医疗器械生产质量管理规范指导原则培训课件

医疗器械生产质量管理规范

厂房与设备

审核查验中心王爱君2015年9月

1主要内容

一、修订依据二、修订原则

三、主要变化

四、厂房与设施

五、设备

2《规范》（修订版）

国家食品药品监督管理总局2014年第64号公告

共十三章，八十一条

总则、机构与人员、厂房与设施、设备、文件管理、设计开发、采购、生产管理、质量控制、销售和售后服务、不合格品控制、不良事件监测、分析和改进、附则

原规范十三章，六十九条，“资源管理”

主要内容源于ISO13485＆YY/T02873修订依据

《条例》第二十三条：医疗器械生产质量管理规范应当对医疗器械的设计开发、生产设备条件、原材料采购、生产过程控制、企业的机构设置和人员配备等影响医疗器械安全、有效的事项作出明确规定。（主要内容）

4修订依据

第二十四条：医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系并保证其有效运行；严格按照经注册或者备案的产品技术要求组织生产，保证出厂的医疗器械符合强制性标准以及经注册或者被备案的产品技术要求。

医疗器械生产企业应当定期对质量管理体系运行情况进行自查，并向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门提交自查报告。（谁实施）5修订依据

第二十二条……受理生产许可申请的食品药品监督管理部门应当自受理之日起30个工作日内对申请资料进行审核，按照国务院食品药品监督管理部门制定的医疗器械生产质量管理规范的要求进行核查。对符合规定条件的，准予许可并发给医疗器械生产许可证；对不符合规定条件的，不予许可并书面说明理由。（许可条件）6修订依据

《医疗器械生产监督管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第7号）

第四条国家食品药品监督管理总局制定医疗器械生产质量管理规范并监督实施。（总则）

第十条省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当自受理之日起30个工作日内对申请资料进行审核，并按照医疗器械生产质量管理规范的要求开展现场核查。

（许可条件）7修订依据

第三十八条医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立质量管理体系并保持有效运行。（生产质量管理＆企业主体）

第四十一条医疗器械生产企业应当定期按照医疗器械生产质量管理规范的要求对质量管理体系运行情况进行全面自查，并于每年年底前向所在地省、自治区、直辖市或者设区的市级食品药品监督管理部门提交年度自查报告

