移植免疫研究生班讲义课件

移植免疫移植免疫

应用自体或异体的正常细胞、组织、器官置换发生病变或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能，称为细胞移植、组织移植或器官移植。

移植：移植术后，受者免疫系统可识别移植物抗原产生免疫应答；移植物中免疫细胞也可识别受者组织抗原产生免疫应答，称为移植排斥反应。提供移植物的个体称作供者，接受移植物的个体称为受者。移植排斥反应：应用自体或异体的正常细胞、组织、器官置换发生移植类型1、自体移植2、同种同基因移植3、同种异体移植4、异种移植

*

根据供、受者间免疫遗传背景差异分型：移植类型1、自体移植*根据供、受者间免疫遗传背景差异分第一节同种异体器官移植排斥的机制第一节同种异体器官移植排斥的机制

自体移植

norejection

同种同基因移植 同种异体移植

rejection

异种移植移植排斥本质—免疫应答 自体移植移植排斥本质—免疫应答机体对同种异型抗原的免疫应答特点*

遵循免疫应答普遍规律

1、抗原特异性

2、免疫记忆性

3、区分“自我”和“非我”机体对同种异型抗原的免疫应答特点*遵循免疫应答普遍规律1区分“自我”和“非我”区分“自我”和“非我”区分“自我”和“非我”区分“自我”和“非我”

图19-1近交系小鼠皮肤移植实验将A系小鼠皮片移植给B系小鼠，7～10天后皮片移植物被排斥，称为初次排斥；若将已发生初次排斥的B系小鼠作为受者再次接受A系小鼠皮片，则3～4天后会发生迅速而强烈的排斥反应，为再次排斥；若已发生初次排斥反应的受者接受C系小鼠皮肤移植，则遵循初次排斥规律。抗原特异性；免疫记忆性图19-1近交系小鼠皮肤移植实验抗原特异性；一、引发同种异体移植排斥反应的抗原主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原其他移植抗原一、引发同种异体移植排斥反应的抗原主要组织相容性抗原移植免疫研究生班讲义课件（一）主要组织相容性抗原（MHC）MHC是介导急性排斥反应的主要抗原排斥反应特点：快、强烈。（一）主要组织相容性抗原（MHC）MHC是介导急性排斥反应的0100020004000第6号染色体II类基因区I类基因区人类MHC的构成、结构与分布III类基因区DP、DQ、DRB、C、A01000HLA分子2311212

2微球蛋白I类分子II类分子HLA分子2311212（二）次要组织相容性抗原（mH抗原）指机体组织细胞表面表达某些可激发程度较轻、较缓慢排斥反应的抗原。性别相关的mH抗原常染色体编码的mH抗原（二）次要组织相容性抗原（mH抗原）指机体组（三）其他移植抗原ABO血型抗原组织特异性抗原

（三）其他移植抗原ABO血型抗原组织特异性抗原ABO血型抗原不仅分布于红细胞表面，也表达于肝、肾等组织细胞和血管内皮细胞表面。受者血清中血型抗体与供者移植物血管内皮细胞表面ABO抗原结合，通过激活补体引起血管内皮细胞损伤和血管内凝血，导致超急性排斥反应。1、人ABO血型抗原ABO血型抗原不仅分布于红细胞表面，也表达于肝、肾等组织细胞组织特异性抗原指特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原。同种异体间不同组织器官移植后发生排斥反应强度各异，由强到弱依次为皮肤>肾>心>胰>肝，不同组织特异性抗原的免疫原性不同。2、组织特异性抗原组织特异性抗原指特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原。二、T细胞识别同种抗原的机制二、T细胞识别同种抗原的机制初次排斥再次排斥皮肤移植皮肤移植T细胞供者

受者

移植后3天

移植后10天图19-2T细胞是介导排斥反应的关键细胞将A系小鼠皮片移植给B系小鼠，7～10天后发生初次排斥；将已发生初次排斥小鼠的T细胞转移至正常B系小鼠，对该鼠进行初次A系皮片移植，则3～4天后会发生再次排斥。初次排斥再次排斥皮肤移植皮肤移植T细胞供者图19-2T同种异型抗原识别机制直接识别间接识别同种异型抗原识别机制直接识别间接识别正常免疫应答（识别）

肽TCR MHC此时MHC作为抗原提呈分子正常免疫应答（识别） 肽

（一）直接识别1、定义和特点直接识别指供者APC将其表面MHC分子或抗原肽-MHC分子复合物（pMHC）直接提呈给受者同种反应性T细胞，供其识别并产生应答，而无须经受者APC处理。特点：反应速度快、强度大；早期急性排斥的重要机制（一）直接识别1、定义和特点直接识别指供者移植免疫研究生班讲义课件直接识别的基本过程移植物中残留白细胞（即过客白细胞），包括成熟DC和M等抗原提呈细胞（APC）；移植物血管与受者血管接通后，受者T细胞可进入移植物中，供者过客白细胞也可进入受者血液循环或淋巴组织；供者APC通过与受者T细胞直接接触，将抗原肽-同种异型MHC分子复合物提呈给受者，导致移植排斥反应。直接识别的基本过程移植物中残留白细胞（即过客白细胞），包括成2、直接识别可能机制TCR识别存在交叉反应性

TCR通过交叉识别机制识别移植物细胞表面的供者自身肽-供者MHC分子复合物，并被激活。（1）TCR具有简并性：同一TCR分子可识别不同pMHC；（2）CDR3具有包容性：通过构型改变识别不同pMHC。分子基础：2、直接识别可能机制TCR识别存在交叉反应性TCR受者TCR受者TCR受者TCR受者MHC分子同种异型MHC分子1

同种异型MHC分子2外源肽供者自身肽

ABC图19-4受者同种反应性T细胞交叉识别pMHC具有相同或相似复合结构的不同抗原肽-MHC分子可被同一受者TCR所识别：（A）正常免疫应答过程中，受者TCR特异性识别外来抗原肽-自身MHC分子所形成的复合结构；（B）同种异体移植时，受者同一TCR可识别供者MHC分子（空载）；（C）同种异体移植时，受者同一TCR可识别供者自身肽-供者MHC分子复合物.机制：供者MHC分子与受者TCR缺乏严格的构象互补性，结合的亲和力低，但由于其高表达于供者APC及移植物组织细胞表面，仍可激活多个受者T细胞克隆。受者TCR受者TCR受者TCR受者MHC分子直接识别的特点

受体T细胞直接识别移植物表面的同种异型MHC分子。移植物表面的同种异型MHC分子无需受者APC加工、提呈。排斥反应特点：速度快、强度大。在急性排斥反应早期起重要作用。对免疫抑制剂治疗敏感。直接识别的特点（二）间接识别2、特点1、定义

指供者移植物脱落细胞或其MHC抗原经受者APC加工、处理后，以供者抗原肽-受者MHC分子复合物的形式提呈给受者T细胞，使之活化。排斥反应发生较晚，在急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起更为重要的作用。（二）间接识别2、特点1、定义指供者移植物脱移植免疫研究生班讲义课件间接识别的特点

