标准准的的各各项项要要求求，，并不不使使消消费费者者承承担担安安全全、、质质量量和和疗疗效效的的风风险险。一、、质质量量管管理理发发展展概概述述发展轨轨迹：：百分百的检验抽样检验全面质量管理标准化化的全全面质质量管管理GMP就是药药品生生产全全面质质量管管理标标准化化的产产物手工者者的质质量管管理阶阶段（一））质量量体系系管理理体系系的建建立（二））质量量管理理体系系的基基础和和依据据（三））质量量管理理体系系有效效性综综合评评价二、药药品生生产企企业的的质量量管理理体系系质量体体系是为保保证产产品的的质量量或服服务的的质量量满足足规定定或潜潜在的的要求求和实实施质质量管管理，，由组组织机机构、、职责责、程程序、、活动动、能能力和和资源源等都都成的的有机整整体。质量目目标：特点点:“顾客客导向向”；；落落实相相应的的管理职职责而实现现。必要的的资源源是药品品质量量管理理的基基本要要求。。配备备足够够的、、符合合要求求的人员、、厂房房、设设施和和设备备，为实现现质量量目标标提供供必要要的条条件。。实现质量--成本的的最优优化，是任任何企企业设设计质质量体体系的的基础础（一））质量量管理理体系系的建建立高层管管理者者：建立立和实实施一一个能能达到到质量量目标标的有有效的的质量量管理理体系系并保保证其其能够够持续续改进进，是是企业业管理理者的的根本职职责。1、先决决条件件：企企业负负责人人的决决心和和决策策；确定组组织机机构，，以保保证其其阶段段性的的稳定定；2、目标标：强强调顾顾客导导向；；3、基本本内容容：强强调软软件；；4、基本本要求求：强强调满满足用用户需需求和和质量量可控控。质量管管理体体系的的建立立质量体体系一一般包包括质量管管理体体系与质量保保证体体系。质量管管理体体系的的基础础内部质质量管管理需需要外部条条件(如原材材料)质量1、质量量体系系要素素：总纲性性要素素：组组织机机构与与职责责、质质量成成本分分析与与管理理、质量体体系文文件与与记录录、质质量体体系审审核与与复查查；基础性性要素素：文文件与与记录录、人人员与与奖惩惩、质质量信信息工工作与与改进进、群众性性质量量管理理活动动、质质量管管理书书面方方法推推广与与应用用过程性性要素素：生生产前前、生生产中中、生生产后后（二））质量量管理理体系系的基基础及及依据据2、质量量管理理网络络：质质量组组织与与机构构人员员的分分布系系统。。3、质量量职能能分解解：以以质量量系统统为核核心展展开。。1、质量量管理理体系系的职职能：：组织准准备、、体系系分析析、质质量职职能分分配、、编制制质量量体系系文件件、建建立质质量体体系、、学习习和贯贯彻（二））质量量管理理体系系的基基础及及依据据2、质量量管理理体系系的运运行：：组织协协调、、质量量监督督、信信息管管理、、质量量体系系审核核与评评审评价指指标可可分为为：综综合性性指标标（如如总销销售额额等））和过过程性性指标标两类类。质量体体系有有效性性，一一般可可以按按要素素逐项项分类类评价价(好、较较好、、一般般)或系数数评价价（各各项系系数累累计平平均））。（二））质量量管理理体系系有效效性综综合评评价质量管管理体体系的的持续续改进进TQM=全面质质量管管理。。Totalqualitymanagement强调生生产全过程程管理，，只有有生产产过程程控制制在稳定状状态下，才才能最最大程程度保保证产产品质质量。。中心思思想：“全全面管管理，，全过过程管管理，，强调调用数数据说说话，，强调调质量量过程程控制制，强强调零零缺点点的质质量控控制””。基本观观点（四个个“一一切””）：：“一一切为为了顾顾客””，““一切切以预预防为为主””，““一切切凭数数据说说话””，““一切切按PDCA办事””（P：计划划；D：实施施；C：检查查；A：处理理）三、TQM简介PDCA循环●TQM的工作作方法法主要要有PDCA循环和和质量量目标标管理理目标管管理模模式实实施阶阶段：：确定总总体目目标、、目标标分解解、资资源配配置、、检查查和反反馈第二节节质质量量保证证质量保保证（QualityAssurance)指为使使人们们确信某产品品、过过程或或服务务的质质量所所必须须的全全部有有计划划有组组织的的活动动。