中枢神经系统药物培训课件

中枢神经系统药物作用及特点：作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：小剂量中等剂量大剂量过量

镇静催眠深度抑制呼吸机

（抗惊厥）麻痹

2中枢神经系统药物分类巴比妥类（第一代）苯二氮卓类（第二代）咪唑并吡啶类等（第三代）3中枢神经系统药物一、巴比妥类结构分类合成理化通性构效关系临床应用代表药物：苯巴比妥4中枢神经系统药物（一）结构巴比妥酸巴比妥类？5中枢神经系统药物(二)分类长效6-12h 镇静、催眠、抗癫痫苯巴比妥6中枢神经系统药物中效4-6h 镇静、催眠、麻醉前给药异戊巴比妥环己巴比妥7中枢神经系统药物短效1-4h 催眠、麻醉前给药司可巴比妥8中枢神经系统药物超短效1h 催眠、静脉麻醉药

海索比妥硫喷妥钠9中枢神经系统药物（三）合成反向合成法10中枢神经系统药物R1大基团R2小基团11中枢神经系统药物（四）理化性质物理性质弱酸性水解性鉴别反应–与金属离子反应12中枢神经系统药物1.物理性质一般为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥类药物，有不适臭味。13中枢神经系统药物2.弱酸性酸性强，易解离14中枢神经系统药物能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。钠盐易溶于水，可作注射用药15中枢神经系统药物水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀16中枢神经系统药物3.水解性易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速。为避免注射剂水解失效，如何？–须制成粉针剂，临用时溶解。湿润的红色石蕊试纸变蓝17中枢神经系统药物4.鉴别1）水解性2）与硝酸银试液作用一银盐可溶于NaHCO3形成可溶性的银钠盐不溶性二银盐可用于含量测定18中枢神经系统药物3）铜吡啶反应吡啶作用：1)吸收H+使巴比妥类易解离2)孤对电子生成配位体巴比妥显紫色含S巴比妥显绿色苯妥英钠显蓝色19中枢神经系统药物（五）构效关系理化性质对药物作用强度、起效快慢的影响酸性解离常数（PKa）脂水分配系数（P）体内代谢对药物作用时间的影响20中枢神经系统药物解离度对药效的影响 分子型离子型通过生物膜转运、发挥药效一般规律：解离度的药物易透过细胞膜被吸收。小解离度由什么决定？21中枢神经系统药物弱酸性药物弱碱性药物呢？22中枢神经系统药物1、酸性解离常数（PKa）药物应当具有合适的解离度：分子形式透过生物膜离子形式发挥药效5位碳上取代基23中枢神经系统药物名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效结论：巴比妥类药物必须5位双取代。生理pH时解离情况24中枢神经系统药物2、脂水分配系数（P）水溶性：药物才能转运扩散至血液、体液脂溶性：才能通过脂质双分子层25中枢神经系统药物脂水分配系数P=Co/Cw脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后26中枢神经系统药物1）5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4-82）N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若两个N上均引入烷基，则转为惊厥作用3）2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。27中枢神经系统药物3、体内代谢对药物作用时间的影响易代谢↔药物作用时间短不易代谢↔药物作用时间长28中枢神经系统药物（1）当5位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长29中枢神经系统药物（2）当5位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易氧化，则作用时间短。30中枢神经系统药物31中枢神经系统药物（3）酶促水解开环32中枢神经系统药物（4）脱硫33中枢神经系统药物（5）N－脱烃基化αα-羟基胺脱烃脱胺34中枢神经系统药物35中枢神经系统药物（六）临床应用疗效确实，生产简便，历史悠久后遗效应成瘾性耐受性过量引起中毒，甚至死亡解毒？36中枢神经系统药物（七）典型药物化学名：5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮537中枢神经系统药物命名添加氢：为了提供结构特征而在母核上加一对H（减少一个双键）表示：在结构特征定位号后用带括号、定位号的H表示巴比妥类母体：2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮38中枢神经系统药物性质1.巴比妥类通性C2H5NaNO2H2SO4橙黄色→橙红色NOON2.特性（苯环）1）亚硝化反应——苯巴比妥的特征反应39中枢神经系统药物2）甲醛-硫酸反应HCHOH2SO4

