注射剂无菌保证工艺与验证及相关申报资料

注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性要求

主讲人：霍秀敏讲习组成员：阳长明、陈海峰、王鹏药品审评中心2008.4.一、前言二、总体考虑三、无菌保证工艺选择的原则四、无菌保证工艺研究与验证要求五、申报资料要求六、总结一、前言无菌安全的药害事件“欣弗”事件—-无菌检查的局限性---研究无菌保证的途径前期工作中心各层面对无菌保证工艺高度关注举办无菌保证工艺与微生物学检查学术活动参考国外相关的技术指导原则全面展开对无菌保证工艺的实地调研一、前言

起草《注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求》起草过程2006年11月起先后三次实地调研，根据调研报告提出初步的原则要求，经部间协调会讨论形成修改稿经主任办公会先后三次审核，提出了更细致全面的要求相关人员进行了反复的讨论与修改2007年8月14日中心正式印发并上网公布该过程充分反映了问题的复杂性与重要性，体现了药品审评中心的高度重视一、前言现行法规要求

《药品注册管理办法》（局令第28号）附件2申报资料项目8制剂处方及工艺的研究资料及文献资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料一、前言

国食药监注[2008]7号关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知明确要求进行制备工艺研究包括：制备工艺的选择工艺参数的确定工艺的验证