也也可以以说是是为了了提供供信任表明实实体能能够满满足质质量要要求，，而在在质量量体系系中实实施并并根据据需要要进行行实施施的全全部有有计划划和有有系统统的活活动。。第二节节质质量保保证第八条条质质量保保证是是质量量管理理体系系的一一部分分。企企业必必须建建立质质量保保证系系统，，同时时建立立完整整的文件体系系，以保证证系统有有效运行行。本条为新新增条文文，质量量保证地地位，建建立完整整的文件件体系是是质量保保证系统统有效运运行的保保证。各条款讲讲解各条款讲讲解第九条质质量保保证系统统应当确确保：（一）药药品的设计与研研发体现本规规范的要要求；（二）生生产管理理和质量量控制活活动符合合本规范范的要求求；（三）管管理职责明确确；（四）采采购和使使用的原原辅料和和包装材材料正确无误误；（五）中中间产品品得到有有效控制制；（六）确确认、验验证的实实施；各条款讲讲解（七）严严格按照照规程进行生产产、检查查、检验验和复核核；（八）每每批产品品经质量受权权人批准后方方可放行行；（九）在在贮存、、发运和和随后的的各种操操作过程程中有保保证药品质量量的适当措措施；（（十））按照自自检操作作规程，，定期检查查评估质量保证证系统的的有效性性和适用用性。本条明确确了质量量保证系系统涵盖盖的范围围和具体体要求。。各条款讲讲解第十条药药品生生产质量量管理的的基本要要求：（（一））制定生生产工艺艺，系统地回回顾并证证明其可持续稳稳定地生产出符符合要求求的产品品；（（二）生生产工艺艺及其重重大变更更均经过过验证；；各条款讲讲解（三）配配备所需需的资源源，至少少包括：：1.具有适当当的资质质并经培培训合格格的人员员；2.足够的厂厂房和空空间；3.适用的设设备和维维修保障障；4.正确的原原辅料、、包装材材料和标标签；5.经批准的的工艺规规程和操操作规程程；6.适当的贮贮运条件件。·（四）应应当使用用准确、易易懂的语语言制定操作作规程；；·（五）操作作人员经过培训，能够按照照操作规程程正确操作作；·（六）生产产全过程应应当有记录，偏差均经经过调查并并记录；（七）批记记录和发运运记录应当当能够追溯溯批产品的的完整历史，并妥善保保存、便于于查阅；各条款讲解解各条款讲解解（八）降低低药品发运运过程中的的质量风险；（九）建立立药品召回回系统，确确保能够召召回任何一批已发运销售售的产品；；（十）调查查导致药品品投诉和质质量缺陷的的原因，并并采取措施施，防止类类似质量缺缺陷再次发生。。本条主要明明确了药品品生产质量量管理活动动的具体要要求。第三节质质量量控制●企业应该制制定适当的的程序，以以确保药品品检验测试结果的精确确性，如发发生检验结结果无效时时，需进一一步调查，，提供必要要的科学合合理的证据据。●质量控制系系统应包括括必要的人人员、检测测设备、方方法控制流流程。企业应建立立有效的质质量控制以以保证药品品的安全有有效。●质量控制（QualityControl,QC），为达到到质量标准准所采取的的作业技术术和活动。。是为了通通过监视质质量形成过过程，消除除质量环上上所有阶段段引起不合合格或不满满意的效果果。以达到到质量标准准，获取经经济利益，，而采用的的各种质量量作业技术术和活动。。阶段：质量量设计、质质量监控、、事后质量量控制。包括：外部部控制、内内部控制●质量控制的的功能：鉴别功能、、把关功能能、预防功功能、报告告功能实施程序：：选择控制制对象；选择需要监监测的质量量特性值；；确定规格标标准，详细细说明质量量特性；选择能准确确测量该特特性值的检检测仪表，，或自制测测试手段；；进行实际测测试并做好好数据记录录；分析实际与与规格之间间存在差异异的原因；；采取相应的的纠正措施施。