玫瑰红色（接界面）40中枢神经系统药物法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症–苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议–但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等目前主要用于抗癫痫大发作。41中枢神经系统药物一、巴比妥类结构分类合成理化通性构效关系临床应用代表药物：苯巴比妥42中枢神经系统药物生物电子等排电子等排体–元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。–扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。“生物电子等排体”–具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。43中枢神经系统药物氢化物置换规则44中枢神经系统药物classicalisosteres一价：-CH3-NH2-OH-F-Cl二价：-CH2--NH--O--S--Se-三价：-CH=-N=四价：=C==N+==P+=45中枢神经系统药物nonclassicalisosteres1.环内等排体-CH=CH--S--O--CH2--NH-2.等价体环类46中枢神经系统药物生物电子等排体应用47中枢神经系统药物二、苯二氮卓类发展及结构类型构效关系作用机制典型药物：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑48中枢神经系统药物（一）发展及结构类型氯氮卓（又名利眠宁）第一个用于临床的药物目标产物误认产物49中枢神经系统药物（一）发展及结构类型氯氮卓（又名利眠宁）第一个用于临床的药物

地西泮（又名安定）修饰50中枢神经系统药物具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核51中枢神经系统药物R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮

CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮52中枢神经系统药物（二）构效关系53中枢神经系统药物奥沙西泮替马西泮（1）3位引入羟基，作用强度相同，副作用低。54中枢神经系统药物氟硝西泮（2）7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl55中枢神经系统药物R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮

CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮（3）2′位引入体积小的吸电子基，活性增强56中枢神经系统药物艾司唑仑溴替唑仑（4）在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲和力，作用增强。57中枢神经系统药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑HFBrH卤噁唑仑HClClH氯噁唑仑CH3ClClH美沙唑仑HFClCH2CH2OH氟他唑仑（5）在4,5位上拼合四氢噁唑环增加药物稳定性。前药58中枢神经系统药物（6）以生物电子等排体代替仍有安定作用。RNamesC2H5依替唑仑Br溴替唑仑59中枢神经系统药物

A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降60中枢神经系统药物B环（1）＊是活性必需结构＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降61中枢神经系统药物B环（2）＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性62中枢神经系统药物C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，副作用减小

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低63中枢神经系统药物（三）作用机制作用靶点：中枢的苯二氮卓受体–分布在中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的α亚基上。药物占据受体时，形成了复合物，增加了受体与GABA的亲和力，增加了GABA的作用，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥的作用。也称为GABAA受体激动剂64中枢神经系统药物（四）典型药物【化学名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮65中枢神经系统药物定位氢（指示氢）定位氢：确定环上饱和元素位置表示：由定位号和H置于环系之前2H-卓酮66中枢神经系统药物67中枢神经系统药物[性质]1、水解性（酰胺、亚胺）可逆性水解68中枢神经系统药物2、鉴别1）本品溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。2）本品溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。

69中枢神经系统药物【体内代谢】N-去烷基化1、2位水解开环苯环羟基化3位羟基化70中枢神经系统药物鉴别：地西泮奥沙西泮重氮化偶合：原理、现象71中枢神经系统药物艾司唑仑16543272中枢神经系统药物二、苯二氮卓类发展及结构类型构效关系典型药物：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑73中枢神经系统药物三、新型镇静催眠药（3代）唑吡坦佐匹克隆（咪唑并吡啶类）（吡咯酮类）74中枢神经系统药物主要内容重点药物–苯巴比妥、地西泮构效关系–巴比妥类、西泮类

命名–添加氢、定位氢75中枢神经系统药物掌握：镇静催眠药的主要类型巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系苯二氮卓类药物的构效关系地西泮、苯巴比妥结构、性质及应用76中枢神经系统药物第二节抗癫痫药77中枢神经系统药物癫痫定义：由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电异常所导致的反复性、突发性、慢性的大脑功能失调综合症。78中枢神经系统药物一、分类1、巴比妥类及其同型物：苯巴比妥、苯妥英（Ⅰ）2、苯并二氮杂卓类：氯硝西泮3、二苯并氮杂卓类：卡马西平（Ⅱ）4、脂肪羧酸类：丙戊酸钠（Ⅱ