受体T细胞识别由受者APC加工提呈的供者的MHC分子。排斥反应特点：排斥反应发生较晚。急性排斥反应中、晚期；慢性排斥反应。对免疫抑制剂治疗不敏感。间接识别的特点直接与间接识别同种异型MHC抗原的比较

直接识别间接识别被识别分子的形式未经加工处理的同种经加工处理的同种异型异型MHC分子MHC抗原APC来源供者APC

受者APC提呈抗原肽未知同种MHC分子排斥反应的类型急性排斥反应（早期）急性排斥反应（中、晚期）

慢性排斥反应直接与间接识别同种异型MHC抗原的比较移植免疫研究生班讲义课件（三）半直接识别①受者CD8+T细胞循直接途径识别供者APC所提呈的供者MHCI类分子；②受者CD4+T细胞循间接途径识别经受者APC加工和提呈的供者抗原肽-受者MHC分子复合物；③经间接识别途径被激活的受者CD4+T细胞辅助受者CD8+T细胞激活。（三）半直接识别①受者CD8+T细胞循直图19-3受者T细胞对同种异型抗原的识别途径A:

直接识别：受者同种反应性T细胞的TCR直接识别供者APC所提呈的供者MHC分子或外源肽-供者MHC复合物；B.间接识别：受者同种反应性T细胞的TCR识别经受者APC加工处理的供者MHC抗原肽；C：半直接识别:受者同种反应性CD8T细胞循直接途径识别供者APC所提呈的同种MHCI类分子；受者同种反应性CD4T细胞循间接途径识别经受者APC加工、处理和提呈的同种异型MHC分子，并协助CD8T细胞分化。受者T细胞受者T细胞受者T细胞供者MHC受者TCR供者APC

供者肽受者CD4T细胞受者CD8T细胞受者APC受者APC供者APC供者APC直接识别半直接识别间接识别ACB图19-3受者T细胞对同种异型抗原的识别途径受者T细胞三、移植排斥反应的效应机制1、抗体：预存抗体的作用移植物诱导抗体的作用2、T细胞：CD4+T细胞的作用

CD8+T细胞的作用3、炎症因子：粘附分子的作用细胞因子的作用三、移植排斥反应的效应机制1、抗体：移植免疫研究生班讲义课件（一）急性排斥反应的细胞免疫效应机制*多种T细胞亚群参与移植排斥反应记忆性T细胞CD4+Th1细胞CD4Th17细胞Treg细胞CD8CTL（一）急性排斥反应的细胞免疫效应机制*多种T细胞亚群参与移①移植术前曾接受同种抗原刺激，如怀孕、输血、同种移植等；②受者针对微生物（尤其是病毒）感染而产生的特异性Tm细胞，与同种抗原具有交叉反应性。1、记忆性T细胞①移植术前曾接受同种抗原刺激，如怀孕、输血、同种移植等①通过直接识别而活化的为多克隆Th1细胞，参与早期急性移植排斥反应；

②通过间接识别而活化的属寡克隆Th1，参与中晚期急性移植排斥反应。2、CD4+Th1细胞（1）Th1细胞是介导急性排斥反应的主要效应细胞：①分泌IFN-γ等细胞因子，激活Mφ；

②介导迟发型超敏反应；③上调专职APC表达MHCII分子。（2）Th1细胞介导排斥反应的机制：①通过直接识别而活化的为多克隆Th1细胞，参①移植物局部IL-17水平上升，且与急性排斥程度呈正相关；②阻断IL-17或Th17细胞，可显著延长移植物存活时间；③T-bet-/-小鼠，Th1细胞缺失，其Th17细胞仍可诱导同种反应性炎症。3、CD4Th17细胞①移植物局部IL-17水平上升，且与急性排斥程肺、肝、肾等实质性器官移植中，血循环Treg数量与移植物存活呈正相关。4、Treg细胞5、CD8CTL同种反应性CTL可直接识别和杀伤移植物靶细胞。肺、肝、肾等实质性器官移植中，血循环Treg数量与（二）同种移植急性排斥反应的体液免疫效应机制

受者体内产生抗同种异型抗原的抗体，这些抗体可通过与同种移植物细胞表面相应抗原结合而激活补体，介导CDC效应，在排斥反应中发挥作用。Th2细胞辅助B细胞浆细胞抗体血管内皮损伤、介导凝血、血小板聚集、移植物细胞溶解等，导致移植物排斥。调理、免疫黏附、CDC、ADCC、补体激活等作用抗体是参与超急排斥的

主要效应分子（二）同种移植急性排斥反应的体液免疫效应机制①抗同种HLA（Ⅰ类和Ⅱ类）抗体，见于怀孕、输血或移植等情况；②抗ABO血型抗原（表达于红细胞和血管内皮细胞等表面）的天然抗体；③针对次要组织相容性抗原的抗体；④抗自身抗原抗体，如抗波形蛋白或肌球蛋白抗体等；⑤移植物内皮细胞损伤暴露某些隐蔽的自身抗原，受者体内IgM类天然抗体可识别。1、

抗同种抗原的抗体种类及其来源①抗同种HLA（Ⅰ类和Ⅱ类）抗体，见于怀孕、输血或移植等情2、抗体介导的补体依赖性损伤CDC效应参与急性和超急性排斥反应3、抗体介导的补体非依赖性损伤作用抗MHCⅠ类分子抗体可以促进微血管内皮细胞增殖，以补体非依赖方式介导动脉内膜增生。2、抗体介导的补体依赖性损伤CDC效应参与急性和超急性排斥（三）参与同种移植急性排斥反应损伤机制的其他细胞与组织成分受损的EC可导致凝血功能和血管功能异常（微血管内凝血、微血栓形成等），加重移植物的组织损伤。EC可组成性表达HLAI/II类分子及多种共刺激分子，直接激活同种反应性T细胞介导排斥反应。EC可促进单核细胞分化发育为DC。EC摄取、处理、加工同种抗原，提呈给受者CD8+T细胞；EC激活同种反应性CD4+T细胞，使之分泌IFN-γ。1、血管内皮细胞（EC）是免疫损伤靶目标（三）参与同种移植急性排斥反应损伤机制的其他细胞与组织成分受

移植物含大量过客白细胞（如DC、Mφ、淋巴细胞等），进入受者体内并迁移至次级淋巴器官，介导强烈的同种抗原特异性应答。2、过客白细胞3、上皮细胞移植排斥反应的靶细胞。通过产生多种趋化因子诱导活化的T细胞和巨噬细胞向移植物局部聚集，参与排斥反应发生。4、细胞外基质（ECM）在淋巴细胞活化、迁移和炎症反应中发挥“空间路标”作用。纤维连接蛋白（FN）、层粘连蛋白（LN）移植物含大量过客白细胞（如DC、Mφ、淋巴细①外科手术所致机械性损伤；②移植物被摘取植入受者体内恢复血循环过程中缺血和缺氧所致组织损伤；③移植物恢复血循环所致的缺血-再灌注损伤。上述作用的综合效应是诱导细胞应激，继发炎性“瀑布式”反应，导致移植物组织细胞发生炎症、损伤和死亡。（四）参与移植排斥反应的非特异性效应机制①外科手术所致机械性损伤；（四）参与移植排斥反应的非特异性同种器官移植炎性“瀑布式”反应（炎症细胞活化）树突状细胞成熟启动同种特异性排斥反应

