片剂的制造工艺和设计

片剂的制造工艺和设计片剂的制造工艺和原理主要内容1、片剂组成与分类2、片剂概论3、片剂设计4、常用片剂技术5、片剂的质量评价片剂组成与分类片剂——药物+辅料→制剂技术→片状或异形片状的制剂。已大规模生产销售的片子有：

1．含片2．舌下片3．口腔贴片4．咀嚼片5．分散片6．可溶片7．泡腾片8．阴道片与阴道泡腾片9．缓释片10．控释片11．肠溶片片剂概论片剂的辅料组成：药物+辅料→片剂辅料：片剂中除主药外一切物质的总称，亦称赋形剂辅料种类:填充剂润湿剂与黏合剂崩解剂润滑剂片剂概论填充剂（稀释剂）作用：增加片剂重量和体积应用：药物剂量过小(<100mg)常用的填充剂：淀粉糖粉糊精预胶化淀粉甘露醇硫酸钙

片剂概论润湿剂与黏合剂：润湿剂：本身无粘性，但能诱发物料产生粘性。常用的润湿剂是：乙醇、蒸馏水粘合剂：本身有粘性，使无粘性的物料聚集成有粘性聚维酮(PVP)

淀粉浆糖粉与糖浆

胶浆

纤维素及其衍生物（HPC、HPMC）片剂概论崩解剂：促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒。

崩解剂的加入方法

内加法：制粒时加入外加法：压片时加入内外加法：内加(50％～75％)；外加法加入(25％～50％)