）5、其它类型（90年代后）：拉莫三嗪（Ⅲ）79中枢神经系统药物1、巴比妥类及其同型物扑米酮苯妥英（钠）三甲双酮

甲乙双酮乙琥胺小发作首选80中枢神经系统药物结构类型替换部分X代表药物巴比妥类苯巴比妥乙内酰脲类苯妥因钠噁唑烷双酮类三甲双酮丁二酰亚胺类乙琥胺81中枢神经系统药物2、苯并二氮杂卓类地西泮Diazepam氯巴詹Clobazam硝西泮Nitrozepam难治性癫痫氯硝西泮Clonazepam劳拉西泮Lorazepam癫痫持续状态，咪达唑仑Midazolam82中枢神经系统药物3、二苯并氮杂卓类卡马西平奥卡西平

1974年上市广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。83中枢神经系统药物4、脂肪羧酸类丙戊酸钠（1963年）经典，广谱低毒，其安全性和有效性在经过35年以上的临床使用后得到证实（第25届国际抗癫痫病大会）84中枢神经系统药物

丙戊酸钠丙戊酰胺

广谱、作用强，见效快而毒性低缺点：胃肠道反应，肝功能损害85中枢神经系统药物5、其它类86中枢神经系统药物二、典型药物苯妥英钠（大伦丁钠）【化学名】5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐87中枢神经系统药物【性质】1、苯妥英显弱酸性钠盐在空气中易吸收CO2，析出苯妥英88中枢神经系统药物2、水解性（环状酰脲结构）89中枢神经系统药物3、鉴别（1）水解性（2）铜吡啶反应（3）加氯化汞试液，产生白色汞盐沉淀90中枢神经系统药物【体内代谢】【临床应用】：抗癫痫大发作抗心律失常91中枢神经系统药物卡马西平2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构92中枢神经系统药物【化学名】5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺93中枢神经系统药物体内代谢94中枢神经系统药物主要内容1、分类2、典型药物苯妥英钠卡马西平95中枢神经系统药物第三节抗精神失常药96中枢神经系统药物分类

精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。抗精神病药抗抑郁药抗躁狂症抗焦虑药97中枢神经系统药物发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1968年Carlson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，1994年全球最畅销药品第二名98中枢神经系统药物一、抗精神病药（强安定药）（一）分类经典的抗精神病药非经典的抗精神病药1,吩噻嗪类：氯丙嗪2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4，二苯丁基哌啶类5,苯甲酰胺类二苯二氮卓类：氯氮平99中枢神经系统药物（二）吩噻嗪类1、结构及作用2、构效关系3、典型药物：盐酸氯丙嗪100中枢神经系统药物1、结构及作用

由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪吩噻嗪类药物101中枢神经系统药物药名R1R2作用强度氯丙嗪N(CH3)2Cl1乙酰丙嗪N(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪N(CH3)2CF34奋乃静Cl10氟奋乃静

CF350102中枢神经系统药物2、构效关系1）吩噻嗪环上取代2）10位N上取代基的改变3）吩噻嗪母核的改变4）可修饰成前药延长作用时间103中枢神经系统药物氯普噻吨氯氮平104中枢神经系统药物氟奋乃静庚酸酯（药效两周）105中枢神经系统药物3、典型药物【化学名】N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐盐酸氯丙嗪（冬眠灵）顺式Z106中枢神经系统药物X-线衍射结构测定顺式氯丙嗪多巴胺重叠不重叠DA受体拮抗剂107中枢神经系统药物【性质】1，还原性（吩噻嗪核）108中枢神经系统药物光毒化反应109中枢神经系统药物2、鉴别反应利用本品水溶液遇氧化剂时氧化变色A.加硝酸后可能形成醌式结构而显红色B.与三氯化铁试液作用显稳定的红色110中枢神经系统药物【体内代谢】体内代谢极复杂–在尿中存在20多种代谢物主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链N-去甲基和侧链的氧化等111中枢神经系统药物112中枢神经系统药物【临床应用】1、治疗精神病（精神分裂症、躁狂症）