非特异性效应分子释放；炎性细胞因子释放；体液中异常激活级联反应系统（补体、凝血系统等）移植物组织细胞

炎症、损伤和死亡机械性损伤缺血、缺氧再灌流损伤图19-5参与同种移植物损伤的非特异性效应机制非特异性效应机制是T细胞介导的供者抗原特异性应答的前提同种器官移植炎性“瀑布式”反应（炎症细胞活化）树突状细胞成熟1、参与同种排斥反应的非特异性效应分子

坏死细胞释放某些非特异性效应分子，如热休克蛋白（HSP）、高迁移率族蛋白（HMGB1）等。它们与相应配体结合而发挥作用：

①促进DC/Mφ成熟活化；

②促进炎性介质产生；

③诱导血管内皮细胞活化；

④增强移植组织细胞对缺血/再灌注损伤的敏感性等。（1）损伤相关模式分子(DAMP)1、参与同种排斥反应的非特异性效应分子坏死（2）促炎介质①炎性细胞因子②趋化因子③脂类炎症介质④自由基（2）促炎介质①炎性细胞因子1）补体系统：缺血-再灌注损伤或移植术并发细菌感染，导致急性相蛋白（如C反应蛋白和MBL）、氧自由基产生，通过激活补体而损伤移植物组织或介导移植物局部炎症。2）凝血系统：移植术中受损的组织细胞释放组织因子，激活凝血酶，直接或间接参与移植物损伤的效应机制。（3）级联反应系统的异常激活

体液中补体、凝血、纤溶、激肽等级联反应系统通过相互影响和相互激活，参与移植排斥反应的效应机制。1）补体系统：缺血-再灌注损伤或移植术并发细菌感染，2、参与同种排斥反应的固有免疫效应细胞1）髓样DC：又称传统DC。未成熟时不表达共刺激分子。2）浆细胞样DC：可诱导Treg细胞，分泌IDO，从而参与移植耐受。（1）DC

若干功能亚群可分别参与移植排斥反应或诱导移植耐受2、参与同种排斥反应的固有免疫效应细胞1）髓样DC：又称传统NK与移植物EC相互作用而释放IFN-，使EC高表达MHC分子，增强EC对同种反应性T细胞杀伤效应的敏感性。（2）NK细胞（MHCI类分子）KIR和/或CD94/NKG2活化受体活化受体配体正常细胞NK细胞MHCI类分子－＋肿瘤细胞NK细胞杀伤＋①受者NK细胞表面的KAR识别移植物细胞表面的同种异型MHC分子，使NK细胞激活；②移植物组织细胞表面MICA和MICB表达增多，二者均为NKG2D（属KAR）的配体，导致NK细胞活化。NK细胞杀伤同种移植物细胞的机制：NK与移植物EC相互作用而释放IFN-，使EC高表达MHCNKT细胞通过分泌IL-4而促进Th2细胞应答，并抑制Th1细胞分化和功能，从而诱导移植耐受。（3）NKT细胞（4）肥大细胞Treg分泌IL-9促进肥大细胞生长和趋化，后者通过释放的细胞因子参与移植耐受的诱导。肥大细胞释放多种介质（如组织胺、TGF-等），可激活成纤维细胞，促进胶原蛋白产生，诱导纤维化，最终导致移植器官失功。NKT细胞通过分泌IL-4而促进Th2细胞应答，并抑制Th1移植物过客白细胞包括Mφ；提呈移植物抗原；微环境某些因子可诱导产生巨噬细胞M2，通过抑制活化的Th1细胞参与移植耐受的诱导。（5）中性粒细胞中性粒细胞参与早期炎症反应，聚集于发生缺血--再灌注损伤的移植物局部，释放大量氧自由基、蛋白溶解酶等导致组织损伤。（6）巨噬细胞移植物过客白细胞包括Mφ；提呈移植物抗原；（5）中性粒第二节移植排斥反应的类型第二节移植排斥反应的类型同种异型排斥的类型宿主抗移植物反应（HVGR）移植物抗宿主反应（GVHR）超急排斥反应急性排斥反应慢性排斥反应类型同种异型排斥的类型宿主抗移植物反应（HVGR）移植物抗宿主反一、宿主抗移植物反应（HVGR）HVGR指宿主免疫系统对移植物发动攻击，导致移植物被排斥。

根据排斥反应发生的时间、强度、机制和病理表现，可分为超急性排斥、急性排斥和慢性排斥。一、宿主抗移植物反应（HVGR）HVGR指宿（一）

超急性排斥反应

指移植术后数分钟至24小时内发生的排斥反应，发生于带血管移植物。多见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植个体。由预存抗血型抗原抗体引起。供者器官灌流不畅或缺血时间过长等也可导致超急性排斥反应发生。（一）超急性排斥反应指移植术后数分钟至24小时内发生的超急排斥反应发生于带血管移植物；由受者体内预存抗供者ABO血型抗原、血小板抗原、HLA抗原及血管内皮细胞抗原的抗体引起；激活补体直接破坏靶细胞。以血管内凝血和出血为主要表现。由预存抗体引起超急排斥反应发生于带血管移植物；由预存抗体引起（二）急性排斥反应发生于移植术后数天至两周左右。由T细胞介导的免疫反应为主，兼有抗体、NK细胞参与。以移植物血管炎性损伤为主要表现。同种异型器官移植中最常见的一类排斥反应（二）急性排斥反应同种异型器官移植中最常见的一类排斥反应细胞免疫应答在急性排斥反应中发挥主要作用急性排斥反应由T细胞介导的免疫反应为主（Th1、CTL）；以移植物血管炎性损伤为主要表现。实质细胞间质炎症1、CD4Th1介导迟发型超敏反应2、CD8CTL和CD4T细胞直接杀伤移植物细胞3、激活的巨噬细胞和NK细胞介导组织损伤4、体液免疫效应组织损伤效应机制细胞免疫应答在急性排斥反应中发挥主要作用急性排斥反应由T细胞

（三）慢性排斥反应

发生于移植后数周数年，影响移植物长期存活的主要障碍。机制不明，由多种免疫及非免疫因素引起。病理学特征：内皮细胞受损，血管增生性损伤或纤维化，造成正常器官组织结构破坏或消失，功能进行性减退或丧失，亦称慢性移植物失功。（三）慢性排斥反应发生于移植后数周数年，影响移植物长1、参与慢性排斥反应的危险因素

供者器官存在功能性损害（如脂肪肝）或来自高龄供者；术后出现脂代谢紊乱，高血脂引发移植物动脉内膜增生；免疫抑制剂诱导的受者高血压，降低移植肾远期存活率；药物毒性；缺血时间延长。（1）非免疫学因素：（2）免疫学因素：是介导慢性排斥反应发生的主要因素1、参与慢性排斥反应的危险因素供者器官存在功能性损害（如脂2、适应性免疫介导的慢性排斥反应

