生产与质量管理检查

生产管理和质量管理生产管理和质量管理生产管理和质量管理课题主要是针对药品生产企业在GMP管理中最容易出现质量事故的环节进行阐述的，也是检查员在现场检查时需要特别关注的方面♦

药品质量来源于设计和生产♦

在现代质量管理的生产环境中，任何一个产品生产的每一步，从最初的设计到最后产品出厂，都要有严格设计要求和规定。在这一系列的操作程序中，任何变化都要有一个程序来管理。所有的质量要求、生产操作和工艺流程都要事先设计好，并得到批准。任何的变化都必须被管理和控制。♦

为确保药品质量，必须按照GMP来控制和管理药品的生产

生产管理和质量管理为防控药品安全风险，质量管理部门担负着所生产的药品是否放行的质量责任，因此质量管理部门也是风险最大的GMP管理环节生产和质量管理的目的是确保严格按照法定的生产工艺方法和相关程序生产出符合质量标准的产品。质量管理部门通过对生产过程的严密监控，消除可能发生的质量隐患，确保药品生产符合药品GMP要求生产和质量管理的内容包含了以下影响药品质量的关键因素文件人员和培训厂房设施、设备物料各项操作

料机人法环生产和质量管理生产和质量管理文件检查文件的检查文件系统是否完整生产管理文件系统是否完整（包括产品工艺规程、岗位SOP、设备操作SOP和维护保养SOP、各项清洁SOP，生产管理规程，批生产记录及其它相关记录等）物料管理文件系统是否完整（包括物料供应商审核的管理规程，物料接收、储存和发放的管理规程，供应商档案以及记录和帐、卡等记录和凭证等）质量管理文件系统是否完整（包括物料、工艺用水、中间产品、成品、工艺介质的质量标准[内控标准]及相应的检验操作规程，批准的产品注册文件和产品工艺规程，检验仪器设备操作SOP和维护保养SOP、各项清洁SOP，质量管理[包括实验室]规程，批检验记录及其它相关记录等。）

生产和质量管理文件检查文件的检查文件是否符合规定文件是否为现行版本现场是否有操作SOP能够详细、明确地指导人员正确的操作现场是否有相应的记录，填写记录是否符合要求人员及培训

组织机构的检查要点：独立——质量管理部门独立于生产部门是一条基本原则质量管理部门有足够的权力——行使质量职责不受任何干扰机构及岗位职责——符合规范要求，是否有明确的书面工作职责

人员及培训人员的检查要点：

生产和质量管理的企业及部门负责人的专业（医药相关专业）、学历和药品生产和管理的实际经验管理和技术人员数量，特别是QA、QC人员是否足够全体员工均需进行经GMP及相关岗位培训

人员及培训

培训的检查要点培训目的

通过培训使企业的管理者和生产者明白他们对产品质量负有第一责任培训的结果应保证每个员工都能胜任他们的工作，并清楚他们所担负的职责以及操作行为对产品质量的影响

培训计划的制定

定期和随机岗位培训新员工岗前培训转岗培训引进新工艺、新技术、新设备新产品投产人员及培训培训内容药品管理法律、法规，GMP与岗位相关的专业技术与岗位相关的SOP实际操作技能岗位职责培训记录及考核培训效果及评估仓储的现场检查物料采购检查检查仓储的物料是否来自于经批准的合格供应商抽查现场物料的生产商与供应商目录是否相符检查物料是否符合药品质量标准抽查2-5种关键物料采购合同是否有关于药品质量标准的规定检验报告书显示是否符合药品质量标准或企业内控标准的规定进口物料是否符合药品进口手续进口许可（进口药品注册证/医药产品注册证/进口药品批件）口岸药检所的检验报告书