2、止吐、顽固性呃逆3、强化麻醉与人工冬眠

113中枢神经系统药物脑内多巴胺受体分布中脑-边缘系统和中脑-大脑皮层通路：

与思维、精神、情绪和行为活动有关

黑质-纹状体通路：

与锥体外系功能活动有关下丘脑结节-漏斗通路：

与垂体前叶内分泌机能活动有关延脑催吐化学感受区（CTZ）

与催吐作用114中枢神经系统药物【常见不良反应】椎体外系反应表现：急性肌张力障碍（如吐舌、面肌痉挛）帕金森综合征（如不能运动、震颤、流涎）静坐不能（如无法控制躯体活动）迟发性运动障碍（如鼓腮、咀嚼、歪颈）115中枢神经系统药物丁酰苯类药名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH116中枢神经系统药物噻吨类药名RX氯普噻吨N(CH3)2Cl氟哌噻吨CF3珠氯噻醇Cl117中枢神经系统药物苯甲酰胺类118中枢神经系统药物二苯丁基哌啶类119中枢神经系统药物（三）非经典的抗精神病药目的：分开抗精神病作用与锥体外系副作用药物：特异性的作用于两条通路的DA受体5-HT2/DA2受体拮抗药

氯氮平120中枢神经系统药物作用广谱抗精神病药，作用强，口服吸收好临床用以治疗多种类型精神分裂症–锥体外系反应轻–对其它药物治疗无效的病人也可能有效-粒细胞减少或缺乏。此不良反应机制复杂，有遗传因素，免疫异常，也有直接毒性。121中枢神经系统药物本药剂量小，用药方便，锥体外系反应及抗胆碱反应均轻，病人乐于接受，目前已成为一线药物，唯本品90年代才开始应用，正在积累经验。122中枢神经系统药物抗精神病药基本结构123中枢神经系统药物二、抗抑郁药表现–情绪异常低落–常有强烈的自杀倾向–自主神经或躯体性伴随症状分类：继发性、内源性124中枢神经系统药物抑郁、躁狂发病机制5-HT↓（共同基础）NA↑——躁狂（情绪高涨，联想敏捷，活动增多）NA↓——抑郁（情绪低落，言语减少，精神运动迟缓，常自责，甚至自杀）125中枢神经系统药物（一）分类NA重摄取抑制剂5－HT重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂非典型的抗抑郁药126中枢神经系统药物（二）NA重摄取抑制剂药名R1R2丙米嗪H(CH2)3N(CH3)2地昔帕明H(CH2)3NHCH3氯米帕明Cl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明HCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2127中枢神经系统药物128中枢神经系统药物（三）5－HT重摄取抑制剂

129中枢神经系统药物同类药物结构差异较大，似无共同的结构但作用机制相似尚未见该类药物构效关系的研究130中枢神经系统药物【化学名】N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐131中枢神经系统药物主要内容经典的抗精神病药：氯丙嗪非经典的抗精神病药：氯氮平抗精神病药抗抑郁药NA重摄取抑制剂：氯米帕明5-HT重摄取抑制剂：氟西汀132中枢神经系统药物受体（receptor）受体是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中的大分子物质，能识别并特异性的与体内活性物质（激素、神经递质、自体活性物质）及药物结合，产生特定的生物活性。配体（ligand）R＋LR－LE

立体空间互补电荷分配匹配133中枢神经系统药物药物与受体结合引起效应的条件1、亲和性：结合能力2、内在活性：效应力有有激动药有无拮抗药有弱

部分激动药（双重作用）134中枢神经系统药物第四节镇痛药135中枢神经系统药物概述（一）疼痛作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映保护性警觉机能,许多疾病的常见症状

（二）镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物–不影响意识–不干扰神经冲动的传导–不影响触觉及听觉等136中枢神经系统药物（三）与解热镇痛药的区别