（企业责任）

78修订原则

一、《条例》明确规定的内容

第二十条从事医疗器械生产活动，应当具备下列条件：

（一）有与生产医疗器械相适应的生产场地、环境条件、生产设备以及专业技术人员；

（二）有对生产的医疗器械进行质量检验的机构或者专职检验人员以及检验设备；（三）有保证医疗器械质量的管理制度；

9修订原则

（四）有与生产的医疗器械相适应的售后服务能力；（五）产品研制、生产工艺文件规定的要求。

产品技术要求

二、语言文字符合中国习惯

三、调整＆弥补：缺失＆不足10主要变化化一、删除无菌菌＆植入入性器械械条款《规范》第三十七七条……建立灭菌菌过程确确认程序序，……初次实施施前进行行确认，，……记录。第三十八八条植植入性……可追溯性性要求。。11主要变化化二、增加加的内容容如：将资源源管理中中，第七七条和第第八条人人员要求求，并入入机构与人人员；第九条生产企业业应当具具备并维维护产品品生产所所需的生生产场地地、生产产设备、、监视和和测量装装置、仓仓储场地地等基础础设施以以及工作作环境。。分解为修修订版：：厂房与设设施7条（其中中4条来自无无菌细则则），设备5条等硬件件要求。。12主要变化化供应商的的要求：依据《医疗器械械生产监监督管理理办法》第四十六六条，医医疗器械械生产企企业应当当加强采采购管理理，建立立供应商审审核制度度，对供应应商进行行评价，，确保采采购产品品符合法法定要求求。第四十七七条医医疗器械械生产企企业应当当对原材料采采购、生产、、检验等等过程进进行记录。记录应应当真实实、准确确、完整整，并符符合可追追溯的要要求。13主要变化化第四十一一条企企业应当当建立供应商审审核制度度，并应当当对供应应商进行行审核评评价。必必要时，，应当进进行现场审核核。第四十二二条企企业应当当与主要要原材料料供应商商签订质量量协议，明确双方所所承担的质量量责任。总局2015年第1号通告《医疗器械生产产企业供应商商审核指南》。14主要变化质量控制第五十八条生生产企业应应当根据强制制性标准以及及经注册或者者备案的产品技术要求求制定产品的检检验规程，并并出具相应的的检验报告或或证书。(《条例》第二十四条））需要常规控制制的进货检验验、过程检验验和产品检验验项目原则上上不得进行委委托检验。对对于检验条件件和设备要求求较高，确需需委托检验的的项目，可委委托具有资质质的机构进行行检验，以证证明产品符合合强制性标准准和经注册或或备案的产品品技术要求。。15主要变化批检验记录第五十条每每批（台））产品均应当当有检验记录录，并满足可可追溯的要求求。检验记录录应当包括进进货检验、过过程检验和产产品检验的检检验记录、检检验报告或证证书等。16主要变化销售与售后服服务第六十五条由由使用单位位或者其他企企业进行安装装、维修的，，生产企业应应当提供安装装要求、标准准和维修零部部件、资料、、密码等，并并进行指导。。不良事件监测测、分析和改改进第七十八条生生产企业应应当定期开展展管理评审，，对质量管理理体系进行评评价和审核，，以确定其持持续的适宜性性、充分性和和有效性。1718第一章总则本章作为规范范的总纲，旨旨在明确起草草宗旨、依据据、适用范围围，特别强调调生产企业是是执行的主体体。本章共4条第一条为为保障医疗疗器械安全、、有效，规范范医疗器械生生产质量管理理，根据《医疗器械监督督管理条例》（国务院令第第650号）、《医疗器械生产产监督管理办办法》（国家食品药药品监督管理理总局令第7号），制定本本规范。(宗旨和依据)19第一章总总则第二条医医疗器械生生产企业（以以下简称企业业）在医疗器器械设计开发发、生产、销销售和售后服服务等过程中中应当遵守本本规范的要求求。(适用范围)第三条企企业应当按按照本规范的的要求,结合产品特点点，建立健全全与所生产医医疗器械相适适应的质量管管理体系，并并保证其有效效运行。(责任主体)第四条企企业应当将风险管理贯穿于设计开开发、生产、、销售和售后后服务等全过过程，所采取取的措施应当当与产品存在在的风险相适适应。（风险意识）20第三章厂房房与设施医疗器械生产产厂房、设施施是实施本《规范》的先决条件，，厂房设计布布局、建造及及其配套设施施应与产品特特性、规模相相适应，便于于清洁和日常常维护。本章共7条规定，是医医疗器械生产产环境、设施施等硬件的基本要求。无菌附录16条、植入18条、体外诊断断试剂25条21第三章厂房房与设施第十二条厂厂房与设施应应当符合生产产要求，生产产、行政和辅辅助区的总体体布局应当合理，不得互相妨碍碍。1、选址，防止周围环境对生生产和质量的的影响，防止生产过程产生生的污染因子子对周围环境境的影响。如如大气含尘浓浓度、含菌浓浓度较低，空空气中有害物物质较少、无无严重污染源源，远离铁路路、码头、交交通要道以及及散发大量粉粉尘、烟气和和有害气体的的工厂、堆场场等有严重空空气污染、振振动或噪声干干扰的地方。。