2022年盟科药业研究报告 专注多重耐药菌感染-持续拓展

2022年盟科药业研究报告专注多重耐药菌感染_持续拓展1.盟科药业：专注于超级抗生素研发的稀缺型新药公司盟科药业成立于2007年，是一家以治疗感染性疾病为核心，拥有全球自主知识产权和国际竞争力的创新药企业。公司致力于做抗感染细分领域的领先者，聚焦全球日益严重的细菌耐药性问题，以治疗“超级细菌”感染的抗菌药为核心产品，坚持自主研发的核心竞争力，坚持全球化布局战略。公司构建了全方位的抗感染、抗炎症的研发平台，3个核心产品均入选国家“重大新药创制”专项，目前有三个已进入临床阶段和/或商业化阶段的核心产品，新一代“超级抗生素”康替唑胺已于2021年在中国获批上市，并在同年进入国家医保目录。1.1、公司发展历程——2021年后进入快速发展的新阶段公司于2007年正式成立，2008年发现了MRX-I（康替唑胺片）并提交专利申请，经历了13年的研发于2021年6月获得中国NMPA的批准正式上市，在此13年中，公司领导层始终坚持专注于超级抗生素新药领域的研发工作，并不断拓展管线覆盖面，同时也得到了多个知名投资机构的投资支持。首款产品上市后，公司进入了新的发展阶段，在2022年启动了康替唑胺联合MRX-4的首个国际多中心III期临床，同年登陆科创板上市。1.2、公司高管——经验丰富，曾主导或参与了多个已上市抗感染新药的开发公司在中国和美国建立了研发中心，拥有国际化的核心团队。公司的核心团队具有多年国际创新药研发和管理工作经验，曾主导或参与了多个已上市抗菌新药的开发。董事长袁征宇博士负责公司研发方向的全面把控。袁博士拥有超过30年以上的抗感染药物研发的工作经验，1996年进入抗生素领域，参与创办抗菌新药研发公司Vicuron，Vicuron于2000年在纳斯达克上市，基于处于研发阶段的两款抗感染新药——阿尼芬净和达巴万星，Vicuron于2005年以19亿美金的价格被辉瑞收购，上述两款药物目前已在美国上市。EDWARD博士是公司的美国临床负责人，负责在美国开展临床研究以及药品注册申报。EDWARD博士拥有超过13年的抗生素开发经验，曾就职于Adenium以及Trius，分别担任首席医学官及临床总监，并参与了针对革兰阳性菌产品特地唑胺的开发。特地唑胺已分别于2014年、2015年及2019年获得了FDA、EMA及NMPA批准上市。1.3、公司股权架构——无实际控制人公司无控股股东、实际控制人，不存在单一股东持股或实际支配表决权超过30%的情形，持有公司5%以上股份或表决权的主要股东为GeniePharma、盟科香港、BestIdea、JSR、华盖信诚及君联嘉誉。无实控人的公司架构国外较为多见，这并不意味着公司失控，上市公司可以通过诸如股权激励的方式将核心管理层、核心技术人员的利益与上市公司的利益绑定在一起，使得公司持续正向发展。子公司盟科医药和盟科美国分别为公司在中国和美国的研发平台，主营新型药物的研究与开发。子公司科瑞凯思主要负责公司产品的商业化工作。1.4、财务数据分析营业收入：康替唑胺片从2021年3季度开始为公司贡献收入，公司2022年1-9月累计营业收入为3,486万元，去年同期为549万元，同比增长535%。净利润：公司尚处于商业化初期，暂未盈利，且产品上市初期需要加大投入，因此短期亏损较同期更大，2022年Q1-3净利润为-17377万元，去年同期为-12550万元，同比亏损扩大38%。毛利率：公司康替唑胺采用委外生产的模式，2022年前3季度的毛利率达到80%以上，未来随着产品的进一步放量，毛利率有望进一步提升。费用支出：2022年Q1-3，公司的研发费用、销售费用和管理费用分别增长33%、38%和13%，研发费用增长较快，说明公司在加大研发投入，销售费用尽管增长较快，但增速低于收入增速，管理费用略有增长。2．抗菌药物市场行业分析2.1、抗菌药物介绍2.1.1、抗菌药物类别抗菌药物根据作用机制可以分为4大类。抗感染药物包括抗细菌药物、抗病毒药物、抗真菌药物等。细菌感染为最常见的感染类型，现有的抗菌药在治疗各类严重的细菌感染性疾病方面已经取得了较好的临床疗效，已显著减少各种细菌感染引发的疾病和死亡事件。