注射剂灭菌工艺及其验证SFDA本年度的工作要点一、前言共识--无菌保证工艺的研究与验证

是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施是无菌制剂质量控制研究的重要组成部分二、总体考虑

面临的主要问题

剂型选择不合理无菌保证工艺选择不合理

无菌保证工艺研究不全面

无菌保证工艺缺乏必要的验证

GMP与发达国家要求还存在差距认知不到位技术要求不明确申报资料无相应内容二、总体考虑

拟着重解决的问题

提高无菌认知的水平无菌检查的局限性、工艺验证的重要性等

明确剂型选择的原则稳定性的考虑、无菌保证水平的高低

评价灭菌工艺的合理性将F0、SAL引入工艺评价规范申报资料要求二、总体体考虑实施中的的关注点点涉及及的品种种广、时时间紧技术术难度大大，缺少少相应的的经验对临临床安全全有效性性可能产产生的影影响与药监系系统相关关部门的的共同实实施充分分认识现现实性，，以实践践促完善善三、无菌菌保证工工艺选择择的原则则（一）与与产品无无菌保证证相关的的影响因因素环境厂房、设设备原材料（（原辅料料、包装装材料））无菌保证证工艺生产过程程控制人员卫生生（二）不不同灭菌菌方式的的无菌保保证水平平中国药典典、美国国药典、、欧洲药药典都将将最终灭灭菌产品品的无菌菌保证水水平规定定为微生生物污染染概率不不超过百百万分之之一；采采用无菌菌生产工工艺的产产品，其其无菌保保证水平平为微生生物污染染概率不不超过千千分之一一凡是可以以最终灭灭菌的产产品务必必要最终终灭菌常用的灭灭菌方式式及其无无菌保证证水平1、过度度杀灭法法F0≥12微微生物残残存概率率＜10-62、残存存概率法法8≤≤F0＜12微微生物物残存概概率＜10-63、无菌菌生产工工艺无无菌保保证一般般只能达达到10-3水平（三）欧欧盟灭菌菌方法选选择的决决策树欧盟1999年年8月正正式开始始执行灭灭菌方法法选择的的决策树树决策树的的作用是是在考虑虑各种复复杂因素素的情况况下辅助选择择最佳的的灭菌方方法决策树越越往下，，风险越越大需要提供供的必要要证据越越多基本原则则:无菌产品品应在灌灌装到最最终容器器后进行行最终灭灭菌（首首选）如因产品品对热不不稳定不不能进行行最终灭灭菌时，，可采用用最终灭灭菌方法法的替代代方法--过滤滤除菌和和/或无无菌生产产工艺（（退而求求其次））同时明确确如下要要求：无菌药品品生产企企业，首首先应根根据特定定的处方方选择最最佳的灭灭菌方法法，然后后再选择择包装材材料使用热不不稳定的的包装材材料不能能作为选选择无菌菌生产工工艺的理理由因其他因因素选择择的包装装容器不不能进行行最终灭灭菌，药药品生产产企业仍仍有责任任不断寻寻找可接接受的替替代容器器，使得得产品可可以在可可接受的的时间范范围内采采用最终终灭菌的的方法任何商业业考虑均均不能作作为不使使用具有有最高无无菌保证证水平的的最终灭灭菌方法法的理由由四、无菌菌保证工工艺研究究与验证证要求（一）注注射剂剂剂型选择择的原则则（二）无无菌保证证工艺研研究与验验证的技技术要求求（一）注注射剂剂剂型选择择的原则则注射剂：：大容量量注射剂剂（50ml以以上）小容量注注射剂（（20ml以下下）粉针剂（（冻干、、无菌分分装）不同剂型型采用的的灭菌工工艺可能能不同，，进而会会影响产产品的SAL（（无菌保保证水平平），因因此，在在评价无无菌保证证工艺时时，首先先应评价价剂型选选择的合合理性注射剂型型选择合合理性的的考虑要要素：主药的稳稳定性和和制剂的的无菌保保证水平平首先考虑虑所选剂剂型采用用灭菌工工艺的无无菌保证证水平首选剂型型能采用用最终灭灭菌工艺艺（F0≥8），，SAL≥6如有充分分依据证证明不适适宜采用用最终灭灭菌工艺艺且临床床必需的的品种，，可考虑虑选择采采用无菌菌生产工工艺的剂剂型。通通常无菌菌生产工工艺仅限限于粉针针剂或部部分小容容量注射射剂大容量注注射剂、、小容量量注射剂剂和粉针针剂之间间互改，，如无充充分的依依据，所所改剂型型的无菌菌保证水水平不得得低于原原剂型（二）无无菌保证证工艺研研究与验验证的技技术要求求无菌保证证工艺的的选择研研究无菌保证证工艺的的验证要要求---最最终灭菌菌工艺的的验证---无无菌生产产工艺的的验证容器系统统的密封封性验证证无菌保证证工艺的的选择研研究---为为选择灭灭菌工艺艺进行的的研究包括：主主药稳定定性研究究主药稳定定性影响响因素分分析控制影响响主药稳稳定性的的内因和和外因确保灭菌菌前后理理化指标标符合质质量控制制要求无菌保证证工艺的的验证要要求基本概念念：F0值--标准灭灭菌时间间SAL--无无菌保证证水平SAL＝＝F0/D121–lgN0N0：灭菌前染染菌量D121：121℃℃微生物残残存率为10％时所所需的灭菌菌时间SAL：产产品经灭菌菌后微生物物残存概率率的负对数数SAL与F0值有关，还还与染菌量量及所染菌菌的耐热性性有关注意：污染染菌在不同同产品中耐耐热性可能能不同eg:嗜嗜热脂肪芽芽孢杆菌常常规D值在