急性排斥反应引起移植物血管内皮细胞持续性轻微损伤，持续分泌多种生长因子，导致血管平滑肌细胞增生、动脉硬化、血管壁炎性细胞浸润等病理改变。（1）CD4T细胞持续性活化：慢性排斥过程中，受者CD4T细胞通过间接识别VEC表面MHC抗原而被激活，引发Th1和M介导的迟发型超敏反应性炎症。Th2/Tfh辅助B细胞产生抗体，通过激活补体和ADCC作用，损伤移植器官的血管内皮细胞。（2）急性排斥反应反复发作：2、适应性免疫介导的慢性排斥反应急性排斥反应引高水平的群体反应性抗体（抗HLA-IgG抗体）是移植后急排及慢排发生的高危因素。补体激活及相关裂解片段导致内皮细胞损伤及坏死，介导动脉及基底膜改变，造成移植物永久性的不可逆结构损害。抗体通过补体非依赖性途径导致动脉内膜增生，参与慢性排斥反应发生。（3）Th17细胞介导慢性炎症：Th17细胞通过分泌IL-17、IL-21介导移植物炎症、微血管病变及纤维化，从而参与慢性排斥。（4）抗同种异体抗体：（5）移植物组织“异化”为淋巴组织：

长期存活的移植物通过形成淋巴样组织而变成新的淋巴样器官。高水平的群体反应性抗体（抗HLA-IgG抗体）是移植后急排1、CD4+T细胞识别VEC表面HLA抗原而活化，Th1介导迟发性超敏反应，Th2辅助B细胞产生Ab。2、移植物血管内皮细胞持续损伤，不断分泌多种生长因子，导致血管平滑肌细胞增生、动脉硬化、血管壁炎性细胞浸润等病理改变。慢性排斥反应影响移植物长期存活的主要障碍免疫学机制：血管慢性排斥，表现为血管内皮细胞损伤；非免疫学机制：与组织器官退行性变有关。1、CD4+T细胞识别VEC表面HLA抗原而活化，Th1介导3、固有免疫与慢性排斥反应

（1）HMGB1/TGF-β相互作用及其机制

高迁移率族蛋白（HMGB1）是重要的DAMP，在介导移植物损伤中发挥关键作用；TGF-β是参与移植物组织过度修复的关键因子，参与和促进移植物组织慢性修复。

HMGB1：广泛存在的DNA结合蛋白DAMP：损伤相关分子模式，是启动固有免疫的一类抗原；其中胞内DAMP由应急细胞特别是坏死细胞所释放，如HSP、HMGB1。3、固有免疫与慢性排斥反应（1）HMGB1/TGF-β相互

HMGB1，HMGB1受体,TGF-,TGF-受体,v6,MMP2

慢性缺血性纤维化心脏移植心脏功能丧失图19-6HMGB1/TGF-β反应环参与CAV发生的机制

（2）HMGB1/TGF-反应环参与CAV的作用及其机制①以移植物组织损伤为主的病变早期：HMGB1致损伤效应发挥关键作用。②以移植物组织损伤和组织修复交替发生为特征的病变进展期：HMGB1等炎症因子和适应性免疫应答共同介导急性排斥反应的组织损伤，释放至胞外的HMGB1持续诱导TGF-β合成和分泌，而TGF-β也可诱导多种靶细胞释放HMGB1，形成HMGB1/TGF-β环路，导致移植物组织损伤和组织修复交替发生。③CAV形成期：由于急性排斥反应反复发作，或持续低水平排斥反应，HMGB1和TGF-β合成及功能不断相互促进，形成恶性循环。移植物组织损伤不断加重，同时损伤组织的修复效应逐渐积累，发展为过度修复，导致动脉内膜增厚、管腔狭窄、供血不足，心脏移植物发生慢性缺血性纤维化，功能丧失。CAV：移植物血管病变HMGB1，HMGB1二、移植物抗宿主反应（GVHR）①受者与供者间HLA型别不符；②移植物中含有足够数量免疫细胞，尤其是成熟的T细胞；受者处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态；GVHR主要见于骨髓移植后。胸腺、脾脏（器官均富含淋巴细胞）

移植以及新生儿接受大量输血时也可能发生。GVHR是移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应，其发生依赖于下列条件：二、移植物抗宿主反应（GVHR）①受者与供者间HLA型（一）GVHR发病机制

由移植物中同种异型反应性淋巴细胞（T细胞）识别宿主同种异型组织抗原而发生的排斥反应。1、诱导GVHR发生的抗原①

GVHR与供、受者间HLA型别配合程度密切相关。②次要组织相容性抗原不符与GVHR显著相关。2、GVHR的损伤机制（一）GVHR发病机制由移植物中同种异型反应GVHR发生机制受者同种异型组织抗原

移植物中成熟T细胞增殖分化成效应细胞

攻击受者组织器官刺激GVHR发生机制受者同种异型组织抗原刺激GVHR的临床表现类型组织器官急性反应慢性反应皮肤红皮病硬皮病毛囊炎丘疹性皮炎脱屑脱发肝脏肝功能异常胆汁性肝硬化消化道腹泻、肠梗阻黏膜结构破坏肠隐窝炎淋巴结迟发性细胞增生T、B细胞耗竭GVHR的临床表现类型组织器官（二）移植物抗白血病反应（GVLR）骨髓移植物内供者免疫细胞向残留的白血病细胞发动攻击，从而防止白血病复发。（二）移植物抗白血病反应（GVLR）骨髓移植物内供者免疫三、排斥反应的特殊情况

机体某些解剖部位易于接受同种乃至异种组织器官移植，而不发生或仅发生轻微排斥反应，这些部位称为免疫豁免区，包括角膜、眼前房、软骨、脑、胎盘滋养层、某些内分泌腺等。三、排斥反应的特殊情况机体某些解剖部位易于第三节移植排斥反应防治原理1、严格选择供者2、抑制受者免疫应答3、诱导移植耐受4、加强移植术后免疫检测第三节移植排斥反应防治原理1、严格选择供者一、供者的选择1、红细胞血型检测供者ABO、Rh血型抗原须与受者相同，或至少符合输血原则。2、受者血清中细胞毒性预存HLA抗体测定

取供者淋巴细胞和受者血清做交叉细胞毒试验，可检出受者血清中是否含有针对供者淋巴细胞的预存细胞毒抗体，防止超急性排斥反应。一、供者的选择1、红细胞血型检测供者ABO、Rh移植免疫研究生班讲义课件3、HLA配型HLA型别匹配程度是决定供受者间组织相容性的关键因素

不同HLA基因座位产物对移植排斥的影响各异：HLA-DR对肾移植排斥最为重要，其次为HLA-B和HLA-A；不同的器官移植排斥反应与HLA配合程度的相关性各异：肝脏排斥反应较弱；骨髓移植排斥反应强，对HLA配型要求高。3、HLA配型HLA型别匹配程度是决定供受者间组织相容性的关