依据抑菌机制的不同，抗细菌药物可分为细胞壁合成抑制剂、细胞膜破坏剂、蛋白合成抑制剂和核酸合成抑制剂，分别对应化学结构分类的各种类型。2.1.2、中美抗菌药物市场规模情况国内抗菌药市场是一个千亿级别的大市场。之前的2016年至2019年期间，中国抗菌药市场呈现稳步增长的趋势，2019年规模达到1662亿元。2020年受影响，社区隔离防疫、口罩佩戴等政策落实导致细菌传染性疾病发病情况减少，同时，部分抗菌药面临集采降价，综合因素导致抗菌药销售受到影响，中国抗菌药市场规模下降至1,244亿元。随着未来影响的消退，2021年至2024年预计中国抗菌药市场呈现缓步回升的趋势，但由于集采政策落实的原因，以及创新抗菌药的相对缺乏，2025年后中国抗菌药市场将持续受到负面影响。预计到2030年，中国抗菌药市场规模为1,254亿元，从2025年至2030年，复合年增长率为-1.9％。创新抗菌药是未来美国抗菌药市场增长的主要动力。受创新抗菌药专利周期的影响，从2016年至2020年，由于重磅抗菌药（利奈唑胺、达托霉素等）专利到期后仿制药冲击导致抗菌药市场均价下跌、严格的抗菌药法规限制特殊使用级抗菌药的使用及市场缺乏安全有效的创新抗菌药等原因，美国抗菌药市场规模已从76亿美元减少到56亿美元。2020年受影响，大量公共卫生资源遭占用以及由于民众的口罩佩戴率的提升等因素导致感染率下降，美国2020年的抗菌药市场受到一定程度的影响。然而，随着未来的结束、创新药物的陆续获批及美国政府对细菌耐药问题的重视，预计2030年，美国抗菌药市场规模将回升至75亿美元。2.2、细分市场——多重耐药抗菌药市场分析2.2.1、细菌耐药问题日益严重抗菌药耐药是微生物的一种自然进化过程，而抗菌药的滥用则会加速这种自然进程。当单一耐药发展到多重耐药则会构成严重的公共卫生威胁。多重耐药菌（multidrugresistancebacteria，MDRO）指对通常敏感的常用的３类或３类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，多重耐药也包括泛耐药（ExtensiveDrugResistant，XDR）和全耐药（pan-drugresistance，PDR），一般也将多重耐药菌称为“超级细菌”，这类细菌引起的感染可用的药物种类较少，重症风险和死亡也更高。抗生素耐药性感染带来的死亡负担极高：根据WHO的报告，对全球204个地区，23种常见病原体以及88种病原体-药物组合进行分析发现，2019年，抗生素耐药性感染直接导致全球约127万人死亡，间接导致约495万人死亡，抗生素耐药相关死亡是仅次于缺血性心脏病和中风的全球第三大死亡病因，而HIV/AIDS和疟疾在2019年导致的死亡人数分别为86万和64万。据估计，到2030年，对常用抗菌药的耐药率在某些国家可能超过40%-60%，如不采取行动，到2050年抗菌药耐药将造成1,000万人死亡，甚至超过2050年癌症的死亡人数。与耐药性有关的死亡的六种主要病原体包括：大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。2019年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）造成超过10万例可归因于抗生素耐药性的死亡，金黄葡萄球菌是我们皮肤菌群的一部分，也是社区和医疗机构中感染的常见原因，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染者与药物敏感感染者相比，死亡概率高64%。WHO发布新型抗菌药研发重点病原体清单。临床常见MDRO有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）、多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）等。世界卫生组织于2017年2月27日发布首份急需新型抗生素的重点病原体清单，12种细菌种族入列该清单。