第三节质质量控制第十一条质质量控制制包括相应的组织织机构、文文件系统以以及取样、、检验等，确保物料料或产品在在放行前完完成必要的的检验，确确认其质量量符合要求求。明确了质量量控制的内内容各条款讲解解各条款讲解解第十二条质质量控制制的基本要要求：（（一）应当当配备适当当的设施、、设备、仪仪器和经过过培训的人人员，有效效、可靠地地完成所有有质量控制制的相关活活动；本条主要明明确了完成成所有质量量控制的相相关活动需需配备的资资源。（二）应当当有批准的操作规程，，用于原辅辅料、包装装材料、中中间产品、、待包装产产品和成品品的取样、、检查、检检验以及产产品的稳定定性考察，，必要时进进行环境监监测，以确确保符合本本规范的要要求；本条主要明明确了质量量控制应有有文件系统统之一的操操作规程。。（三）由经授权的人人员按照规定的方法法对原辅料、、包装材料料、中间产产品、待包包装产品和和成品取样样；本条主要明明确了取样样的基本要要求。（四）检验验方法应当当经过验证证或确认；；·（五）取样样、检查、、检验应当当有记录，偏差应当当经过调查查并记录；；各条款讲解解各条款讲解解（六）物料料、中间产产品、待包包装产品和和成品必须须按照质量标准进行检查和和检验，并并有记录；；（七）物料料和最终包包装的成品品应当有足够的留样样，以备必要要的检查或或检验；除除最终包装装容器过大大的成品外外，成品的的留样包装装应当与最最终包装相相同检测：按照照规定程序序来确定给给定产品的的一种或多多种特性、、进行处理理或提供服服务所组成成的技术操操作。检验：按照照规定程序序，对产品品的一种或或多种特性性、进行处处理（测量量、检查、、试验、计计量），并并将这些特特性与规定定的要求进进行比较以以确定其符符合性的活活动。样品检验：：是样品质质量检验的的简称。是是在检测产产品的一个个或多个质质量特性的的基础上，，确定每项项质量特性性合格情况况的技术活活动。抽样检验：：按照规定定的抽样方方案，随机机地从一批批或一个过过程中抽取取少量个体体（作为样样本）进行行的检验。。检验批：是是提交进行行检验的一一批产品，，也是作为为检验对象象而汇集起起来的一批批产品。通通常检验批批应由同型型号、同等等级合同种种类（尺寸寸、特性、、成分等））且生产条条件和生产产时间基本本相同的单单位产品组组成。第四节质质量风险险管理风险是指危害发发生的可能能性及其严严重程度的的综合体（（ICHQ9）药品质量风风险管理（（qualityriskmanagement,QRM）是指企业业在实现确确定目标的的过程中（（进行产品品研发、生生产、销售售和使用等等生命周期期环节），，系统、科科学地将各各类不确定定因素产生生的结果控控制在预期期可接受范范围内，以以确保产品品质量符合合要求的方方法和过程程。为什么要风风险管理?业务,变化化,人生………风险无无处不在帮助进行战战略决策决策的正确确性方法的正确确性帮助计划性性在充分认识识风险的基基础上进行行有效的计计划实现合理的的资源分配配保证实施第四节质质量风险管管理第十三条质质量风险险管理是在在整个产品品生命周期期中采用前瞻瞻或或回回顾顾的方方式式，，对对质质量量风风险险进进行行评估估、、控控制制、、沟沟通通、、审审核核的系系统统过过程程。。本条条明明确确了了质质量量风风险险管管理理的的概概念念各条条款款讲讲解解各条条款款讲讲解解第十十四四条条应应当当根根据据科科学学知知识识及及经验验对质质量量风风险险进进行行评评估估，，以以保保证证产产品品质质量量。。本条条明明确确了了质质量量风风险险评评估估的的原原则则性性要要求求。。新新版版GMP中引引入入风风险险管管理理的的理理念念，，并并相相应应增增加加了了一一系系列列新新制制度度，，对对各各个个环环节节可可能能出出现现的的风风险险进进行行管管理理和和控控制制，，促促使使生生产产企企业业建建立立全全链链条条的的、、相相应应的的额额制制度度，，及及时时发发现现影影响响药药品品质质量量的的不不安安全全因因素素，，主主动动防防范范质质量量事事故故的的发发生生，，一一最最大大限限度度保保证证成成品品和和上上市市药药品品的的质质量量。。