仓储的现场检检查物料接收检查查检查接收（验验收）记录及及账、物、卡卡填写是否规规范并相符；；所用计量器具具是否在校验验有效期内，，其现场状态态是否符合规规定物料编号是否否规范并符合合文件规定物料料外外包包装装是是否否清清洁洁、、完完好好，，更更换换外外包包装装是是否否符符合合规规定定物料料是是否否码码放放在在货货架架上上货位位摆摆放放是是否否规规范范，，是是否否能能防防止止发发生生差差错错、、混混淆淆来料料货货位位是是否否有有明明显显的的待待验验标标记记是否否按按规规定定请请验验、、取取样样，，有有无无取取样样标标记记检查查取取样样件件数数及及取取样样条条件件是是否否符符合合规规定定同时时购购入入不不同同批批次次的的同同一一种种物物料料是是否否逐逐批批取取样样、、检检验验检查查取取样样后后原原包包装装的的开开、、封封及及取取样样标标记记是是否否符符合合规规定定仓储储的的现现场场检检查查物料料贮贮存存检检查查贮存存条条件件检检查查温湿湿度度计计放放置置是是否否有有代代表表性性温湿湿度度记记录录是是否否真真实实、、规规范范查温温湿湿度度不不符符合合规规定定时时的的处处理理措措施施，，是是否否有有通通风风除除湿湿设设施施防虫虫鼠鼠设设施施是是否否到到位位需遮遮光光、、阴阴凉凉、、凉凉暗暗、、冷冷藏藏的的物物料料及及特特殊殊药药品品是是否否按按规规定定贮贮存存不合合格格物物料料是是否否专专区区（（库库））存存放放并并有有明明显显的的标标志志仓储储的的现现场场检检查查如采采用用计计算算机机控控制制系系统统，，是是否否能能确确保保不不合合格格物物料料及及不不合合格格产产品品不不放放行行检查查计计算算机机控控制制系系统统的的管管理理规规定定，，特特别别是是授授权权的的控控制制检查查计计算算机机控控制制系系统统的的验验证证报报告告审查查程程序序设设置置的的批批准准文文件件检查查物物料料条条形形码码的的设设置置物料料是是否否按按规规定定的的使使用用期期限限贮贮存存，，贮贮存存期期内内如如有有特特殊殊情情况况是是否否能能及及时时复复验验检查查现现场场是是否否有有超超过过有有效效期期或或使使用用期期的的物物料料提问问保保管管人人员员关关于于使使用用期期限限的的概概念念和和有有关关管管理理规规定定，，是是否否与与文文件件规规定定相相符符检查查物物料料超超过过使使用用期期限限和和发发生生特特殊殊情情况况的的处处理理记记录录仓储储的的现现场场检检查查物料料发发放放物料料发发放放日日期期应应在在质质量量部部门门签签发发的的合合格格报报告告单单之之后后检查查库库房房称称量量器器具具是是否否在在校校验验检检定定周周期期内内，，是是否否清清洁洁、、准准确确保管管员员是是否否依依据据授授权权人人签签字字的的““领领料料单单””发发料料，，领领发发双双方方核核对对并并签签字字进入洁净净区检验验或使用用的物料料是否为为整包装装发出，，不在非非洁净区区破坏完完整包装装标签类包包装材料料是否计计数发放放发料是否否遵循先先进先发发；取样样先发；；近效期期的先发发；更换换包装的的先发；；退库零零头先发发的原则则物料发放放后是否否及时、、准确填填写帐、、卡，做做到帐、、卡、物物相符。。仓储的现现场检查查危险品库库（检验验用危险险品也可可放入危危险品库库保管，，可分出出专区或或专柜））危险品库库是否经经消防部部门认可可库房用电电是否为为防爆型型库内是否否有消防防安全设设施，通通过现场场提问方方式可判判断库管管员是否否会使用用消防设设施库内是否否有通风风降温的的设施和和措施库内物料料管理是是否与其其他物料料的管理理一致，，应管理理规范到到位注意检查查易腐蚀蚀品的标标签是否否完好清清晰仓储的现现场检查查药品标签签说明书书是否与与药品监监督管理理部门批批准的内内容、式式样、文文字相一一致标签说明明书是否否经企业业质量管管理部门门校对无无误后印印制、发发放、使使用检查标签签类包材材的发放放数量是是否与包包装指令令相符检查仓库库是否有有用于验验收的标标签说明明书的标标准样本本标签、说说明书是是否经质质量部门门检验放放行后才才可发放放使用检查标签签、说明明书的取取样是否否规范，，取样后后是否除除留样外外计数返返还给仓仓库检查标签签类包材材发放、、使用、、销毁的的记录，，注意数数字的对对应性、、合理性性检查标签签类包材材的销毁毁是否在在质量部部门监控控下进行行现场检查查2-5种（批批）标签签类包材材的实际际数量与与账、卡卡是否相相符生产现场场及操作作检查检查生产产现场是是否规范范人员、物物料进入入洁净区区是否符符合规定定，是否否有造成成环境污污染的风风险人员洁净区人人员数量量是否符符合规定定并严格格执行进入洁净净区的人人员是否否仅限于于该区域域生产操操作人员员，其它它人员进进入是否否经批准准并有进进入该区区域的记记录必要时，，观察操操作人员员的更衣衣程序，，是否严严格执行行SOP现场操作作人员着着装是否否符合要要求物料是否在非洁净净区内清清扫外包包装缓冲间的的洁净级级别是否与操作间间应一致致缓冲间或或传递窗窗两侧的的门是否能同时打打开，如如能同时时打开是是否装有有报警装装置物料在缓缓冲间或或传递窗窗内停留留的时间间是否有有规定。生产现场场及操作作检查称量操作作是否正确确物料称量量之前是是否对磅磅秤和天天平的零零点进行行校对（（称量SOP是是否包括括天平使使用前的的校正），用于于称量的的砝码是是否在良良好的维维护状态态，物料料称量之之后是否否及时贴贴标签观察一个个称量操操作是否否符合要要求活性成分分称量次次序是否否放在最最后，是是否及时时进行称称量记录录，是否否有第二二个人进进行称量量复核批号管理理批号的划划分是否否符合要要求批量是否否与最终终混合设设备的生生产能力力相一致致（按不不同类别别和剂型型要求）运行的设设备是否否符合要要求，确确保没有有安全和和交叉污污染的风风险运行的设设备是否否有安全全防护设设施，设设备运行行时设施施是否为为关闭状状态，密密闭的设设备（配配制罐、、混合罐罐）运行行时是否否为密闭闭状态生产现场场及操作作检查捕吸尘和和防止交交叉污染染的措施施是否有有效产尘量大大的房间间是否保保持相对对负压（（如称量量间、口口服固体体的粉碎碎过筛间间、制粒粒干燥间间、总混混间、压压片间、、颗粒/胶囊填填充间等等）进入流化化床干燥燥器的空空气过滤滤方法是是否符合合要求进入流化化床干燥燥器的空空气还包包括进入入热风循循环干燥燥箱和进进入高效效包衣机机的空气等等，检查查是否均均经过中中效或亚亚高效过过滤器过过滤生产使使用的的筛网网、过过滤材材料使使用前前后是是否有有检查查，并并有记记录液体制制剂的的配制制、过过滤、、灌封封、灭灭菌过过程是是否经经验证证制定定了时时限范范围；；检查查其时时限是是否在在规定定的范范围内内，若若超过过限度度，是是否有有相应应的处处理记记录直接接接触药药品的的介质质如压压缩空空气是是否无无油并并经过过除油油、除除水、、除菌三级级过滤滤生产现现场及及操作作是否存存在高高活性性产品品（如如激素素类、、抗肿肿瘤类类）和和普通通产品品共用用生产产线或或空调调净化化系统统情况况高活性性产品品是否否设计计独立立的生生产线线和独独立的的空调调系统统如存在在高活活性产产品（（如激激素类类、抗抗肿瘤瘤类））和普普通产产品共共用生生产线线或空空调净净化系系统情情况，，重点点检查查避免免交叉叉污染染的措措施及及相关关验证证工作作是否否符合合要求求检查是是否阶阶段性性交替替生产产，不不同产产品是是否使使用各各自专专用的的生产产设备备激素类类、抗抗肿瘤瘤类高高活性性产品品的生生产和和产量量与其其阶段段性生生产的的周期期是否否对对应应激素类类、抗抗肿瘤瘤类高高活性性产品品生产产结束束是否否按清清洁规规程彻彻底清清场高活性性产品品的清清洁验验证是是否包包含主主要操操作间间、回回风口口、总总排风风口等等清洁洁确认认生产现现场及及操作作关键设设备是否有专门门的清清洁方方法，，清洁方方法是是否符符合产产品特特性，，其有有效性性是否否经过过验证证对需要要拆卸卸清洗洗的部部件，，在清清洁规规程中中是否有详细细的拆拆卸、、安装装介绍绍。检查各各生产产线，，主要要设备备的清清洁验验证方方案、、报告告等。。清洁后后的容容器存存放是否符合要要求，，能防防止二二次污污染的的风险险非无菌菌制剂剂产品品容器器清洁洁后存存放是是否符符合要要求无菌制制剂产产品容容器清清洁后后是否否置于于灭菌菌柜中中灭菌菌、存放操作间间、设设备、、容器器具的的状态态标识识是否否齐全全，是是否符符合要要求是否有有设备备完好好卡、、设设备状状态卡卡、、房间间生产产状态态卡、、清洁洁状态态卡，，是否否有清清洁有有效期期的规规定使用的的清洁洁剂和和消毒毒剂是是否在在相关关SOP有有明确确规定定，如如清洁洁剂和和消毒毒剂剂的类类型及及使用用浓度度，用用于无无菌操操作区区，是是否经经除菌菌过滤滤生产现现场及及操作作检查正正在生生产的的一批批产品品的批批记录录记录是是否真真实、、完整整、及及时、、如有有修改改是否否符合合要求求是否所所有的的中间间控制制结果果都在在规定定的范范围内内是否有有物料料平衡衡（包包括包包装材材料）），其其计算算结果果是否否在规规定范范围内内是是否有有偏差差，检检查相相关的的偏差差处理理记录录操作人人、复复核人人签名名返工、、不合合格品品的处处理是是否经经过质质量部部门的的批准准，并并及时时记录录包装材材料领领发使使用、、打印印批号号、剩剩余、、损坏坏及销销毁是是否有有并执执行严严格的的复核核程序序。是是否能能及时时、正正确填填写记记录；；生产现现场及及操作作检查现现场操操作人人员的的生产产操作作是否否规范范是否严严格执执行批批准的的工艺艺规程程是否根根据工工艺规规程要要求使使用工工艺用用水是否严严格执执行相相应的的SOP是否严严格执执行批批生产产指令令是否及及时贴贴标签签投料过过程是是否经经第二二个人人复核核尾料的的回收收利用用是否否按相相应的的sop要要求执执行每批产产品中中加入入尾料料的量量是否否在工工艺规规程中中有明明确规规定并并及时时记录录质量保保证物料监监控的的检查查要点点：供应商商审计计物料采采购物料、、仓贮贮监控控职职责的的履行行物料的的取样样、检检验、、放行行物料有有效期期或复复验期期及复复验进口原原辅料料的检检验标签、、说明明书形形式式及内内容不合格格物料料的处处理质量保保证质量管管理部部在供供应商商审计计中的的责任任起草和和批准准供应应商质质量评评估和和现场场审计计程序序；制订““用户户标准准”；；对每一一个物物料供供应商商进行行质量量评估估；组织实实施对对主要要物料料（关关键物物料））供应应商的的现场场审计计；供应商商的批批准或或否决决；建立供供应商商审计计档案案；下达批批准供供应商商的目目录，，及时时更新新，监监督执执行情情况。。质量保保证质量评评估和和建立立供应应商档档案的的要求求生产商商或供供应商商的资资质证证明文文件和和其他他相关关信息息；营业执执照药品生生产许许可证证/商商标、、条形形码印印刷许许可证证等药品GMP认证证证书书/ISO认证证/CE认认证等等药品批批准文文号/内内包包材注注册证证等所有资资质证证明文文件都都应在在有效效期内内，复复印件件加盖盖企业业红章章供应商商最好好是直直接的的生产产商质量保保证生产过过程监监控的的检查查要点点：对关键键操作作和关关键工工艺参参数的的监控控对生产产环境境、设设备、、卫生生的监监控对生产产过程程中不不符合合工艺艺规程程的操操作的的处理理对生产产中物物料、、中间间产品品的监监控对生产产中的的异常常情况况及偏偏差的的处理理对不合合格品品的处处理对返工工、重重新加加工或或尾料料的回回收使使用的的处理理对工艺艺用水水的生生产监监控对批记记录填填写的的监控控质量保保证批记录录审核核和成成品放放行的的检查查要点点：检查批批记录录审核核放行行单，，是否否经审审核符符合规规定后后放行行是否与批处处方一一致并并符合合工艺艺规程程步骤骤要求求与关关键工工艺参参数相相符是否完整真真实及准确确、可靠批量和设备备装载量是是否与验证证的范围相相符合生产各阶段段的产率及及物料平衡衡的计算是是否符合要要求是否对任何何偏差都被被调查，进进行了风险险评估，并并得到批准准对报废产品品的销毁处处理是否在在QA的监监控下销毁毁批检验记录录是否符合合规定质量保证每个产品均均应做产品品质量回顾顾，每年至至少一次是否有产品质量回回顾文件，，是否包括括以下内容容：物料质量、、生产过程程控制、成成品质量情情况及调查查所有不符合合质量标准准的批次及及其调查所有重大偏偏差调查处处理、整改改和有效的的预防措施施变更控制包包括生产工工艺或检验验方法以及及药品注册册的所有变变更稳定性考察察的结果趋趋势分析所有因质量量原因造成成的退货、、投诉、召召回及其调调查以往产品生生产工艺和和设备设施施的整改措措施完善与与否新注册或变变更批准的的药品上市市后的质量量状况委托生产、、委托检验验以及委托托协议的质质量回顾对质量回顾顾审核的结结果进行评评估，提出出整改和预预防性措施施或进行再再验证的评评估意见质量保证验证的检查查要点：企业是否有有常设的验验证组织机机构验证总计划划及实施情情况验证实施文文件是否完完整、真实实、可靠质量保证用户投诉及及不良反应应的检查要要点：用户投诉、、不良反应应及产品召召回文件是是否完整是否有专人人负责处理理投诉并及及时将处理理情况向质质量负责人人通报对发现和怀怀疑的某批批产品存在在潜在质量量缺陷时所所采取的措措施，是否否检查其它它相关批次次出现生产失失误、产品品变质、不不良反应或或其它重大大质量问题题，是否及及时向当地地药品监督督管理部门门报告质量保证退货的检查查要点：退货管理文文件是否完完整退货的管理理是否符合合要求质量保证自检的检查查要点：自检管理文文件是否完完整是否建立自自检组织机机构，相关关部门是否否均有人员员参加是否按要求求定期组组织自检检检查（每每年至少一一次）自检内容是是否全面，，是否对人人员、厂房房、设备、、文件、生生产、质量量控制、药药品放行、、投诉、药药品召回等等项目均进进行了检查查，是否对对其符合质质量保证的的要求予以以确认是否有详细细的自检记记录和报告告，记录内内容是否包包括自检过过程中观察察到的所有有缺陷、评评估结论、、整改措施施，以及整整改措施的的实施记录录质量控制质量控制设设施的检查查要点：实验室布局局是否合理理、各类检检验室是否否齐全，并并有足够的的空间操作作无菌实验室室与微生物物限度室是是否分开生物检定与与微生物限限度检查、、放射性同同位素室是是否分开阳性菌室是是否单独设设立，是否否直接对外外排风实验动物房房是否有国国家规定的的资质证明明质量控制检验操作的的检查要点点：质量标准和和检验操作作规程是否否符合现行行的法定标标准并严格格执行检验方法的的验证是否否按规定实实施并符合合相关规定定质量控制检验仪器、、设备的检检查要点：检验仪器及及设备能否否符合并满满足检验需需要检验仪器及及设备的计计量校验和和操作、清清洁维护保保养SOP及记录、、凭证是否完完整并按规规定实施质量控制样品的处理理及检验的的检查要点点：样品的请验验、取样、、存放、接接收和发放放文件是否否完整样品的取样样、接收、、存放、分分发及分发发后的检验验时间是否否符合规定定检验记录内内容是否完完整，填写写及时，体体现原始状状态并具有有可追溯性性检验操作是是否严格执执行检验操操作规程，，并按质量量标准做全全项检验检验记录和和检验报告告的审核、、保存、控控制是否符符合要求抽查检验记记录OOS的的处理是否否符合要求求OOS即即Outofspecification：包括括三种：实实验室误误差、非非工艺相关关的误差或或者操作者者误差、工工艺相关的的误差或生生产工艺误误差质量量控控制制检验验试试剂剂、、试试液液和和标标准准品品、、标标准准溶溶液液管管理理的的检检查查要要点点：：检验验用用的的试试剂剂试试液液、、标标准准品品、、对对照照品品及及滴滴定定液液的的管管理理文文件件是是否否完完整