2.2.2、多重耐药抗菌药物市场分析1、多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场分析。多重耐药抗菌药市场主要由多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场和多重耐药革兰阴性菌抗菌药市场组成。2020年中国多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场规模在41亿元左右，预计2030年将达到108亿元，10年复合增速为10%。2、多重耐药革兰阴性菌感染抗菌药市场。中国治疗多重耐药革兰阴性菌感染抗菌药市场规模和治疗天数持续上升，2020年中国已经超过美国。根据弗若斯特沙利文报告，美国多重耐药革兰阴性菌抗菌药市场规模2020年达到20亿美元，随着Zemdri、Xerava、Fetroja、Recarbrio等创新的多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药于2018至2019年陆续在FDA获批上市，预计2030年该市场规模将增长至39.7亿美元。中国市场预计至2025年将增长到339亿元，2020年至2025年的复合年增长率为12.4％，预计2030年将达到422亿元。3、中国多重耐药感染抗菌药市场增长的动力。1）感染比例居高不下：一些常见多重耐药菌的检出率居高不下，如MRSA在2020年的检出率仍接近30%，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CR-ABA）则高达54%；2）高危感染群体数量庞大：MDRO易感染人群包括恶性肿瘤患者、HIV患者、器官捐献手术患者、院内手术患者以及老人，上述5类人群数量庞大，且群体规模在不断增长；3）应用科室广泛：院内众多科室均有发生感染的病例。2.3、抗菌药物监管我国滥用抗生素的现象曾经非常严重。2021年《柳叶刀-感染病学》杂志发表了一篇分析中国抗生素使用合理性的文章，该研究共纳入了来自中国大陆28个省级地区共139家医院上传的诊断和处方信息。2014年10月至2018年4月期间，在对超过1.7亿次门诊的分析中，发现共开出了近1885万次（10.9%）抗生素处方。在所有这些抗生素处方中，有51.4%不合理，28.4%可能合理，15.3%合理，4.8%与任何诊断均无关。另外研究中医务人员共开出2300多万剂次单项抗生素处方，广谱抗生素1800多万剂次（80.0%）。其中，开出最多的前四种抗生素为第三代头孢菌素类（500多万[21.7%]）、第二代头孢菌素类（380多万[16.4%]）、大环内酯类（近360万[15.3%]）、氟喹诺酮类（近330万[14.1%]）。为了应对抗生素滥用的情况，国家出台了一系列的强监管政策。2011年，为了进一步加强医疗机构抗菌药物的临床应用管理，卫生部发起一项为期三年的全国性整治活动。依据国际上促进合理使用抗菌药物的成功经验，政府将抗菌药物处方限制作为核心战略，制定了管理目标，进行了教育和培训，并向医院推荐合理抗菌药物使用策略。并且卫生部在每年年底对此进行监督和检查，以推进整治活动的落地。此后，又出台了多个文件来进一步加强抗生素的临床应用监管。抗菌药物临床使用实行分级管理。《抗菌药物临床应用管理办法》于2012年8月1日起正式施行，被称为“史上最严限抗令”,该办法提出抗菌药物临床应用需实行分级管理。根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级：非限制使用级、限制使用级与特殊使用级。中美两国发布应对细菌耐药的国家行动计划，鼓励支持创新型抗菌药物研发。2020年美国推出第二版“抗菌药物耐药应对国家行动计划”（2020-2025年），在加快新型治疗策略的商业化进度方面，提出了具体的实施目标，包括：2022年前推进10种以上具有创新价值的细菌感染治疗方案，2025年前实现3个以上进入NDA申报的细菌感染治疗药物。2022年国家卫健委发布第二版《遏制细菌耐药国家行动计划（2022-2025年）》，提出加大抗菌药物相关研发力度，在2025年之前研发上市全新抗微生物药物1-3个、研发新型微生物诊断仪器设备和试剂5-10项。