骨髓移植中，应适当考虑mH抗原匹配。4、交叉配型

HLA分型技术难以检出某些同种抗原的差异，需要进行交叉配型。

交叉配型的方法：将供者和受者淋巴细胞互为反应细胞，即做两组单向混合淋巴细胞培养，两组中任何一组反应过强，均提示供者选择不当。5、次要组织相容性抗原型别鉴定骨髓移植中，应适当考虑mH抗原匹配。4、交叉配型二、移植物和受者的预处理实质脏器移植时，尽可能清除移植物中过路细胞有助于减轻或防止HVGD发生。同种骨髓移植中，清除骨髓移植物中T细胞有助于减缓GVHR，但也可能减弱GVL效应。

特定情况下，为逾越ABO屏障而进行实质脏器移植，可采取预处理方案：术前借助血浆置换术去除受者体内天然抗A或抗B凝集素；免疫抑制疗法等。二、移植物和受者的预处理实质脏器移植时，尽可能清除移植物中三、抑制受者的免疫应答1、免疫抑制剂的应用脾切除、放射照射受者淋巴结等技术防治排斥反应。骨髓移植中，术前常使用大剂量放射线照射或化学药物，摧毁受者的造血组织。

术前血浆置换清除受者体内预存的特异性抗体防止超急性排斥反应。2、清除预存抗体3、其他免疫抑制方法三、抑制受者的免疫应答1、免疫抑制剂的应用脾切除、放射照射四、移植后的免疫监测①淋巴细胞亚群百分比测定；②免疫分子水平测定（如血清中细胞因子、抗体、补体、可溶性HLA分子水平，细胞表面粘附分子、细胞因子受体表达水平等）。移植后的免疫监测有助于排斥反应的早期诊断，及时采取相应防治措施。目前已建立多种免疫监测技术，均存在特异性不强、灵敏度不高等问题，须结合多项指标及临床表现进行综合分析。常用检测指标：四、移植后的免疫监测①淋巴细胞亚群百分比测定；移植后的免第四节诱导同种移植耐受的基本策略第四节诱导同种移植耐受的基本策略一、基于建立嵌合体诱导移植耐受图19-7嵌合体形成示意图（A）实体器官移植中形成的微嵌合体：肾移植后，移植物中过客白细胞进入受者体内并与受者T细胞相遇→在有效免疫抑制剂作用下，受者体内的HVGR和GVHR均被抑制→供者免疫细胞与受者免疫系统共存→受者对供者组织抗原产生耐受。（B）骨髓移植中形成的完全造血嵌合体。一、基于建立嵌合体诱导移植耐受图19-7嵌合体形成示意二、基于主动免疫诱导同种移植耐受1、T细胞疫苗接种

体外应用供者抗原刺激受者同种反应性T细胞使之扩增，继而借助照射使之灭活，将其作为疫苗接种受者。机制：①降低受者同种反应性T细胞应答；②促进受者B细胞产生抗T细胞疫苗的抗体；③在受者体内诱生针对同种反应性TCR独特型的T细胞。二、基于主动免疫诱导同种移植耐受1、T细胞疫苗接种动物实验中，移植前一周静脉输入供者全血可导致移植物长期存活。多中心临床资料证实，供者特异性输血可诱导耐受并提高移植成功率。2、移植术前给受者输入供者移植抗原动物实验中，移植前一周静脉输入供者全血可导致三、基于阻断同种反应性T细胞应答诱导移植耐受1、阻断T细胞激活的第一信号2、阻断T细胞激活的第二信号（共刺激信号）三、基于阻断同种反应性T细胞应答诱导移植耐受1、阻断T细胞激T细胞表面CD4或CD8分子是T细胞激活的辅助受体，分别与APC（或靶细胞）表面MHCII类和I类分子非多态样区域结合，增强TCR与特异性pMHC的亲和力及T细胞对抗原刺激的敏感性。抗CD4和抗CD8阻断性抗体封闭CD4和CD8分子，可抑制其作用，从而诱导移植耐受。1、阻断T细胞激活的第一信号（1）阻断TCR识别同种抗原肽：①用人工合成肽封闭受者同种反应性T细胞TCR，阻断第一信号；②用人工合成mHA（如HA-1多肽）预处理HSC，诱导针对受者HA-1抗原的耐受，防治异基因HSCT所致GVHD；③应用针对同种反应性T细胞TCR的单抗或抗TCR独特型抗体，封闭或清除同种反应性T细胞，建立同种移植耐受。（2）阻断CD4/CD8（辅助受体）信号：T细胞表面CD4或CD8分子是T细胞激活的辅助受体，分别与A图19-8人工合成的MHC抗原多肽阻断TCR对同种异体抗原的特异性识别图19-8人工合成的MHC抗原多肽阻断TCR对同种异体抗图10-2T-APC相互作用及T细胞抗原识别相关的两种基本结构MHCI

类PTKCD4ThAPCCD4TCR抗原肽2112VVCCD2D3D4D1PTKPTKCD8CTLCD8321VVCCVV2-mMHCII

类图10-2T-APC相互作用及T细胞抗原识别相关的两（1）阻断共刺激信号通路：干扰同种反应性T细胞或APC表面某些黏附分子（或其配体）表达，或应用抗黏附分子抗体和可溶性配体封闭相应黏附分子，可阻断受者同种反应性T细胞的共刺激信号，诱导相应T细胞失能，建立移植耐受。（2）增强共抑制信号：T细胞表面表达一类共抑制分子，与APC（或靶细胞）表面相应配体结合启动抑制信号，对T细胞激活发挥负调节作用。通过向移植物组织细胞转染共抑制分子基因，可抑制同种移植排斥反应并延长移植物存活时间。2、阻断T细胞激活的第二信号（共刺激信号）（1）阻断共刺激信号通路：干扰同种反应性T细胞或APC表面某图19-9CTLA-4-Ig融合蛋白和抗CD40L单抗阻断共刺激通路A：正常应答；B：CTLA-4-Ig融合蛋白阻断共刺激信号；C：抗CD40L抗体阻断共刺激信号图19-9CTLA-4-Ig融合蛋白和抗CD40L单抗图10-6参与T-APC相互作用的各种主要分子APCThCD28CD40LLFA-1CTLA-4

LFA-3MHCB7CD40ICAM-1CD3

ITAMCD4TCRCD45CD2抗原肽图10-6参与T-APC相互作用的各种主要分子AP四、基于调控免疫细胞分化及功能状态诱导移植耐受1、定向调控Th细胞亚群分化（诱导免疫偏离）Th1细胞是参与排斥反应的重要效应细胞，而Th2细胞可拮抗Th1细胞和CTL功能。阻断Th1细胞及其所分泌细胞因子，或增强Th2细胞及其所分泌细胞因子，有利于建立移植耐受。2、阻断效应细胞向移植物局部浸润抑制某些趋化因子及其受体表达，可干扰T细胞、DC向移植物局部募集。四、基于调控免疫细胞分化及功能状态诱导移植耐受1、定向调控T五、过继输注免疫细胞诱导移植耐受*细胞过继输注被视为诱导移植耐受的最佳策略之一。1、过继输注Treg2、过继输注DC诱导免疫耐受的DC亚群：①耐受性DC，包括表达IDO的DC、未成熟DC等；②调节性DC(DCreg)，其表型为CD11clowCD45RBhigh。五、过继输注免疫细胞诱导移植耐受*细胞过继输注被视为诱导六、基于抑制炎症反应诱导移植耐受