22第三章厂房房与设施2、总体布局，不同区域不不得相互妨碍碍，不同产品品同时或共线线生产的影响响，防止辐射、噪音、、污染等。如试剂研研发过程中未未知因素的对对生产的影响响，检验过程程中阳性因子子对生产的影影响等。3、危险品仓库库应设置在安安全地方，防防冻、降温、、消防措施。。4、麻醉药品、、剧毒药品应应设专库（柜柜）保存。5、实验动物房房6、锅炉房23第三章厂房房与设施第十三条厂厂房与设施应应当根据所生生产产品的特性、、工艺流程及相应的洁净级别要求合理设计计、布局和使使用。生产环境应当整洁、符符合产品质量量需要及相关关技术标准的的要求。产品有特殊要求的，应当确保保厂房的外部部环境不能对对产品质量产产生影响，必必要时应当进进行验证。1、生产车间面面积、功能间间、区域划分分、净化级别别2、工艺用水3、空气净化系系统4、压缩空气24第三章厂房房与设施第十四条厂厂房应当确保保生产和贮存产品质量以及及相关设备性能不会直接或者者间接受到影影响，厂房应应当有适当的的照明、温度、、湿度和通风风控制条件。控制条件，如如冷藏、冷冻冻、干燥等，，定期的数据据监控记录。。25第三章厂房房与设施第十五条厂厂房与设施的的设计和安装应当根据产品品特性采取必必要的措施，，有效防止昆虫或者其他动物物进入。对厂房与设施施的维护和维修不得影响产品品质量。26第三章厂房房与设施第十六条生生产区应当有有足够的空间，并与其产品品生产规模、、品种相适应应。最大量，满负负荷，最差状状态原则1、与产品种类类、生产方式式、生产规模模相适应；2、按照工艺流流程，划分生生产区域；3、生产区域的的调整、变动动，应该按照照程序文件批批准，必要时时要进行验证证；4、多品种生产产时，划分的的区域不交叉叉、干扰、影影响。27第三章厂房房与设施第十七条仓储区应当能够满足足原材料、包包装材料、中中间品、产品品等的贮存条件和要求，按照照待验、合格格、不合格、、退货或者召召回等情形进进行分区存放放，便于检查查和监控。1、与生产规模模和技术要求求匹配，区域域划分清楚，，保证所有产产品、原材料料按区域秩序序存放。2、所有物料应应明确标识和和分类；3、建立货位卡卡和台帐，内内容应与实物物相符，并能能反映出物料料的基本信息息。28第三章厂房房与设施第十八条企企业应当配备备与产品生产产规模、品种种、检验要求求相适应的检验场所和设设施。产品技技术要要求和和质量量控制制需要要的，，诸如如理化化、无无菌、、微生生物、、阳性性间、、留样样等。。29附录【环境要要求】2.2.1应当有有整洁洁的生生产环环境。。厂区区的地地面、、路面面周围围环境境及运运输等等不应应对无无菌医医疗器器械的的生产产造成成污染染。行行政区区、生生活区区和辅辅助区区的总总体布布局应应当合合理，，不得得对生生产区区有不不良影影响。。厂区区应当当远离离有污污染的的空气气和水水等污污染源源的区区域。。（无菌/植入/体外诊诊断试试剂）302.2.14生产厂厂房应应当设设置防防尘、、防止止昆虫虫和其其他动动物进进入的的设施施。洁洁净室室（区区）的的门、、窗及及安全全门应应当密密闭，，洁净净室（（区））的门门应当当向洁洁净度度高的的方向向开启启，……（植入入2.2.15/体外诊诊断试试剂2.2.2）31设计原原则设计原原则2.2.2应当根根据所所生产产的无无菌医医疗器器械的的质量量要求求，确确定在在相应应级别别洁净室（区区）内内进行行生产产的过过程，，避免免生产产中的的污染染。空气洁洁净级级别不不同的的洁净净室（（区））之间间的静压差差应大于于5帕，洁洁净室室（区区）与与室外外大气气的静静压差差应大大于10帕，并并应有有指示示压差差的装装置。。必要要时，，相同同洁净净级别别的不不同功功能区区域（（操作作间））之间间也应应当保保持适适当的的压差差梯度度。（无菌/植入/体外诊诊断试试剂）【检查要要点】查询证证实，，数据据支持持32设计原原则2.2.14…………洁净室室（区区）的的内表表面应应当便便于清清洁，，不受受清洁洁和消消毒的的影响响。……(植入2.2.15)【体外诊诊断试试剂】2.2.13洁净室室（区区）的的内表表面（墙面面、地地面、、天棚棚、操操作台台等））应当当平整整光滑滑、无无裂缝缝、接接口严严密、、无颗颗粒物物脱落落，避避免积积尘，，并便于于清洁洁处理理和消消毒。。33设计原原则2.2.14…………植入2.2.15100级的洁洁净室室（区区）内内不得得设置置地漏漏。在在其他他洁净净室（（区））内，，水池池或地地漏应当有有适当当的设设计和和维护护，并并安装装易于于清洁洁且带带有空空气阻阻断功功能的装置置以防防倒灌灌，同外部部排水水系统统的连连接方方式应应当能能够防防止微微生物物的侵侵入。。