解热镇痛药及非甾体消炎药

关于解热镇痛药及非甾体消炎药第一页，共73页幻灯片概述解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。抗炎作用：无菌性炎症。本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用。第二页，共73页幻灯片作用机制抑制花生四烯酸的代谢途径，即抑制脂氧酶（LOX）、环氧酶（COX），从而阻断前列腺素（PG）和白三烯（LT）的生物合成。

前列腺素：扩张毛细血管，组织液渗出，红肿；刺激痛觉感受器—疼痛；致热白三烯：使白细胞聚集，产生脓液。

第三页，共73页幻灯片花生四烯酸的代谢途径第四页，共73页幻灯片解热镇痛药

按结构分为三大类

水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎）第五页，共73页幻灯片一、水杨酸类

水杨酸：1838年从植物柳树中提取，1860年Kolbe首次合成。有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大

，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病。

第六页，共73页幻灯片水杨酸结构修饰和改造

成酯修饰贝诺酯（扑炎痛）

双水杨酸酯

乙酰水杨酸

第七页，共73页幻灯片水杨酸结构修饰和改造成酰胺修饰水杨酰胺乙水杨胺

第八页，共73页幻灯片水杨酸结构修饰和改造成盐修饰

阿司匹林铝赖氨匹林

水杨酸胆碱第九页，共73页幻灯片水杨酸结构修饰和改造结构改造氟苯柳（优司匹林）

氟苯柳（优司匹林）

氟苯柳（优司匹林）

二氟尼柳

二氟尼柳

第十页，共73页幻灯片代表药物:乙酰水杨酸

阿司匹林(Aspirin)

化学名：2-乙酰氧基苯甲酸!本品长期服用会引起胃肠道出血。第十一页，共73页幻灯片理化性质水解性

贮存时应干燥、密闭、低温

第十二页，共73页幻灯片理化性质氧化反应（还原性）

第十三页，共73页幻灯片合成路线水杨酸的合成第十四页，共73页幻灯片杂质及检查主要杂质水杨酸乙酰水杨酸酐[药典规定含量不超过0.003%（w/w）]检查水杨酸：FeCl3显色（酚—OH→紫堇色）乙酰水杨酸酐：碳酸钠溶液中不溶第十五页，共73页幻灯片乙酰水杨酸酐第十六页，共73页幻灯片代谢第十七页，共73页幻灯片二、苯胺类

发展

乙酰苯胺（退热冰）

非那西汀

对乙酰胺基酚第十八页，共73页幻灯片代表药物：对乙酰胺基酚扑热息痛

(Paracetamol)化学名：N–(4-羟基苯基）-乙酰胺有解热镇痛作用

，无抗炎作用。

第十九页，共73页幻灯片理化性质在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化。

第二十页，共73页幻灯片理化性质鉴别反应:水解后，重氮化-偶合反应

FeCl3显色：酚—OH→兰紫色

第二十一页，共73页幻灯片鉴别反应与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配位化合物第二十二页，共73页幻灯片合成路线第二十三页，共73页幻灯片代谢第二十四页，共73页幻灯片三、吡唑酮类

有磺酸钠结构，具水溶性，常制成注射剂

解热镇痛作用强，长期使用会引起粒细胞减少，对造血系统毒性大。

安乃近

第二十五页，共73页幻灯片第二十六页，共73页幻灯片第二十七页，共73页幻灯片非甾体抗炎药

主要结构类型：

Ⅰ.3，5-吡唑烷二酮类

Ⅱ.吲哚乙酸类

Ⅲ.邻氨基苯甲酸类（灭酸类）

Ⅳ.芳基烷酸类

Ⅴ.1，2-苯并噻嗪类（昔康类）

Ⅵ.其他类

第二十八页，共73页幻灯片3，5-吡唑烷二酮类

在研究吡唑酮类解热镇痛药氨基比林的衍生物时发现保泰松。第二十九页，共73页幻灯片3，5-吡唑烷二酮类化合物3，5位的二碳基增强了4位氢的酸性，而酸性与抗炎作用相关。第三十页，共73页幻灯片保泰松

解热镇痛作用较弱，抗炎作用↑；另有较强的排尿酸的作用，治疗关节炎、痛风。第三十一页，共73页幻灯片羟基保泰松（羟布宗）

是在研究保泰松的代谢物时发现的。第三十二页，共73页幻灯片苯磺保泰松（磺比酮）

γ-酮基保泰松

第三十三页，共73页幻灯片第三十四页，共73页幻灯片构效关系（SAR）本类药物的抗炎作用与其酸性有关；酸性↑，抗炎作用↓，但排尿酸作用↑。

C4位上的H是必需的。若C4上的H被取代，活性消失。一般认为吡唑二酮3，5位烯醇化是抗炎活性必需的。苯环对位引入OH，活性↑。而4位烃基的γ位引入OH，活性消失；γ位引入酮基，抗炎作用↓，而排尿酸作用↑。