作用部位，作用靶点，适用证，副作用缺点1、中枢副作用（呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，嗜睡等）2、耐药性成瘾性（麻醉性镇痛药）3、戒断症状（列为毒品：海洛因）137中枢神经系统药物珍爱生命，远离毒品

毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉。用药后极短时间，可产生“毒瘾”。大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡。138中枢神经系统药物（四）分类

吗啡及半合成衍生物来源全合成代用品内源性镇痛物质

阿片受体激动剂作用阿片受体部分激动剂阿片受体拮抗剂（mu）、（kappa）、（delta）

139中枢神经系统药物一、吗啡（一）来源140中枢神经系统药物1805年提取分离纯品1833年Morphine用于临床1847年确定分子C17H19NO3

1923年阐明化学结构1952年全合成成功1968年证明绝对构型发展141中枢神经系统药物（二）结构特点1.部分氢化菲核2.五个环组成的刚性分子3.整个分子呈T型4.五个手性C原子、左旋体5.C3-酚羟基、C6-醇羟基、C7、8-双键、N17-甲基142中枢神经系统药物【化学名】17-甲基－4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物143中枢神经系统药物【性质】1，酸碱两性2，还原性3，脱水重排反应4，鉴别反应144中枢神经系统药物酸碱两性药用：盐酸吗啡145中枢神经系统药物还原性酚羟基及氮杂环:自动氧化反应主要氧化产物：双吗啡（毒性↑）及N-氧化吗啡配制制剂、配伍、贮存注意配注射液：p95146中枢神经系统药物脱水重排反应147中枢神经系统药物【特殊杂质检查】

阿扑吗啡（邻苯二酚结构）–可被稀硝酸氧化为邻二醌，呈红色–可被碘溶液氧化，产物溶于醚层为深宝石红色，水层为绿色148中枢神经系统药物鉴别反应与铁氰化钾+三氯化铁反应——绿色（与可待因区别）与中性三氯化铁反应——蓝色与甲醛硫酸反应—紫堇色与钼酸铵硫酸反应—紫色→蓝色→棕色149中枢神经系统药物【代谢】150中枢神经系统药物【用途】镇痛镇咳镇静—主要用于抑制剧烈疼痛—成瘾性151中枢神经系统药物二、吗啡的半合成衍生物152中枢神经系统药物（一）3位、6位—OH改造RRCH3HCodeineHCH3HeterocodeineCOCH3COCH3Heroin（1）C3-OH烷基化，镇痛活性降低可待因1/10镇咳（2）C6-OH烷基化，镇痛活性增强异可待因惊厥毒性强无药用（3）C3-OH与C6-OH酯化，活性增强海洛因毒品

153中枢神经系统药物（二）C环改造

（增强活性，多数成瘾性同时增加）RRHHHydromorphoneHOHOxymorphone（1）6位羟基氧化成酮（2）7，8位间的双键氢化

氢吗啡酮

镇痛作用8～10倍，成瘾性增加（3）在氢吗啡酮中引入14-OH

羟吗啡酮镇痛作用10倍，高度成瘾154中枢神经系统药物（三）17位N上取代基的改变

（3-5个C的取代基）镇痛作用下降，由激动剂转为拮抗剂，用于中毒解救，研究阿片受体的工具药烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮阿片样激动/拮抗剂

阿片受体完全拮抗剂

155中枢神经系统药物（四）6、14引入乙撑或乙烯撑，7位引入较大基团高效受体激动剂，成瘾性降低埃托啡动物实验2000～10000倍，工具药

丁丙诺啡阿片样激动/拮抗剂

156中枢神经系统药物盐酸丁丙诺啡（叔丁啡）亲酯性强，镇痛作用20～50倍，呼吸抑制副作用轻，作用时间长，无成瘾性临床用于中度至重度疼痛止痛157中枢神经系统药物三、吗啡的全合成代用品