HO是参与血红素代谢的重要限速酶，可将血红素分解为一氧化碳、胆绿素和铁离子。HO-1在发热、休克或氧化应激状态下呈高表达。HO-1（主要通过其分解血红素所产生的CO）具有明显抗炎效应，从而对组织细胞发挥保护作用。1、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）IDO是参与色氨酸分解代谢的限速酶，其免疫负调节效应的机制为：①色氨酸是体内含量最低的必需氨基酸，IDO可导致色氨酸耗竭，从而抑制T细胞增殖；②IDO催化色氨酸代谢所产生的中间产物具有细胞毒性，可抑制T细胞增殖。2、血红素加氧酶1（HO-1）六、基于抑制炎症反应诱导移植耐受HO是参与血红素代谢第五节移植相关的免疫学问题第五节移植相关的免疫学问题一、异种移植的实验研究1、异种移植供者动物的选择2、异种移植存在的问题*由于人体存在抗异种动物的天然抗体，因此一旦移植脏器血管接通，立即发生超急排斥反应。*排斥反应强烈，临床常规使用的免疫抑制剂无效。*破坏种间隔离屏障，存在人畜共患病。一、异种移植的实验研究1、异种移植供者动物的选择2、异种移3、异种移植排斥机制（1）超急性排斥反应（HAR）人血清中存在针对猪血管内皮细胞表面α-半乳糖抗原的天然抗体。因此，异种器官移植后出现由天然抗体所介导、补体依赖的细胞毒效应，引起移植物血管内皮细胞裂解、血栓形成及炎症反应，导致超急性排斥反应。猪组织细胞表面补体调节蛋白与人补体成分不同，不能抑制人补体激活及其细胞裂解作用，是发生异种移植超急性排斥反应的原因之一。3、异种移植排斥机制（1）超急性排斥反应（HAR）人血清中

异种移植排斥主要由T细胞介导。由于异种供、受者间MHC分子差异较大，且异种间细胞因子及其受体不匹配，难以通过直接识别途径激发免疫应答。因此，异种排斥反应主要通过间接识别途径而发生，反应强烈，且不易被免疫抑制剂所抑制。（2）急性血管性排斥反应(AVR)发生于异种移植物再灌注后24小时内，并在数天至数周内逐渐损害移植物。此型排斥反应的发生机制不详。（3）急性及慢性异种排斥反应异种移植排斥主要由T细胞介导。由于异种供、受（1）清除受者体内天然抗体：通过亲和层析技术或应用抗μ链单抗，可清除人血清内抗半乳糖天然抗体，从而可阶段性克服异种移植超急性排斥反应。（2）清除供者移植物组织器官的半乳糖抗原：①应用纯化的α乳糖酶预处理异种移植物；②借助反义技术抑制异种移植物细胞表达α半乳糖；③敲除猪的半乳糖转移酶基因；④借助转基因技术，使猪细胞高表达岩藻糖转移酶，拮抗半乳糖转移酶活性，减少α半乳糖表达。（3）阻断受者补体激活途径：①将人补体调节蛋白基因导入猪受精卵，培育其组织器官表达相应蛋白产物的转基因猪，从而阻断补体活化；②给予外源性C1抑制剂或可溶性补体受体1等，抑制补体活性。4、异种移植排斥的防治策略超急性排斥反应是异种移植的严重障碍，其防治策略如下：（1）清除受者体内天然抗体：通过亲和层析技术或应用抗μ链单抗①异种移植排斥对免疫抑制药物不敏感；②畜类微生物感染对人类的潜在威胁；③异种器官与人类宿主的生理学不相容性；④异种移植研究的动物模型有待建立和完善；……5、异种移植存在的问题①异种移植排斥对免疫抑制药物不敏感；5、异种移植存在的问题二、母胎耐受1、胎盘的屏蔽作用（1）胎盘的解剖学屏蔽作用：胎盘可屏蔽母体T细胞识别胎儿组织，其机制：①位于母胎界面的胎儿滋养层细胞不表达经典HLAI类和Ⅱ类分子，使其避免被母体T细胞识别和攻击；②滋养层细胞表达某些非经典HLAI类分子(如HLA-G、HLA-E)，通过与NK细胞表面抑制性受体结合而抑制NK细胞对胎儿组织的杀伤作用。（2）胎盘的主动屏蔽机制：滋养层细胞高表达IDO，后者可分解母胎界面的色氨酸，从而抑制T细胞活化。二、母胎耐受1、胎盘的屏蔽作用（1）胎盘的解剖学屏蔽（1）补体激活受阻：滋养层细胞和子宫蜕膜可高表达补体C3和C4的抑制分子，从而阻断母体内抗同种抗原抗体复合物激活补体经典途径。（2）母胎界面细胞因子分泌格局：子宫上皮细胞和滋养层细胞可分泌TGF-β、IL-4和IL-10等，从而抑制Th1细胞应答。2、胎盘局部的免疫抑制状态2、胎盘局部的免疫抑制状态移植免疫移植免疫

应用自体或异体的正常细胞、组织、器官置换发生病变或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能，称为细胞移植、组织移植或器官移植。

移植：移植术后，受者免疫系统可识别移植物抗原产生免疫应答；移植物中免疫细胞也可识别受者组织抗原产生免疫应答，称为移植排斥反应。提供移植物的个体称作供者，接受移植物的个体称为受者。移植排斥反应：应用自体或异体的正常细胞、组织、器官置换发生移植类型1、自体移植2、同种同基因移植3、同种异体移植4、异种移植

*

根据供、受者间免疫遗传背景差异分型：移植类型1、自体移植*根据供、受者间免疫遗传背景差异分第一节同种异体器官移植排斥的机制第一节同种异体器官移植排斥的机制

自体移植

norejection

同种同基因移植 同种异体移植

rejection

异种移植移植排斥本质—免疫应答 自体移植移植排斥本质—免疫应答机体对同种异型抗原的免疫应答特点*

遵循免疫应答普遍规律

1、抗原特异性

2、免疫记忆性

3、区分“自我”和“非我”机体对同种异型抗原的免疫应答特点*遵循免疫应答普遍规律1区分“自我”和“非我”区分“自我”和“非我”区分“自我”和“非我”区分“自我”和“非我”

图19-1近交系小鼠皮肤移植实验将A系小鼠皮片移植给B系小鼠，7～10天后皮片移植物被排斥，称为初次排斥；若将已发生初次排斥的B系小鼠作为受者再次接受A系小鼠皮片，则3～4天后会发生迅速而强烈的排斥反应，为再次排斥；若已发生初次排斥反应的受者接受C系小鼠皮肤移植，则遵循初次排斥规律。抗原特异性；免疫记忆性图19-1近交系小鼠皮肤移植实验抗原特异性；一、引发同种异体移植排斥反应的抗原主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原其他移植抗原一、引发同种异体移植排斥反应的抗原主要组织相容性抗原移植免疫研究生班讲义课件（一）主要组织相容性抗原（MHC）MHC是介导急性排斥反应的主要抗原排斥反应特点：快、强烈。（一）主要组织相容性抗原（MHC）MHC是介导急性排斥反应的0100020004000第6号染色体II类基因区I类基因区人类MHC的构成、结构与分布III类基因区DP、DQ、DRB、C、A01000HLA分子2311212