第三十五页，共73页幻灯片羟基保泰松（羟布宗）具有抗炎抗风湿作用，毒副作用小。第三十六页，共73页幻灯片性质1.水解：在酸性条件下，发生水解反应。2.重排产物具有芳伯胺，所以可以利用重氮化→偶合→橙色↓。第三十七页，共73页幻灯片邻氨基苯甲酸（灭酸类）

第三十八页，共73页幻灯片发展

本类药物是在对水杨酸结构改造时得到的衍生物。水杨酸的OH用-NH-取代，主要用于风湿、类风湿性关节炎。甲灭酸第三十九页，共73页幻灯片氯灭酸（氯芬那酸）

氟灭酸（氟芬那酸）

甲氯灭酸（甲氯芬灭酸）

第四十页，共73页幻灯片构效关系

1.氨基邻位有取代基作用较强。如甲氯灭酸的作用强于氯灭酸，因为邻位有取代基，两个苯环不能共平面，更适合与受体结合。2.两个苯环之间的N原子若以其他电子等排体置换（eg:-O-、-S-、-CH2-），活性↓。第四十一页，共73页幻灯片吲哚乙酸类

（1）发展概况第四十二页，共73页幻灯片齐多美辛

吲哚美辛

第四十三页，共73页幻灯片第四十四页，共73页幻灯片（2）代表药物①化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍。③副作用：较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍*吲哚美辛第四十五页，共73页幻灯片性质

水解性：pH2~8时稳定贮存：干燥、避光、阴暗处保存。第四十六页，共73页幻灯片合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。

第四十七页，共73页幻灯片芳基烷酸类

R=H：芳基乙酸类（如双氯芬酸钠）R=CH3：芳基丙酸类（布洛芬）

R=CH2CH3：芳基丁酸类（布替洛芬）第四十八页，共73页幻灯片（一）芳基乙酸类双氯芬酸钠

芬氯酸

萘丁美酮（萘普酮）

托美丁

第四十九页，共73页幻灯片双氯芬酸钠（双氯灭痛）抑制环氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和LT的合成。作用：镇痛、消炎、解热作用比Aspirin和吲哚美辛强。第五十页，共73页幻灯片合成第五十一页，共73页幻灯片（二）芳基丙酸类

布洛芬酮基布洛芬第五十二页，共73页幻灯片萘普生

萘普酮（萘丁美酮）

舒乐芬

第五十三页，共73页幻灯片构效关系1.S（+）构型，消炎作用强。2.芳环上取代基X以间位（F、Cl等吸电子基）取代，抗炎作用↑。3.疏水性取代基对抗炎作用是重要的。一般位于乙酸基的对位，它可以是：烷基、芳环、脂环、杂环。第五十四页，共73页幻灯片布洛芬

用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等药的患者。是一良好的口服镇痛药。无阿片样中枢副作用。*第五十五页，共73页幻灯片性质酸性鉴别反应：异羟肟酸铁反应第五十六页，共73页幻灯片合成第五十七页，共73页幻灯片代谢第五十八页，共73页幻灯片萘普生

1）化学名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性质：显酸性3）临床上使用S构型异构体第五十九页，共73页幻灯片合成第六十页，共73页幻灯片1，2-苯并噻嗪类

又称昔康类。结构特征：分子中有磺酰胺基结构，烯醇羟基显酸性，R为芳杂环（eg：Py）取代时，由于吸电子效应，H易解离，酸性↑。第六十一页，共73页幻灯片第六十二页，共73页幻灯片吡罗昔康

作用特点：为环氧酶抑制剂，作用比Aspirin、萘普生强，长效，副作用小。第六十三页，共73页幻灯片性质具有酸性（分子互变异构）第六十四页，共73页幻灯片合成第六十五页，共73页幻灯片噻吩昔康

抑制脂氧酶、环氧酶。第六十六页，共73页幻灯片美洛昔康

作用特点：选择性环氧酶-2抑制剂，几乎无胃肠道反应。第六十七页，共73页幻灯片选择性COX-2抑制剂COX-1：广泛分布各种组织中，正常情况下保持着稳定的水平，各组织产生的PG也保持着相对恒定的浓度，以保证细胞的正常活性。COX1组成性酶。COX-2：在机体组织内分布很少，但在风湿性关节炎病人的滑液中可测到，其基因可