崩解剂的作用机制

膨胀作用

产气作用

毛细管作用

片剂概论常用崩解剂特点：①不溶于水②遇水膨胀而不溶化

PVPPCMSNa交联羧纤维素钠

L-HPC

淀粉、MCC、磷酸氢钙、甘露醇泡腾崩解剂表面活性剂片剂概论润滑剂目的↓粘冲,↓摩擦力，使片剂顺利加料和出片

作用：

①助流作用②抗粘着作用③润滑作用

常用润滑剂：a．硬脂酸镁类b．滑石粉c．液状石蜡e．微粉硅胶f．聚乙二醇类g.其他

片剂概论论制备方法半干式颗粒(空白颗粒)压片法制粒压片法直接压片法湿法制粒压片法干法制粒压片法直接粉末(结晶)压片法湿法制粒粒压片：湿法制粒粒压片的优点：应应用范范围：对湿热稳稳定的药药物湿法制粒粒的设备备：挤压制粒粒方法与与设备：：（（摇摆式式颗粒机机、高高速搅拌拌制粒机机）转动制粒粒方法与与设备：：流化化喷雾制制粒法与与设备（（一一步制粒粒法）喷雾制粒粒法与设设备干燥方法法和设备备：常压干燥燥、减减压干燥燥、喷喷雾干燥燥、沸沸腾干燥燥、冷冷冻干燥燥、红红外线干干燥、微微波干干燥、吸吸湿干干燥片剂概论论干法制粒粒适用范范围：①药物物对湿、、热不稳稳定、②②有吸湿湿性③采用直直接压片片法流动动性差分类：滚滚压法法、重重压法（（大片法法）粉末直接接压片法法药物粉末末+辅料料→混合合→直接接压片优点：工工序少、设备简简单、辅辅料少、、产品崩崩解或溶溶出较快快。适于对湿热不稳稳定的药物，，但要求求有良好好流动性性和可压压性半干式颗颗粒压片片法结晶性药药物+辅辅料→混混合→直直接压片片片剂概论论压片过程程可能出出现的问问题及解解决方法法裂片：调整压力力；降低低车速松片：添加粘合合剂；调调整压片片黏冲：重新干燥燥，防潮潮；选用用适当的的润滑剂剂；调整整或擦亮亮冲头崩解迟缓缓：选用适当当、适量量的粘合合剂、润润滑剂；；减小压压力；片剂概论论变色和色色斑：针对问题题，及时时检查；；片重差异异过大重制颗粒粒；清洗洗调换冲冲模；及及时疏通通加料斗斗、施粉粉器；叠片：停机检修修；卷边：更换冲头头；调整整机器麻点：增加颗粒粒水分片剂概论论片剂的包包衣：包衣的概概念:(片芯、、素片)+衣层层种类：糖糖衣、薄薄膜衣、、肠溶衣衣包衣方法法及设备备：(一)滚滚转包衣衣法1.普普通滚滚转包包衣法法2.埋埋管式式包衣衣锅(二)流化化包衣衣法:片片芯流化化→包衣衣液喷喷雾(三)压制制(干干压)包衣衣法:压片片→压制制包衣衣片剂概概论包糖衣衣的方方法(一)包糖糖衣的的生产产工艺艺1.隔隔离层层2.粉粉衣层层3.糖糖浆4.食食用色色素5.打打光剂剂图包包糖糖衣的的生产产工艺艺流程程片芯打光包隔离层包粉衣层包有色糖衣层包糖衣层片剂概概论包薄膜衣衣方法法（一））一般般薄膜膜1.材材料料:常用薄薄膜衣衣材料料a.纤纤维素素衍生生物：：HPMC、、HPC、、ECb．PVPc．聚乙乙二醇醇(PEG)d．聚聚丙烯烯酸树树脂类类其他常常用的的材料料：增塑剂剂、溶溶剂、、着色色剂、、蔽光光剂、、释放放速度度调节节剂等等。成品图包包薄膜膜衣的的生产产工艺艺流程程片芯喷包衣液缓慢干燥固化缓慢干燥片剂概概论(二)肠溶衣衣使在胃胃中保保持完完整而而在肠肠内崩崩解或或溶解解的包包衣层层。1．包包肠溶溶衣主主要材材料2．包包衣的的问题题和解解决方方法不能安安全通通过胃胃部肠内不不能溶溶解其他（三））半薄薄膜衣衣片剂概概论片剂设设计片剂设设计与与其他他制剂剂设计计一样样，是是新药药研究究和开开发的的起点点。片剂制制剂设设计的的内容容：①对活活性成成分的的性质质尤其其理化化性质质、药药理学学药动动学等等有较较全面面的认认识；；理化性性质：：溶解度度和Pka、熔熔点、、多晶晶型、、分配配系数数、表表面特特征以以及吸吸湿性性、粉粉体学学特性性等。。