【体外诊诊断试试剂】2.2.15洁净室室（区区）内内的水水池、、地漏漏应安安装防防止倒倒灌的的装置置，避避免对对环境境和物物料造造成污污染。。100级的洁洁净室室（区区）内内不得得设置置地漏漏。34洁净级级别控控制无菌6条、植植入7条【总要求求】2.2.10洁净室室（区区）空空气洁洁净度度级别别指标标应当当符合合医疗疗器械械相关关行业业标准准的要要求。。（植植入2.2.11）35洁净级级别控控制1、100级/10,000级2.2.3植入和和介入入到血血管内内的无无菌医医疗器器械及及需要要在10,000级下的的局部部100级洁净净室（（区））内进进行后后续加加工（（如灌灌装封封等））的无无菌医医疗器器械或或单包包装出出厂的的配件件；……2.2.7对于有有要求求或采采用无无菌操操作技技术加加工的的无菌菌医疗疗器械械（包包括医医用材材料）），应应当在在10,000级下的的局部部100级洁净净室（（区））内进进行生生产。。(植入2.2.8）2.2.6无菌物物料等等分装装处理理操作作，操操作区区域应应当符符合局局部100级洁净净度级级别。。(体外诊诊断试试剂)36洁净级级别控控制2、10,000级2.2.3植入和和介入入到血血管内内的无菌医医疗器器械及需要要在10,000级下的的局部部100级洁净净室（（区））内进进行后后续加加工（（如灌灌装封封等））的无无菌医医疗器器械或或单包包装出出厂的的配件件，……2.2.5主要与与血液液接触触的植入性性无菌医医疗器器械或或单包包装出出厂的的配件件，……其末道清洁处处理、、组装装、初初包装装、封封口的的生产产区域域和不经清清洁处处理的零部部件的的加工工生产产区域域应当当不低低于10,000级洁净净度级级别。。2.2.5阴性或或阳性性血清清、质质粒或或血液液制品品等的的处理理操作作，生生产区区域应应当不不低于于10,000级洁净净度级级别，，并应应当与与相邻邻区域域保持持相对对负压压。(体外诊诊断试试剂)37洁净级级别控控制3、100,000级2.2.4与血液液、骨骨髓腔腔或非非自然然腔道道直接接或间间接接接触的的无菌菌医疗疗器械械或单单包装装出厂厂的配配件，，………2.2.3主要要与与骨骨接接触触的的植植入入性性无无菌菌医医疗疗器器械械或或单单包包装装出出厂厂的的配配件件，，…2.2.4主要要与与组组织织和和组组织织液液接接触触的的植入入性性无菌菌医医疗疗器器械械或或单单包包装装出出厂厂的的配配件件，，………其末道道清洁洁处处理理、、组组装装、、初初包包装装、、封封口口的的生生产产区区域域和和不经经清清洁洁处处理理的零零部部件件的的加加工工生生产产区区域域应应当当不不低低于于10,000级洁洁净净度度级级别别。。38洁净净级级别别控控制制3、100,000级2.2.4酶联联免免疫疫吸吸附附试试验验试试剂剂、、免免疫疫荧荧光光试试剂剂、、免免疫疫发发光光试试剂剂、、聚聚合合酶酶链链反反应应（（PCR）试试剂剂、、金金标标试试剂剂、、干干化化学学法法试试剂剂、、细细胞胞培培养养基基、、校校准准品品与与质质控控品品、、酶酶类类、、抗抗原原、、抗抗体体和和其其他他活活性性类类组组分分的的配配制制及及分分装装等等产产品品的的配配液液、、包包被被、、分分装装、、点点膜膜、、干干燥燥、、切切割割、、贴贴膜膜以以及及内内包包装装等等，，生生产产区区域域应应当当不不低低于于100,000级洁洁净净度度级级别别。。39洁净净级级别别控控制制4、300,000级2.2.5与人人体体损损伤伤表表面面和和粘粘膜膜接接触触的的无无菌菌医医疗疗器器械械或或单单包包装装出出厂厂的的配配件件，，………(植入入2.2.6)其末道道清洁洁处处理理、、组组装装、、初初包包装装、、封封口口的的生生产产区区域域和和不经经清清洁洁处理理的的零零部部件件的的加加工工生生产产区区域域应应当当不不低低于于300,000级洁洁净净度度级级别别。。40洁净净级级别别控控制制4、300,000级………2.2.6与无无菌菌医医疗疗器器械械的的使使用用表表面面直直接接接接触触、、不不需需清清洁洁处处理理即即使使用用的的初包包装装材材料料，其其生生产产环环境境洁洁净净度度级级别别的的设设置置应应当当遵遵循循与产产品品生生产产环环境境的的洁洁净净度度级级别别相相同同的原原则则，，使使初初包包装装材材料料的的质质量量满满足足所所包包装装无无菌菌医医疗疗器器械械的的要要求求；；………若初初包包装装材材料料不不与与无无菌菌医医疗疗器器械械使使用用表表面面直直接接接接触触，，应应当当在在不不低低于于300,000级洁洁净净室室（（区区））内内生生产产。。