哌啶类氨基酮类苯吗喃类吗啡烃类

O158中枢神经系统药物（一）哌啶类

ONNCH2CH2作用弱，时间短作用强，时间短159中枢神经系统药物盐酸哌替啶【化学名】1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,又名度冷丁160中枢神经系统药物【合成】161中枢神经系统药物【性质】1、性质稳定，不易水解2、3、鉴别本品与甲醛硫酸试液反应，显橙红色（可与吗啡区别）。162中枢神经系统药物哌替啶作用特点起效快，作用时间短常用于分娩疼痛–对新生儿呼吸抑制作用影响较小还具有解痉作用口服效果较Morphine好163中枢神经系统药物（二）氨基酮类

164中枢神经系统药物作用特点

可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。

–主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）这种戒毒方法必须终生服用Methadone，存在严重缺点。

165中枢神经系统药物（三）吗啡喃类

左啡诺

HO强的受体激动剂，作用约为Morphine的6倍，作用时间较长。166中枢神经系统药物（四）苯吗喃类喷他佐辛：第一个非麻醉性镇痛药CH3CH3CH2CHHONC(CH3)2ABD受体激动剂，对受体呈弱的拮抗作用，属阿片样激动/拮抗剂167中枢神经系统药物四、内源性镇痛物质1975年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽–亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）–甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）168中枢神经系统药物结构分析脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构169中枢神经系统药物内啡肽（内源性阿片样多肽物质

）不稳定(肽键水解)稳定的衍生物结构改造中医针灸（针刺镇痛原理

）

170中枢神经系统药物五、镇痛药的构效关系（一）吗啡样镇痛药的药效团共同的结构特点：171中枢神经系统药物镇痛药分子需要：

①具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区通过范德华力相互作用。②具有一个碱性中心在生理pH下部分解离后带有阳离子，与受体表面的阴离子部位以静电力缔合。碱性中心与芳环共平面。③含哌啶或类哌啶的空间结构其烃基部分（Morphine结构中C-15/C-16），凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应。172中枢神经系统药物

（二）阿片受体模型

（1）早期学说（三点论）173中枢神经系统药物（2）受体学说的发展（四点论）埃托啡及其衍生物高活性A部分亲酯部分附加结合174中枢神经系统药物Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters.Fromtheseanswersthepharmacologistshasbuilthimselfanimageofthisfairlady.Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydo.D.K.deJongh,1964175中枢神经系统药物本节结语

阿片受体与阿片样物质的研究还处于发展中，有些推断与假说随着研究的深入将会被不断修正，相信随着人们对阿片受体和阿片样物质的认识不断深入，对疼痛有关的生理、病理基础理论以及痛觉感觉信息调节等方面会有重大突破，合成无吗啡样副作用的新型镇痛药并非只是梦想。176中枢神经系统药物常用的受体的激动剂：

吗啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼常用的受体的拮抗剂：

纳洛酮、纳曲酮

阿片样的激动/拮抗剂：

喷他佐辛、丁丙诺啡177中枢神经系统药物第五节中枢兴奋药CentralStimulants178中枢神经系统药物提高中枢神经系统功能的药物主要作用于大脑、延脑和脊髓。有一定程度的选择性。剂量↑，作用强度↑，作用范围↑，选择性↓179中枢神经系统药物按作用部位分类1，兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药)–咖啡因、哌醋甲酯等2，延髓兴奋药（呼吸中枢）–尼可刹米、洛贝林等3，促进大脑功能恢复的药物–吡拉西坦、甲氯芬酯等180中枢神经系统药物按化学结构和来源分类生物碱类-咖啡因酰胺类衍生物-吡拉西坦苯乙胺类其它类181中枢神经系统药物一、黄嘌呤类1H-嘌呤-2,6-二酮3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮182中枢神经系统药物黄嘌呤的N－甲基衍生物Caffeine可可碱茶碱183中枢神经系统药物药理作用比较中枢兴奋作用–Caffeine>茶碱>可可碱兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用–茶碱>可可碱>Caffeine184中枢神经系统药物咖啡因Caffeine三甲基黄嘌呤1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物185中枢神经系统药物【制备】1，提取2，全合成3，半合成（茶碱→甲基化）186中枢神经系统药物【性质】1，碱性2，水解开环3，鉴别187中枢神经系统药物1、极弱碱性极弱–pKa(HB+)0.6–与强酸不能形成