第十十五五条条质质量量风风险险管管理理过过程程所所采采用用的的方方法法、、措措施施、、形形式式及及形形成成的的文文件件应应当当与与存存在在风风险险的的级级别别相适适应应。本条条规规定定了了质质量量风风险险管管理理采采取取的的措措施施等等应应和和风风险险级级别别匹匹配配各条条款款讲讲解解风险险与与风风险险管管理理的的概概念念风险险与与风风险险管管理理的的概概念念风险险评评估估：风风险险识识别别、、风风险险分分析析、、风风险险评评价价风险险控控制制：将将风风险险降降低低到到一一个个可可接接受受的的水水平平。。包包括括风风险险降降低低、、风风险险接接受受。。风险险审审核核风险险沟沟通通风险险管管理理的的方方法法风险回顾

风险评估风险评价不接受风险控制风险分析风险消减风险确认事件的回顾风险的接受开始风险管理程序

风险管理的结果

风险评估的工具风险信息的交流风险险评评估估风险险的的评评价价－－严严重重性性产品品质质量量类类：：风险险的的评评价价－－严严重重性性审计计缺缺陷陷类：风险险的的评评价价－－严严重重性性客户满意度类类：风险的评价－－可能性其次对发生的的可能性进行行评估，例如如：可以将发发生的概率分分成五个级别别，对应1-5分，分数越高高说明发生的的可能性越大大。可以参考考的打分标准准为：风险的评价－－可识别/预测性再次对发生的的可识别/预测性进行评评估，例如：：可以将发生生的可识别/预测性分成五五个级别，对对应1-5分，分数越高高说明越难识识别。可以参参考的打分标标准为：风险评估的意意义找到最薄弱的的环节，并解解决，使之不不再是问题。。药品生命周期期中的风险管管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止止风险管理的应应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都都能应用风险险管理的模式式管理质量风险险起作用的项项目系统风险（设设施与人）例如操作风险险、环境、设设备、IT、、设计要素体系风险（组组织）质量体系、控控制、测量、、法规符合性性过程风险工艺操作与质质量参数产品风险（安安全性与有效效性）例如：质量属属性生产中的质量量风险管理应应用验证使用最接近极极端的情况来来确定核实、、确认和验证证工作的范围围和程度（如如分析方法、、过程、设备备和清洁方法法）确定后续工作作程度（如取取样、监控和和再验证）对关键过程步步骤和非关键键过程步骤加加以区分生产过程中取取样和检验评估生产过程程中控制检验验的频率和程程度（如：受受控的情况下下减少测试））结合参数和实实时释放来评评估和过程分分析技术（PAT）的使使用提供依据据。质量管理中的的质量风险管管理应用稳定性研究结合ICH其其他指导原则则来确定由贮贮藏或运输条条件的差异带带来的对产品品质量的影响响。超标结结果在超标标结果果的调调查期期间，，确定定可能能的根根本原原因和和纠正正措施施再试验验期/失效效期对中间间体、、辅料料和起起始物物料的的储存存和测测试是是否足足够进进行评评估。。风险管管理工工具-鱼骨骨图片重不不稳人机物法环模具压力颗粒不不均匀匀颗粒流流动性性不好好粘冲操作不不熟方法未未经验验证温湿度度超限限未按sop操作作69主要的的风险险管理理工具具基本的的风险险管理理的简简明方方法流程图图检查表表过程图图因果分分析图图非正式式的风风险管管理方方法危害分分析和和关键键控制制点（（HACCP）危害和和可操操作性性分析析（HAZOP）失效模模式与与影响响分析析（FMEA）失败模模式，，影响响和关关键点点分析析（FMECA）故障树树（FTA）预先危危害分分析（（PHA）风险排排序和和过滤滤支持性性统计计学分分析工工具70质量风