(植入入2.2.7)41洁净净级级别别控控制制2.2.8洁净净工工作作服服清清洗洗干干燥燥间间、、洁洁具具间间、、专专用用工工位位器器具具的的末末道道清清洁洁处处理理与与消消毒毒的的区区域域的的空空气气洁洁净净度度级级别别可低低于于生生产产区区一一个个级级别别，但但不不得得低低于于300,000级。。无菌菌工工作作服服的的整整理理、、灭灭菌菌后后的的贮贮存存应应当当在在10,000级洁洁净净室室（（区区））内内。。（（植入入2.2.9）42洁净净室室设设计计2.2.9洁净净室室（（区区））应应当当按按照照无无菌菌医医疗疗器器械械的的生生产产工工艺艺流流程程及及所所要要求求的的空空气气洁洁净净度度级级别别进进行行合合理理布布局局，，人人流流、、物物流流走走向向应应当当合合理理。。同一一洁洁净净室室（（区区））内内或或相相邻邻洁洁净净室室（（区区））间间的的生生产产操操作作不不得得互互相相交交叉叉污污染染。。（（植植入入2.2.10、体体外外诊诊断断试试剂剂2.2.9）2.2.12洁净室（（区）和和非洁净净室（区区）之间间应有缓缓冲设施施。（体外诊断断试剂）43温湿度控控制2.2.11洁净室（（区）的的温度和和相对湿湿度应当当与产品品生产工工艺要求求相适应应。无特殊要要求时，，温度应应当控制制在18～28℃，相对对湿度控控制在45%～65%。（植入2.2.12、体外诊诊断试剂剂2.2.9）44设计原则则2.2.12进入洁净净室（区区）的管管道、进进回风口口布局应应当合理理，水、、电、气气输送线线路与墙墙体接口口处应当当可靠密密封，照照明灯具具不得悬悬吊。（植入2.2.13、体外诊诊断试剂剂2.2.10）45设计原则则2.2.13洁净室（（区）内内操作台台应当光光滑、平平整、不不脱落尘尘粒和纤纤维，不不易积尘尘并便于于清洁处处理和消消毒。（植入2.2.14）46设计原则则2.2.15洁净室（（区）内内使用的的压缩空空气等工工艺用气气均应当当经过净净化处理理。与产产品使用用表面直直接接触触的气体体，其对对产品的的影响程程度应当当进行验验证和控控制，以以适应所所生产产产品的要要求。（（植入2.216）2.2.16洁净室（（区）内内的人数数应当与与洁净室室（区））面积相相适应。。(植入2.217、体外诊诊断试剂剂2.2.22）47设计原则则2.2.18对植入性的非无无菌医疗疗器械或或使用前前预期灭灭菌的医医疗器械械，如果果通过确确认的产产品清洁洁、包装装过程能能将污染降低并保保持稳定定的控制水平，应应当建立立一个受受控的环环境来确确保该确确认的清清洁和包包装过程程。非无菌提提供＆生生物负载载48体外诊断断试剂2.2.16产尘操作作间应当当保持相相对负压压或采取取有效措措施，防止粉尘尘扩散、、避免交交叉污染染。《实施细则则》附录A第五条药品GMP第五十二二条产产尘操作作间（如如干燥物物料或产产品的取取样、称称量、混混合、包包装等操操作间））应当保保持相对对负压或或采取专门的措施，防防止粉尘尘扩散、、避免交交叉污染染，并便便于清洁洁。49体外诊断断试剂2.2.17对具有污污染性、、传染性性和高生生物活性性的物料料应当在受控条条件下进进行处理理，避免免造成传传染、污污染或泄泄漏等。。《实施细则则》第二十二二条第一款50体外诊断断试剂2.2.18生产激素素类、操操作有致致病性病病原体、、芽胞菌菌制品的，应当当使用单单独的空空气净化化系统，，与相邻邻区域保保持负压压，排出出的空气气不能循循环使用用。《实施细则则》附录A第三十、、三十一一条51体外诊断断试剂2.2.19进行危险险度二级级及以上上的病原原体操作作应当配配备生物安全全柜，空空气应当当进行过过滤处理理后方可可排出。。应当对对过滤器的的性能进进行定期期检查以以保证其其有效性性。使用用病原体体类检测试剂的的阳性血清应应当有相应的的防护措施。。《实施细则》附录A第三十条52体外诊断试剂剂2.2.20对于特殊的高高致病性病原原体的采集、、制备，应当当按照有关部部门颁布的行行业标准《人间传染病微微生物名录》、《微生物和生物物医学实验室室生物安全通通用准则》《实验室生物安全通通用要求》等相关规定，，配备相应的的生物安全设施。新修改条款53体外诊断试剂剂2.2.21生产聚合酶链链反应（PCR）试剂的，其其生产和检验应当在独独立的建筑物物或空间内，，保证空气不直直接联通，防止扩增时形形成的气溶胶胶造成交叉污污染。其生产产和质检的器器具不得混用，，用后应严格格清洗和消毒毒。《实施细则》第二十三条54体外诊断试剂剂2.2.7普通类化学试试剂的生产应应当在清洁环环境中进行。。2.2.23对生产环境没没有空气净化化要求的体外外诊断试剂，，应当在清洁环环境内进行生生产。