在1.5-3.0分分钟在复方氨基基酸注射液液中的D值值为0.8分钟左右右在30％的的葡萄糖溶溶液中的D值为2.2分钟最终灭菌工工艺的验证证要求最终灭菌工工艺：过度杀灭法法（F0≥12）残存概率法法（8≤F0＜12）目标：灭菌菌后的微生生物残存概概率＜10-6过度杀灭法残存概率法适用范围主药热稳定性好主药热稳定性较好目标防止产品被耐热菌污染，保证SAL大于6适度灭菌，同时控制污染原理所采用的灭菌条件下可保证D121＝1分钟的微生物下降12个对数（即F0≥12）根据所染菌的数量及耐热性来确定灭菌温度和时间过程控制一般无需进行微生物负荷的测定需进行微生物负荷量测定及污染菌的耐热性测定工艺验证要要求：过度杀灭法法和残存概概率法均应应进行工艺艺验证验证内容：：空载热分分布满载热分布布热穿透试验验微生物挑战战试验（残残存概率法法）灭菌前微生生物污染水水平---数量和耐耐热性---过程程控制空载热分布布试验－找找出冷点多个温度探探头均匀/重点分布布在腔室内内，重复运运行代表性性灭菌程序序，记录各各点温度变变化曲线，，计算各点点温差通过比较各各点温度与与平均温度度的差异确确定冷点满载热分布布试验－找找出装载方方式下的冷冷点以空载试验验结果为基基础更接近实际际情况以上试验通通常要求重重复运行三三次热穿透试验验－测定产品实实际温度和和F0值以热分布（（空载、满满载）试验验结果为基基础，进一一步确定实实际样品（（或模拟样样品）的冷冷点（与平平均温度差差超过1.5度为冷冷点）重要标准产品中F0MEAN±3SD符合注册F0值标准注意：同品种不同同浓度——考察不不同浓度对对热穿透的的影响不同包装规规格—进进行最大大和最小包包装规格的的试验不同装载量量—进进行最小和和最大装载载量的试验验不同灭菌温温度—进进行最高温温度条件下下的试验微生物挑战战试验证明通过该该工艺能杀杀灭一定污污染量和D值的微生生物生物指示剂剂根据D值计计算接种量量植入芽孢的的产品放在在冷点部位位运行灭菌程程序后含芽芽孢的产品品应通过无无菌检查空载、满载载热分布试试验---考察察灭菌设备备的特性和和状况热穿透和微微生物挑战战试验---考察察灭菌设备备在执行特特定灭菌工工艺时赋予予产品的F0值，以及对对微生物孢孢子的实际际杀灭效果果无菌生产工工艺的验证证要求无菌生产工工艺：过滤除菌＋＋无菌生产产工艺无菌组装工工艺选择无菌生生产工艺的的前提：同品种均未未采用最终终灭菌工艺艺经过深入的的研究（化化学反应机机理、穷尽尽方法并证证明在合理理的技术条条件下无法法有效阻止止化学反应应的发生））临床需要注注射剂型最终灭菌工工艺与无菌菌生产工艺艺的差异最终灭菌工工艺－以控控制微生物物污染量为为目的严格原辅料料微生物标标准控制微生物物污染，制制定灭菌前前微生物污污染水平限限度标准控制药液存存放温度和和时间药液取样、、污染菌的的鉴别无菌生产工工艺－以防防止污染为为目的，消消除后续导导致二次污污染的各种种可能性对进入无菌菌区的物料料充分灭菌菌，消除污污染源所有接触经经除菌过滤滤的药液的的设备都经经过清洁和和灭菌验证证避免人员直直接接触除除菌后的药药液、容器器防止人员活活动干扰层层流过滤除菌＋＋无菌生产产工艺冻干粉针剂剂小容量注射射剂除菌工艺步步骤—0.22μm(或更小小）滤膜过过滤工艺验证要要求：---培养养基模拟灌灌装试验对生产系统统的验证---除菌菌过滤系统统适应性试试验包括过滤系系统相容性性测试、过过滤前后滤滤膜完整性性测试、滤滤膜的微生生物截留量量测试小容量注射射剂和冻干干粉针剂GMP认证证差异关注：由于于我国GMP认证是是按生产线线认证，故故小容量注注射剂GMP认证并并未区分最最终灭菌工工艺和无菌菌生产工艺艺生产环境洁净级别小水针冻干粉灌装区万级（部分企业执行万级环境下的局部百级）万级环境下的局部百级冻干区无万级环境下的局部百级压塞区万级（部分企业执行万级环境下的局部百级）万级环境下的局部百级小容量注射射剂和冻干干粉针剂验验证项目差差异不同剂型验证项目小容量注射剂冻干粉针剂过滤系统验证需要需要培养基灌装验证验证至灌装结束除灌装外，尚包括部分冻干程序，目的是尚要考察冻干区域的装载和卸载过程无菌组装工工艺严格执行药药品生产质质量管理规规范（GMP）是无无菌粉针剂生产产的重要质质量保证生产工艺的的控制和验验证要求对对不同的无无菌组装产品是一致致的工艺验证：：培养基灌灌装验证无菌原料药药，精、烘烘、包需在在百级环境境下进行无菌辅料的的技术要求求与无菌原原料药一致致五、申报资资料要求按照《药品品注册管理理办法》，，申报资料料需提供生生产工艺及及验证资料料生产工艺研研究与验证证内容的完完整体现生产工艺技技术评价的的重要试验验依据批准前检查查、现场核核查等监管管的档案依依据无菌保证工工艺研究与与验证资料料的格式和和内容简述无菌保保证工艺，，以及用到到的灭菌设设备、原理理和型号（一）原辅辅料、药包包材的来源源及质量标标准（二）原辅料、药包材的准备备：原辅料料的预处理理、直接接接触药品的的内包装材材料等的清