3.盟科药业管线分析3.1、管线概览——专注多重耐药菌感染，持续拓展公司产品管线主要聚焦治疗耐药革兰阳性和革兰阴性菌感染，并延展至抗病毒和抗炎领域。目前公司商业化产品及临床阶段药物共3款，康替唑胺片于2021年6月获批上市，同年进入国家医保谈判目录，适应症为已知或怀疑由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等革兰阳性菌导致的复杂性皮肤和软组织感染。MRX-4是基于康替唑胺结构独特设计和开发的水溶性前药，MRX-4已于2019年完成了美国II期临床试验，并已启动MRX-4序贯康替唑胺的全球多中心III期临床试验。同时，公司正在积极推进用于治疗多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌新药MRX-8和肾脏靶向新药MRX-15的研发项目。MRX-8的开发以降低同类上市药物常见的肾毒性为出发点，解决未满足的临床需求。目前已完成美国I期临床试验，并已开展中国I期临床。MRX-15是早期开发的多肽药物偶联物，基于公司自主开发的肾靶向平台，通过使治疗药物在肾脏部位富集，减少全身暴露，达到降低全身毒副作用的目标。3.2、康替唑胺（及注射剂MRX-4）——新一代抗多重耐药革兰阳性菌的噁唑烷酮类抗菌药康替唑胺属于噁唑烷酮类抗菌药，对革兰阳性菌及其多重耐药菌的感染有出色的疗效，最早于20世纪70年代被发现。利奈唑胺作为第一个该类化合物新药，由辉瑞开发并于2000年获得FDA批准，用于治疗由革兰阳性菌引起的皮肤和软组织感染（SSTI）和肺炎。噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和喹诺酮类抗菌药后上市的又一类全合成抗菌药，主要通过抑制细菌蛋白质合成中的起始复合物的形成达到抗菌作用。不同于传统的抑制细菌蛋白质合成的药物（例如大环内酯类和四环素类），噁唑烷酮类不影响肽基转移酶活性，使噁唑烷酮类不会与其他抗菌药发生交叉耐药现象。噁唑烷酮类抗菌药对革兰阳性菌的抗菌谱非常广，且对MRSA、耐万古霉素葡萄球菌（VRSA）、VRE、耐青霉素肺炎链球菌和厌氧菌等均有抗菌活性，拥有治疗革兰阳性菌引起的肺炎、脑膜炎、心内膜炎、皮肤和软组织感染、菌血症、骨髓炎、外科手术感染及肺结核等感染疾病的潜力，为临床耐药菌感染的治疗提供了新的选择。2021年国内万古霉素和利奈唑胺的治疗天数占比超过80%。中国治疗多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物中占据较高份额的主要是万古霉素和利奈唑胺。利奈唑胺口服剂型由于在2020年8月的国家第三轮集采中降价85%-90%，注射针剂在2021年6月第五批国家带量采购招标中降价75%-90%，因此2021年销售额占比开始下滑，但从临床使用量方面，我们可用治疗天数这个指标来看，2021年国内多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药的总治疗天数达到1900万天，其中万古霉素占比近50%，利奈唑胺占比接近40%。持续拓展康替唑胺临床应用潜力。快速推进注射剂型MRX-4的III期注册临床。MRX-4是基于康替唑胺结构独特设计和开发的水溶性前药，在体内转化为康替唑胺发挥作用，增加康替唑胺的静脉给药方式，将为不同临床应用场景提供更多用药选择；拓展儿童人群适应症。公司已获批康替唑胺治疗儿童复杂性皮肤和软组织感染的II期临床，目标人群是6至17周岁儿童和青少年；开展多个研究者发起的临床研究，积累真实世界经验。尽管目前康替唑胺获批适应症数量较利奈唑胺更少，但可通过开展多种不同适应症的真实世界临床研究为临床积累真实世界经验。目前已在中国临床试验注册中心登记了4项真实世界临床试验，预计未来还会有更多适应症拓展的真实世界临床试验开展。3.3、MRX-8——以降低同类药物肾毒性为出发点，解决未满足临床需求MRX-8为多黏菌素类的新一代抗菌药。多黏菌素类抗菌药是治疗革兰阴性菌感染的传统药物，具有抗菌谱广，耐药率低的特点。革兰阴性菌中的大肠杆菌、克雷伯氏肺炎菌、鲍曼不动杆菌及绿脓杆菌已经发展为严重院内感染的主因，容易引发泌尿系统、肺、腹腔及血流感染等广泛感染。目前尚未有任何一款抗菌药可以实现单药治疗多重耐药的绿脓杆菌、克雷伯氏肺炎菌、大肠杆菌及鲍曼不动杆菌所致的严重感染，而此类感染治疗失败的死亡率可超过34%，且老年及婴幼儿患者多重耐药革兰阴性菌的严重感染死亡率更高。多黏菌素类抗菌药最早在20世纪50年代上市，是临床治疗革兰阴性菌感染的经典药物，后由于肾毒性（发生率达30-60%）与神经毒性明显，逐渐退出临床。近年来随着碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）主要是碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）、鲍曼不动杆菌（CRAB）和铜绿假单胞菌（CRPA）感染的出现及流行，多黏菌素类抗菌药又开始得到应用，成为了院内感染治疗的最后防线用药之一。多黏菌素的作用机制。多黏菌素类结构中包含的阳离子及脂肪酸侧链与革兰阴性杆菌细胞外膜带阴离子的脂多糖和磷脂之间相结合，竞争性取代膜脂磷酸基团上的2价阳离子（钙离子和镁离子），从而导致细胞外膜溶解，使得细胞内成分外漏，最终导致细菌死亡。同时，多黏菌素类透过细胞外膜后，可以进一步促进细胞内膜和外膜间脂质的交换，改变磷脂层的专属性，通过这种囊泡接触途径使细菌发生膨胀而发生溶解。此外，多黏菌素类还可能诱发产生活性氧，形成对DNA、脂质、蛋白的氧化破坏导致细菌死亡。抗G-菌“三剑客”中，多黏菌素抗菌谱最广，能够实现“全覆盖”。目前对碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）的药物很少，其中替加环素仅对CRE（碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌）和CRAB（耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌）有较好敏感性，对CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）无效；头孢他啶/阿维巴坦仅对非产金属酶的CRE及部分CRPA有较好的抗菌活性，对CRAB无效。国内对抗多重耐药菌可选择的治疗药物极为有限，而多黏菌素现阶段对于多重耐药革兰阴性菌可实现广覆盖。MRX-8开发进度：MRX-8的美国I期临床结果显示，在预计的临床治疗剂量下，对于美国健康受试者具有可接受的安全性和符合预期的药代动力学特性。目前已启动中国I期临床试验，公司将在完成中国I期临床试验后，结合美国I期临床试验结果，决定后续的II、III期临床开发策略。MRX-8的开发自2018年起至今得到了美国CARB-X（助力战胜耐药细菌计划）的两次资助，根据资助协议，其将为公司补贴MRX-8研发过程中实际支出的50%（后提升为80%）。中美治疗多重耐药革兰阴性菌感染抗菌药研发格局。截至2021年12月31日，中国共有4个治疗多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药处于临床阶段。其中，云顶新耀及再鼎医药均是通过授权引进模式获得了产品在中国的商业化权益，中国国产自主研发的治疗多重耐药革兰阴性菌的创新抗菌药缺乏临床进展后期的产品。美国在研品种较多，但仅有盟科布局新一代的多黏菌素类抗菌药。中国多黏菌素类抗菌药市场格局。多黏菌素类抗菌药物主要包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素E。2018年之后，国内多黏菌素抗菌药市场才开始形成一定体量，此后快速增长，根据米内网数据，2021年总体销售达到17亿元，2022年有望突破20亿元，增速达到50%左右。2021年国内多黏菌素类抗菌药的使用天数在70万天左右，2022年有望突破100万天。多黏菌素市场竞争格局较优，2021年主要参与者是上海第一生化药业的多黏菌素B和上药新亚药业得硫酸黏菌素，二者几乎占据全部份额，但在多黏