《实施细则》第二十条原文55体外诊断试剂剂清洁条件的基基本要求：要要有防尘、通通风、防止昆昆虫、其他动动物以及异物物混入等措施施；人流物流流分开，人员员进入生产车车间前应当有有换鞋、更衣衣、佩戴口罩罩和帽子、洗洗手、手消毒毒等清洁措施施；生产场地地的地面应当当便于清洁，，墙、顶部应应平整、光滑滑，无颗粒物物脱落；操作作台应当光滑滑、平整、无无缝隙、耐腐腐蚀，便于清清洗、消毒；；应当对生产产区域进行定定期清洁、清清洗和消毒；；应当根据生产产要求对生产产车间的温湿湿度进行控制制。《实施细则》第二十一条原文56体外诊断试剂剂2.2.24、易燃、易爆爆、有毒、有有害、具有污污染性或传染染性、具有生物物活性或来源源于生物体的的物料的管理理应当符合国家相关规定定。所涉及的的物料应当列列出清单，专专区存放、专人保管和发发放，并制定定相应的防护护规程。《实施细则》第十五、十六六条整合57体外诊断试剂剂2.2.25动物室应当在在隔离良好的的建筑体内，，与生产、质检区分开，，不得对生产产造成污染。。《实施细则》第二十八条原文删除“生生产中使用的的”动物室。58检查要领基本准则：风风险控制，原原则性＆灵活活性1、产品特点和和技术要求2、最大程度地地降低污染和和影响59案例【环境】企业厂区靠近近交通干道；；厂区内有露露土地面，露露天堆有沙石石；【设施】人流进入万级级洁净车间流流程中换鞋后后（更换洁净净服前）未设设置洗手装置置，且换衣后后采用手持式式消毒液喷罐罐进行手消毒毒；查见万级级洁净车间部部分操作间（（如制膜间））未配备温湿湿度计；2号万级洁净车车间，组装间间湿度值（67%）超过控制范范围（45-65%）；企业文件件规定洁净室室/区湿度应≤80%。60案例【生产车间】洁净区功能间间未完全按生生产工艺进行行设置，如无无原材料清洗洗、剥离等房房间、容器具具清洗间未设设置洗涤池及及容器具存放放区。微生物限度室室、阳性对照照室用无菌服服的清洗、干干燥和整理在在普通环境进进行。环氧乙烷灭菌菌后产品解析析过程设置于于开放区域，，所释放有毒毒气体可直接接扩散至灭菌菌办公室等区区域；61案例【生产车间】洁净车间工艺艺布局有交叉叉往复的现象象，未设置物物料暂存间；；洁净室传传递窗外增加加了一个脱外外包间，但没没有任何防护护措施（没有有安装门），，与外环境直直接相通；灯检、检漏、、除菌过滤工工序均在同一一房间同一百百级层流罩下下操作；无菌菌室准备间的的传递窗内未未安装紫外灯灯管；洁净车间物流流入口处未设设置脱包间/物料净化间,且所设置双层层传递窗尺寸寸不能满足产产品零配件-海罗管（含包包装长度约2米）要求。62案例【生产车间】洁净室走廊区区高效送风口口与顶棚相接接处密封不严严；洁净区线线路管接口密密封不严；挤挤出车间（万万级）中挤出出设备所配备备的抽气罩管管道与房顶接接口处密封不不严，封口处处有黑色积尘尘；十万级洁净净车间内末末道清洗间间甩干机下下水管路末末端及中间间部位开口口，且开口口朝上，未未能保持密密闭；精细细间洗槽排排水管道与与下水管道道连接处用用透明胶带带临时简易易缠裹，未未能有效进进行密封；；缓冲间安安全门底部部与地面之之间缝隙过过大。万级区男二二更送风口口和回风口口均在上方方，易形成成死角。63案例【压差】一楼洁净间间一更与非非洁净区间间，无指示示压差的装装置；外界界物料传递递窗口与十十万级车间间无指示压压强装置；；缓冲间（（万级）同同男/女二更室（（十万级））间未配备备压差表；；万级车间与与十万级车车间之间的的压差装置置失效；万万级洁净车车间缓冲区区与十万级级之间压差差计实时显显示值为3-4Pa；无菌室外未未见压差指指示装置。。微生物检检验室不同同级别区域域间压差表表不全。64案例【检验室】检验场地拥拥挤，如准准备间面积积约15平方米，但但摆放有消消毒锅、培培养箱、澄澄明度仪、、净化工作作台、微粒粒检测仪、、并用于存存放和配制制生物、化化学试剂；；缺静压差差和总有机机碳的检测测设备。企业设立了了无菌检测测室、微生生物限度检检测室及阳阳性对照室室，但阳性性室未配置置生物安全全柜，纯化化水微生物物限度检测测未配置膜膜过滤装置置。微生物限度度室、无菌菌检测室、、阳性检测测室的万级级环境与外外界交界处处，未设置置压差表，，阳性检测测室与二更更之间未设设压差表。。65案例【仓库】原材料库区区域划分不不明确，且且与半成品品共同存放放；原材料料库存放原原料的种类类多，货架架未编号，，查找原料料有一定困困难；货位位卡上没有有设计批号号栏，批号号的填写不不规范；原原料库、包包装材料库库、成品库库，防昆虫虫、防小动动物等防护护措施不全全。高架库房内内灯具数量量配备不足足，局部照照明不能满满足库房管管理需要；；原料库的的危险品存存储仅设区区域，未设设锁。