2微球蛋白I类分子II类分子HLA分子2311212（二）次要组织相容性抗原（mH抗原）指机体组织细胞表面表达某些可激发程度较轻、较缓慢排斥反应的抗原。性别相关的mH抗原常染色体编码的mH抗原（二）次要组织相容性抗原（mH抗原）指机体组（三）其他移植抗原ABO血型抗原组织特异性抗原

（三）其他移植抗原ABO血型抗原组织特异性抗原ABO血型抗原不仅分布于红细胞表面，也表达于肝、肾等组织细胞和血管内皮细胞表面。受者血清中血型抗体与供者移植物血管内皮细胞表面ABO抗原结合，通过激活补体引起血管内皮细胞损伤和血管内凝血，导致超急性排斥反应。1、人ABO血型抗原ABO血型抗原不仅分布于红细胞表面，也表达于肝、肾等组织细胞组织特异性抗原指特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原。同种异体间不同组织器官移植后发生排斥反应强度各异，由强到弱依次为皮肤>肾>心>胰>肝，不同组织特异性抗原的免疫原性不同。2、组织特异性抗原组织特异性抗原指特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原。二、T细胞识别同种抗原的机制二、T细胞识别同种抗原的机制初次排斥再次排斥皮肤移植皮肤移植T细胞供者

受者

移植后3天

移植后10天图19-2T细胞是介导排斥反应的关键细胞将A系小鼠皮片移植给B系小鼠，7～10天后发生初次排斥；将已发生初次排斥小鼠的T细胞转移至正常B系小鼠，对该鼠进行初次A系皮片移植，则3～4天后会发生再次排斥。初次排斥再次排斥皮肤移植皮肤移植T细胞供者图19-2T同种异型抗原识别机制直接识别间接识别同种异型抗原识别机制直接识别间接识别正常免疫应答（识别）

肽TCR MHC此时MHC作为抗原提呈分子正常免疫应答（识别） 肽

（一）直接识别1、定义和特点直接识别指供者APC将其表面MHC分子或抗原肽-MHC分子复合物（pMHC）直接提呈给受者同种反应性T细胞，供其识别并产生应答，而无须经受者APC处理。特点：反应速度快、强度大；早期急性排斥的重要机制（一）直接识别1、定义和特点直接识别指供者移植免疫研究生班讲义课件直接识别的基本过程移植物中残留白细胞（即过客白细胞），包括成熟DC和M等抗原提呈细胞（APC）；移植物血管与受者血管接通后，受者T细胞可进入移植物中，供者过客白细胞也可进入受者血液循环或淋巴组织；供者APC通过与受者T细胞直接接触，将抗原肽-同种异型MHC分子复合物提呈给受者，导致移植排斥反应。直接识别的基本过程移植物中残留白细胞（即过客白细胞），包括成2、直接识别可能机制TCR识别存在交叉反应性

TCR通过交叉识别机制识别移植物细胞表面的供者自身肽-供者MHC分子复合物，并被激活。（1）TCR具有简并性：同一TCR分子可识别不同pMHC；（2）CDR3具有包容性：通过构型改变识别不同pMHC。分子基础：2、直接识别可能机制TCR识别存在交叉反应性TCR受者TCR受者TCR受者TCR受者MHC分子同种异型MHC分子1

同种异型MHC分子2外源肽供者自身肽

ABC图19-4受者同种反应性T细胞交叉识别pMHC具有相同或相似复合结构的不同抗原肽-MHC分子可被同一受者TCR所识别：（A）正常免疫应答过程中，受者TCR特异性识别外来抗原肽-自身MHC分子所形成的复合结构；（B）同种异体移植时，受者同一TCR可识别供者MHC分子（空载）；（C）同种异体移植时，受者同一TCR可识别供者自身肽-供者MHC分子复合物.机制：供者MHC分子与受者TCR缺乏严格的构象互补性，结合的亲和力低，但由于其高表达于供者APC及移植物组织细胞表面，仍可激活多个受者T细胞克隆。受者TCR受者TCR受者TCR受者MHC分子直接识别的特点

受体T细胞直接识别移植物表面的同种异型MHC分子。移植物表面的同种异型MHC分子无需受者APC加工、提呈。排斥反应特点：速度快、强度大。在急性排斥反应早期起重要作用。对免疫抑制剂治疗敏感。直接识别的特点（二）间接识别2、特点1、定义

指供者移植物脱落细胞或其MHC抗原经受者APC加工、处理后，以供者抗原肽-受者MHC分子复合物的形式提呈给受者T细胞，使之活化。排斥反应发生较晚，在急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起更为重要的作用。（二）间接识别2、特点1、定义指供者移植物脱移植免疫研究生班讲义课件间接识别的特点

受体T细胞识别由受者APC加工提呈的供者的MHC分子。排斥反应特点：排斥反应发生较晚。急性排斥反应中、晚期；慢性排斥反应。对免疫抑制剂治疗不敏感。间接识别的特点直接与间接识别同种异型MHC抗原的比较

直接识别间接识别被识别分子的形式未经加工处理的同种经加工处理的同种异型异型MHC分子MHC抗原APC来源供者APC

受者APC提呈抗原肽未知同种MHC分子排斥反应的类型急性排斥反应（早期）急性排斥反应（中、晚期）

慢性排斥反应直接与间接识别同种异型MHC抗原的比较移植免疫研究生班讲义课件（三）半直接识别①受者CD8+T细胞循直接途径识别供者APC所提呈的供者MHCI类分子；②受者CD4+T细胞循间接途径识别经受者APC加工和提呈的供者抗原肽-受者MHC分子复合物；③经间接识别途径被激活的受者CD4+T细胞辅助受者CD8+T细胞激活。（三）半直接识别①受者CD8+T细胞循直图19-3受者T细胞对同种异型抗原的识别途径A:

直接识别：受者同种反应性T细胞的TCR直接识别供者APC所提呈的供者MHC分子或外源肽-供者MHC复合物；B.间接识别：受者同种反应性T细胞的TCR识别经受者APC加工处理的供者MHC抗原肽；C：半直接识别:受者同种反应性CD8T细胞循直接途径识别供者APC所提呈的同种MHCI类分子；受者同种反应性CD4T细胞循间接途径识别经受者APC加工、处理和提呈的同种异型MHC分子，并协助CD8T细胞分化。受者T细胞受者T细胞受者T细胞供者MHC受者TCR供者APC

供者肽受者CD4T细胞受者CD8T细胞受者APC受者APC供者APC供者APC直接识别半直接识别间接识别ACB图19-3受者T细胞对同种异型抗原的识别途径受者T细胞三、移植排斥反应的效应机制1、抗体：预存抗体的作用移植物诱导抗体的作用2、T细胞：CD4+T细胞的作用