药理学学药动动学：：是制剂剂技术术选择择的关关键，，尤其其是药药物在在体内内的吸吸收、、分布布、转转运、、代谢谢。片剂设设计②选择择辅料料，进进行处处方和和制备备工艺艺优选选。辅料：：首先优优先选选择国国外同同品种种所采采用的的辅料料；其次在在成本本相当当的情情况下下优选选国外外同品品种所所采用用的辅辅料；；再者根根据药药物结结构或或相容容性实实验选选用其其他辅辅料。。例：对对于于慢溶溶解、、高溶溶胀型型药物物质粘粘合剂剂应避避免使使作K30类高高分子子亲水水性材材料。。片剂设设计制备工工艺：：根据药药物的的基本本性质质选择择制备备工艺艺药物见见光分分解的的则避避光操操作药物对对湿不不稳定定性可可采用用干法法压片片药物对对高温温不稳稳定的的可采采用低低温干干燥或或干法法压片片药物与与酸不不稳定定的可可采用用肠溶溶材料料进行行包衣衣药物难难溶于于水的的可采采用增增溶技技术：：如固固体分分散技技术、、微粉粉化技技术、、加表表面活活性剂剂、包包合技技术等等等。。片剂设设计处方优优选：：选择相相应的的辅料料与制制备工工艺进进行处处方优优选，，确认认限制制性参参数和和非限限制性性参数数。常用方方法有有：正正交试试验设设计均匀设设计单纯形形优化化法实验设设计法法片剂设设计片剂设设计原原则药物能能长时时间放放置稳稳定，，保持持药物物有效效剂量量；能够便便捷地地进行行大生生产、、运输输、销销售、、贮存存；；考虑患患者的的依从从性；；避免药药物在在体内内转运运过程程中的的破坏坏；保证体体外溶溶出或或释放放与体体内吸吸收相相关；；要考虑虑吸收收部位位与特特点。。常用片片剂技技术固体分分散技技术包合技技术掩味技技术包合技技术常用片片剂技技术固体分分散技技术：：是将药药物高高度分分散在在另一一种固固体载载体中中的技技术。。药物物通常常是难难溶性性，根根据目目的不不同也也可以以是水水溶性性药物物。药药物以以分子、、胶态态、微微晶、、无定定形状状态存存在分分散介介质中中。用途：：提高难难溶性性药物物的溶溶解度度和溶溶解速速率，，增加加药物物的生生物利利用度度。阻止药药物释释放，，达到到缓释释或控控释目目的。。提高药药物的的选择择性，，减少少药物物的副副作用用，制制成新新剂型型。提高药药物的的稳定定性注意事事项：：固体分分散体体存在在老化化问题题！常用片片剂技技术载体材材料具具备的的条件件：(1)安全全：无无毒、、无致致癌;(2)有效效：使使药物物达到到最佳佳的分分散效效果;(3)稳定定：不不与药药物反反应，，不不影响响药物物的稳稳定性性测定定;(4)经济济:价价廉，，易得得。常用载载体材材料：：聚乙二二醇类类(PEG)、、聚聚维维酮类类(PVP)、、表表面活活性剂剂类、、有机机酸类类；纤纤维素素(EC)、聚聚丙烯烯酸树树脂类类；纤纤维素素类(CAP、、HPMCP)、聚聚丙烯烯酸树树脂类类(ⅡⅡ、ⅢⅢ号)常用片片剂技技术固体分分散体体的类类型1.简简单低低共熔熔混合合物———微微晶形形式2.固固态溶溶液———分分子状状态3.共共沉淀淀物———非非结晶晶性无无定形形物与载体体材料料、药药物与与载体体材料料的比比例、、制备备工艺艺有关关常用片片剂技技术固体分分散体体的制制备方方法1.熔熔融法法：适适用于于热稳稳定药药物、、熔点点低，，不溶溶于有有机溶溶剂的的载体体材料料，PEG类、、枸橼酸酸、糖糖类等等。缺缺点：：药物物可能能发生生分解解和挥挥发。。2.溶溶剂法法：适适用于于对热热不稳稳定或或易挥挥发的的药物物；缺缺点：：有机机溶剂剂的用用量较较大，，成本本高高。3.溶溶剂-熔融融法；；4.溶溶剂-喷雾雾；5.研研磨法法；6.其其它：：螺旋旋挤压压等。。常用片片剂技技术固体分分散体体的物物相鉴鉴别溶解度度及溶溶出速速率热分析析法X射线线衍射射法红外光光谱法法核磁共共振谱谱法常用片片剂技技术包合技技术一种分分子（（客分分子））被包包藏于于另一一种分分子（（主分分子））的空空穴结结构内内，形形成包包合物物。用途影响溶溶解度度增加稳稳定性性液体药药物粉粉末化化减小挥挥发性性药物物挥发发掩盖气气味调节释释放速速率提高生生物利利用度度降低刺刺激性性与毒毒副作作用常用片片剂技技术包合材材料环糊精精系列列：水水溶性性G－－CYD、、HP－CYD、M－CYD；疏疏水性性E－－CYD壳聚糖糖系列列尿素、、胆酸酸、葡葡聚糖糖凝胶胶、纤纤维素素、淀淀粉等等注意：：包合合材料料多数数成本本不低低！常用片片剂技技术包合物物的制制备饱和水水溶液液法（（重结结晶法法、共共沉淀淀法））研磨法法冷冻干干燥法法喷雾干干燥法法其它：：超超声等等常用片片剂技技术影响包包合的的因素素投料比比包合的的方法法工艺条条件：：温度度、搅搅拌强强度、、干燥燥方法法等。。竞争性性底物物常用片片剂技技术包合物物的鉴鉴别X射线线衍射射法红外光光谱法法核磁共共振法法热分析析法薄层色色谱法法紫外分分光光光度法法常用片剂技技术掩味技术主要是消除除苦味技术术，常用方方法矫味剂苦味阻滞剂剂苦味消除剂剂碱性化合物物阳离子聚合合物包衣技术常用片剂技技术矫味剂：甜味剂：通过甜味掩掩盖药物的的苦味，如如蔗糖、阿阿司帕坦等等芳香剂：通过嗅觉来来达到改善善药物苦味味的目的。。常用有香香蕉香精、、菠萝香精精、橘子香香精等胶浆剂：可以干扰味味蕾的味觉觉而达到矫矫味的目目的。常用用的胶浆剂剂有淀粉、、羧甲基纤纤维素钠、、海藻酸钠钠、琼脂、、明胶等泡腾剂：通过麻痹味味蕾而矫味味，常用的的有枸橼酸酸、碳酸氢氢钠常用片剂技技术苦味阻滞剂剂：通过阻滞味味觉信息从从口内传至至脑内来干干扰味觉传传导，如核核苷酸。苦味消除剂剂：能有效消除除药物的苦苦味而不会会破坏其成成分。这种种苦味消除除剂含有单单酸甘油酯酯或甘油二二酯与聚羧羧酸的酯或或其盐。碱性化合物物：如氧化镁阳离子聚合合物：EudragitE100、EudragitEP包衣技术：：能较好地掩掩盖药物的的苦味，常常用的薄膜膜包衣材料料有水溶性性包衣材料料(如羟丙丙基甲基纤纤维素、羟羟丙基纤维维素)、肠肠溶性材料料(如羟丙丙基甲基纤纤维素邻苯苯二甲酸酯酯)、水不不溶性包衣衣材料(如如乙基纤维维素等)。片剂质量评评价片剂的强度度以及影响响片剂强度度的因素强度测定方方法:脆碎碎度试验、、硬度测定定影响片剂强强度的因素素原、辅料性性质的影响响：1、原原、辅料的的物性2、、原、辅料料的结晶形形态3、原原料的熔点点4、原原料的其他他性.加压条件的的影响：1、压片力力大小的影影响2、、加压时间间的影响粒度的影响响：1、原原料粒度的的影响2-粒子聚聚集体的影影响润滑剂的影影响：2、润滑剂剂降低结合合了2、、润滑剂用用量及混合合条件的影影响3、、助流剂和和润滑剂的的相互作用用粘合剂的影影响：1、粘合合剂的品种种2、、粘合剂用用量的影响响含水量的影影响片剂质量评评价片剂的崩解解以及影响响片剂崩解解的因素崩解的机理理崩解剂吸收收水膨胀而而使片剂崩崩解1、、淀粉等崩崩解剂的吸吸水膨胀性性质2、、淀粉受压压变形的性性质3、、压片力与与片剂崩解解的关系、、崩解剂增增强片剂的的吸水性润湿热、其其他影响片剂崩崩解的因素素片剂空隙状状态的影响响1、原原、辅料的的性质2、压片片力及颗粒粒性质片剂的润湿湿性对崩解解的影响1、疏疏水性润滑滑剂2、表表面活性剂剂崩解剂的影影响1、、崩解剂的的品种和用用量的影响响2、崩崩解剂加入入方法的影影响粘合剂的影影响、贮存存的影响、、其他影响响因素片剂质量评评价影响溶出的的因素药物理化性性质对溶出出的影响药物的表面面积药物的晶型型形成复合物物片剂质量评评价影响溶出的的因素辅料料对药物溶溶出的影响响亲水性辅料料能促进药药物溶出1、疏水性性药物粒子子外包亲水水性的“