原料料库不通风风，其中存存放氨水、、甲醛、毒毒性试剂未未单独存放放；环氧乙乙烷存放区区域未按危危险品库管管理；成成品库中存存放II型成品的冰冰箱上温度度显示为9℃，而该该II型产品的储储存条件为为4-8℃。66案例【压缩空气】压缩空气制制气处理，，有三级过过滤，气体体通过管道道进入万级级洁净间用用于吹干管管路处无末末道过滤；；起搏器清清洗后吹干干用的压缩缩氮气未经经任何处理理，直接使使用；压缩缩空气系统统（设备编编号：SB-QT-055）显示屏系系统显示““空气滤更更换时间到到，请停机机更换”仍仍在运行；；67案例【压缩空气验验证】采用书面论论证方式对对洁净室内内使用压缩缩空气等工工艺用气确确认，未能能提供过滤滤后空气或或用气点端端的尘埃粒粒子含量等等空气质量量验证记录录；所提供供《医用胶原膜膜酶氮气系系统的验证证报告》显示，采取取试验方法法为定量气气体通过定定量水过滤滤后不溶性性微粒及细细菌总数计计数，未确确定氮气以以气泡状态态通过定量量过滤水时时不溶性微微粒及细菌菌的过滤效效果；大支支架输送系系统干燥室室使用的压压缩空气未未经过验证证。68案例【工艺用水】企业配备有有制水能力力250L/h的纯化水制制备装置，，但现场查查见洁净车车间中仅洁洁具间通入入了纯化水水管路，精精洗间、制制料间、制制膜间、器器具洗涤间间等工艺用用水用水点点未通入纯纯化水管路路；经检查查指出后，，企业突击击整改，铺铺设了相应应管路至相相关用水点点，但未能能提供改造造后水质全全项检测结结果；69案例【工艺用水】未能提供工工艺用水（（纯化水、、注射用水水）用量分分析记录；；拉管机冷冷却水等采采用饮用水水是否会造造成产品污污染未作验验证；采用用超滤除热热源纯水仪仪制备纯化化水，产水水量与实际际用量不相相适应，且且未安装管管道输送；；**生产车车间管材挤挤出需要工工艺用水，，车间内未未见工艺用用水制备设设备，生产产区存放大大量无标识识的桶装水水，墙壁上上标示为蒸蒸馏水。70案例【洁净监测】洁净车间监监测文件中中未规定监监测的频次次；查《1号洁净间沉沉降菌检测测规程》附有采样点点分布图，，其中组装装间采样点点设定为4点，而所提提供12年沉降菌检检测记录显显示实际采采用6个采样点；；洁净区监测测记录中无无尘埃粒子子的原始打打印数据；；洁净室环环境检测操操作程序只只明确各检检测项目的的检测周期期，未提及及是动态还还是静态检检测；检测测记录中，，悬浮粒子子检测均为为动态，沉沉降菌检测测未标注动动态和静态态。71案例【洁净监测】没有对产品品的微粒污污染进行监监视和验证证；抽查11年1月12日环境监测测记录显示示：其中换换气次数检检测记录表表中控制要要求为≥20次/小时，同其其洁净室环环境定期监监测文件规规定值（≥≥25次/小时）不一一致；且查查见精洗间间换气次数数不合格（（19次/小时），采采取了加大大回风口措措施，但未未能提供采采取措施后后的结果记记录；洁净净室监测管管理SOP（SOP8820-V1）中规定不不连续生产产，开工前前只检测风风速、静压压差、沉降降菌，未按按规定做全全项目的监监测。72案例【工作服】没有明确区区分洁净工工作服和无无菌工作服服的管理要要求；查见二车间间（万级））中洁净服服同洁净工工作鞋采用用同一台洗洗衣机清洗洗，且该洗洗衣机无烘烘干功能；；微生物实验验室无菌工工作服在万万级洁净生生产区清洗洗，但无菌菌工作服管管理规定（（编号：GL--PM--046--A00）未对实验验室无菌工工作服的转转运作出要要求。(1902)73案例【工作服】洁净工作服服和工作帽帽未能有效效遮盖内衣衣、毛发，，无菌工作作服不能包包盖脚部；；无菌工作服服未按要求求在相应级级别清洗、、干燥和整整理；洁净净工作服和和无菌工作作服未分别别清洗、干干燥和整理理；不同洁洁净度级别别洁净室（（区）使用用的洁净工工作服在同同一级别洁洁净环境中中清洗。74案例【人员净化】进入洁净室室人员净化化程序与实实际不完全全一致；非非洁净区进进入洁净区区未配备相相应的工作作鞋；公司《洁净区管理理制度》中规定了手手指及手面面每2小时消毒一一次，但实实际生产中中未进行手手消毒；企企业未能提提供间隔一一定时间对对手再消毒毒的记录。。75第四章设设备本章共5条，是医疗疗器械生产产，必备的的硬件要求求，也是满满足生产质质量的基本本条件。设设备的特性性和选型必必须与产品品特性、生生产规模相相适应，便便于清洁和和日常维护护。无菌/植入器械5条，外诊断断试剂6条，其中4条相同，增增加2条76第四章设设备第十九条企企业应当当配备与所所生产产品品和规模相相匹配的生产设备备、工艺装装备等，并并确保有效运行。工艺流程、、工艺参数数＆质量控控制、生产产效率等。。77第四章设设备第二十条生生产设备备的设计、、选型、安安装、维修修和维护必必须符合预定用途，便于操作作、清洁和和维护。