CD8+T细胞的作用3、炎症因子：粘附分子的作用细胞因子的作用三、移植排斥反应的效应机制1、抗体：移植免疫研究生班讲义课件（一）急性排斥反应的细胞免疫效应机制*多种T细胞亚群参与移植排斥反应记忆性T细胞CD4+Th1细胞CD4Th17细胞Treg细胞CD8CTL（一）急性排斥反应的细胞免疫效应机制*多种T细胞亚群参与移①移植术前曾接受同种抗原刺激，如怀孕、输血、同种移植等；②受者针对微生物（尤其是病毒）感染而产生的特异性Tm细胞，与同种抗原具有交叉反应性。1、记忆性T细胞①移植术前曾接受同种抗原刺激，如怀孕、输血、同种移植等①通过直接识别而活化的为多克隆Th1细胞，参与早期急性移植排斥反应；

②通过间接识别而活化的属寡克隆Th1，参与中晚期急性移植排斥反应。2、CD4+Th1细胞（1）Th1细胞是介导急性排斥反应的主要效应细胞：①分泌IFN-γ等细胞因子，激活Mφ；

②介导迟发型超敏反应；③上调专职APC表达MHCII分子。（2）Th1细胞介导排斥反应的机制：①通过直接识别而活化的为多克隆Th1细胞，参①移植物局部IL-17水平上升，且与急性排斥程度呈正相关；②阻断IL-17或Th17细胞，可显著延长移植物存活时间；③T-bet-/-小鼠，Th1细胞缺失，其Th17细胞仍可诱导同种反应性炎症。3、CD4Th17细胞①移植物局部IL-17水平上升，且与急性排斥程肺、肝、肾等实质性器官移植中，血循环Treg数量与移植物存活呈正相关。4、Treg细胞5、CD8CTL同种反应性CTL可直接识别和杀伤移植物靶细胞。肺、肝、肾等实质性器官移植中，血循环Treg数量与（二）同种移植急性排斥反应的体液免疫效应机制

受者体内产生抗同种异型抗原的抗体，这些抗体可通过与同种移植物细胞表面相应抗原结合而激活补体，介导CDC效应，在排斥反应中发挥作用。Th2细胞辅助B细胞浆细胞抗体血管内皮损伤、介导凝血、血小板聚集、移植物细胞溶解等，导致移植物排斥。调理、免疫黏附、CDC、ADCC、补体激活等作用抗体是参与超急排斥的

主要效应分子（二）同种移植急性排斥反应的体液免疫效应机制①抗同种HLA（Ⅰ类和Ⅱ类）抗体，见于怀孕、输血或移植等情况；②抗ABO血型抗原（表达于红细胞和血管内皮细胞等表面）的天然抗体；③针对次要组织相容性抗原的抗体；④抗自身抗原抗体，如抗波形蛋白或肌球蛋白抗体等；⑤移植物内皮细胞损伤暴露某些隐蔽的自身抗原，受者体内IgM类天然抗体可识别。1、

抗同种抗原的抗体种类及其来源①抗同种HLA（Ⅰ类和Ⅱ类）抗体，见于怀孕、输血或移植等情2、抗体介导的补体依赖性损伤CDC效应参与急性和超急性排斥反应3、抗体介导的补体非依赖性损伤作用抗MHCⅠ类分子抗体可以促进微血管内皮细胞增殖，以补体非依赖方式介导动脉内膜增生。2、抗体介导的补体依赖性损伤CDC效应参与急性和超急性排斥（三）参与同种移植急性排斥反应损伤机制的其他细胞与组织成分受损的EC可导致凝血功能和血管功能异常（微血管内凝血、微血栓形成等），加重移植物的组织损伤。EC可组成性表达HLAI/II类分子及多种共刺激分子，直接激活同种反应性T细胞介导排斥反应。EC可促进单核细胞分化发育为DC。EC摄取、处理、加工同种抗原，提呈给受者CD8+T细胞；EC激活同种反应性CD4+T细胞，使之分泌IFN-γ。1、血管内皮细胞（EC）是免疫损伤靶目标（三）参与同种移植急性排斥反应损伤机制的其他细胞与组织成分受

移植物含大量过客白细胞（如DC、Mφ、淋巴细胞等），进入受者体内并迁移至次级淋巴器官，介导强烈的同种抗原特异性应答。2、过客白细胞3、上皮细胞移植排斥反应的靶细胞。通过产生多种趋化因子诱导活化的T细胞和巨噬细胞向移植物局部聚集，参与排斥反应发生。4、细胞外基质（ECM）在淋巴细胞活化、迁移和炎症反应中发挥“空间路标”作用。纤维连接蛋白（FN）、层粘连蛋白（LN）移植物含大量过客白细胞（如DC、Mφ、淋巴细①外科手术所致机械性损伤；②移植物被摘取植入受者体内恢复血循环过程中缺血和缺氧所致组织损伤；③移植物恢复血循环所致的缺血-再灌注损伤。上述作用的综合效应是诱导细胞应激，继发炎性“瀑布式”反应，导致移植物组织细胞发生炎症、损伤和死亡。（四）参与移植排斥反应的非特异性效应机制①外科手术所致机械性损伤；（四）参与移植排斥反应的非特异性同种器官移植炎性“瀑布式”反应（炎症细胞活化）树突状细胞成熟启动同种特异性排斥反应

非特异性效应分子释放；炎性细胞因子释放；体液中异常激活级联反应系统（补体、凝血系统等）移植物组织细胞

炎症、损伤和死亡机械性损伤缺血、缺氧再灌流损伤图19-5参与同种移植物损伤的非特异性效应机制非特异性效应机制是T细胞介导的供者抗原特异性应答的前提同种器官移植炎性“瀑布式”反应（炎症细胞活化）树突状细胞成熟1、参与同种排斥反应的非特异性效应分子

坏死细胞释放某些非特异性效应分子，如热休克蛋白（HSP）、高迁移率族蛋白（HMGB1）等。它们与相应配体结合而发挥作用：

①促进DC/Mφ成熟活化；

②促进炎性介质产生；

③诱导血管内皮细胞活化；

④增强移植组织细胞对缺血/再灌注损伤的敏感性等。（1）损伤相关模式分子(DAMP)1、参与同种排斥反应的非特异性效应分子坏死（2）促炎介质①炎性细胞因子②趋化因子③脂类炎症介质④自由基（2）促炎介质①炎性细胞因子1）补体系统：缺血-再灌注损伤或移植术并发细菌感染，导致急性相蛋白（如C反应蛋白和MBL）、氧自由基产生，通过激活补体而损伤移植物组织或介导移植物局部炎症。2）凝血系统：移植术中受损的组织细胞释放组织因子，激活凝血酶，直接或间接参与移植物损伤的效应机制。（3）级联反应系统的异常激活

体液中补体、凝血、纤溶、激肽等级联反应系统通过相互影响和相互激活，参与移植排斥反应的效应机制。1）补体系统：缺血-再灌注损伤或移植术并发细