生产设备应应当有明显显的状态标识，防止非预预期使用。。企业应当建建立生产设设备使用、、清洁、维维护和维修修的操作规程，并保存相相应的操作作记录。1、设备最大大生产能力力应大于设设计工艺要要求2、设备最高高工作精度度应高于工工艺精度要要求78第四章设设备第二十一条条企业应应当配备与与产品检验要求相适应的检验仪器器和设备，，主要检验验仪器和设设备应当具具有明确的操作规程。第二十二条条企企业应当建建立检验仪仪器和设备备的使用记录，记录内容容包括使用用、校准、、维护和维维修等情况况。79第四章设设备第二十三条条企业应应当配备适适当的计量器具。计量器具的量程和和精度应当当满足使用用要求，标标明其校准准有效期，，并保保存存相相应应记录录。80附录录原原则则要要求求2.3.1生产产设设备备、、工工艺艺装装备备和和工工位位器器具具应应当当符符合合洁洁净净环环境境控控制制和和工工艺艺文文件件的的要要求求。。（（无菌菌/植入入）2.3.5与物物料料或或产产品品直直接接接接触触的的设设备备、、工工艺艺装装备备及及管管道道表表面面应应当当光光洁洁、、平平整整、、无无颗颗粒粒物物质质脱脱落落、、无无毒毒、、耐耐腐腐蚀蚀，，不不与与物物料料或或产产品品发发生生化化学学反反应应和和粘粘连连，，易易于于清清洁洁处处理理、、消消毒毒或或灭灭菌菌。。（体外外诊诊断断试试剂剂2.3.5）81空气气净净化化2.3.2洁净净室室（（区区））空空气气净净化化系系统统应应当当经经过过确确认认并并保保持持连连续续运运行行，，维维持持相相应应的的洁洁净净度度级级别别，，并并在在一一定定周周期期后后进进行行再再确确认认。。若停停机机后后再再次次开开启启空空气气净净化化系系统统，，应应当当进进行行必必要要的的测测试试或或验验证证，，以以确确认认仍仍能能达达到到规规定定的的洁洁净净度度级级别别要要求求。。（体外外诊诊断断试试剂剂2.3.1）2.2.14洁净净室室（（区区））的的空空气气如如循循环环使使用用应应当当采采取取有有效效措措施施避避免免污污染染和和交交叉叉污污染染。。(体外外诊诊断断试试剂剂)82工艺艺用用水水2.3.3应当当确确定定所所需需要要的的工工艺艺用用水水。。当当生生产产过过程程中中使使用用工工艺艺用用水水时时，，应应当当配配备备相相应应的的制水水设设备备，并并有有防防止止污污染染的的措措施施，，用用量量较较大大时时应应当当通通过过管管道道输输送送至至洁洁净净室室（（区区））的的用用水水点点。。工工艺艺用用水水应应当当满满足足产产品品质质量量的的要要求求。。（体外外诊诊断断试试剂剂2.3.2）83制水水系系统统2.3.4应当当制制定定工工艺艺用用水水的的管管理理文文件件，，工工艺艺用用水水的的储储罐罐和和输输送送管管道道应应当当满满足足产产品品要要求求，，并并定定期期清清洗洗、、消消毒毒。。（体外外诊诊断断试试剂剂2.3.3）84体外诊断试剂剂附录2.3.4配料罐容器与与设备连接的的主要固定管管道应当标明明内存的物料料名称、流向向，定期清洗洗和维护，并并标明设备运运行状态。85体外诊断试剂剂附录2.3.6需要冷藏、冷冷冻的原料、、半成品、成成品，应当配配备相应的冷冷藏、冷冻储储存设备，并并按规定监测测设备运行状状况、记录储储存温度。冷藏、冷冻体体外诊断试剂剂应当配备符符合其温度要要求的运输设设施设备。86案例1、洁净室不宜宜用电风扇作作为干燥设备备。2、封口机验证方方法主观、简简单，封口效效果只凭目测测；高压灭菌菌锅未验证；；磁力搅拌器器未做验证；；真空包装机机验证记录不不全。87案例3、灌装机未进进行定期验证证；未对臭氧氧发生器的有有效性进行定定期验证；洁洁净区洗刷间间101型电热恒温干干燥箱未进行行定期验证。。4、对生物安全全柜的有效性性进行验证，，但结果不符符合验证方案案的要求；生生物安全柜提提供了厂家出出厂检测报告告，企业未进进行有效性验验证。88案例5、设备编号为为HYSB-SC-019的高压灭菌锅锅的压力表未未进行定期校校验，无校验验标识；在精精洗间存放的的三支生产用用量筒（25ml1支，50ml2支）未按规定定校准；纯化化水制备系统统一级淡水电电导率监测仪仪表校验过期期；空调机组组JK-1压差表未校验验。6、自校合格RP-021离心机，现场场设置转速3000转时，实测3090，超出±2.5%范围。89小结1、基于产品风风险程度，围围绕产品生产产特点、技术术要求，考量量生产必备条条件2、生产条件的的持续保证＆＆维护情况90谢谢919、静夜四四无邻，，荒居旧旧业贫。。。12月-2212月-22Wednesday,December28,202210、雨中黄黄叶树，，灯下白白头人。。。20:36:0820:36:0820:3612/28/20228: