肾移植的内科处理

肾移植的内科处理肾移植是治疗终末期尿毒症的最好方法之一。至今全球有超过60万人作肾移植术。我国肾移植，从90年代后，每年2000~6000例，至今已超过50000例。一年存活率88%--92%。供、受者选择一、受者选择，原则上不可逆性终末期尿毒症(Ccr<10ml/min)病人均可考虑肾移植1.年龄：理想年龄15~60岁范围5~70岁2.身体条件：Hb>80g/L，心脏无明显扩大(心胸比率<0.6)，无慢性感染；无溃疡，无活动性肝炎。3.原发病慢性肾小球肾炎痛风肾病慢性肾盂肾炎梗阻性肾病糖尿病肾病先天性多裹肾狼疮性肾炎原发性高草酸尿症遗传性肾炎结节性多动脉炎4.伴随全身性疾病心脏病变：心衰、冠心消化性疾病胆石合并感染

HbsAg阳性恶性肿瘤治疗后最少数2年无复发5.绝对反指征转移性恶性肿瘤慢性呼吸衰竭，慢支炎肺气肿活动性肝炎、肝硬化严重脑血管病和未纠正冠心病慢性感染治疗无效

HIV阳性某些凝血机制障碍神经精神异常二、供肾的选择

1.活体供肾：好HLA配型健康状态好精神症状正常两个正常肾脏

18~60岁自愿者供左肾，未孕女性用右肾优点：功能缺血时间短有遗传因素充分时间准备缺点：有一定风险受者原发病复发多2.尸体供肾：年龄50岁以下。意外死亡、单纯脑瘤，无其他疾病。死亡前情况，关系到供肾质量问题。休克肾缺血肾功能损害。缺血时间(温缺血及冷缺血)越短越好。优点：量相对多缺点：缺血时间长无血缘关系时间仓促三、供、受者配型

1.血型

2.淋巴细胞毒性交叉试验(CDC)3.受体群体反应性抗体(PRA)4.混合淋巴细胞毒性交叉试验

5.好HLA配型四、供者检查1.肝炎病毒、肝功能2.肾功能(血清、活检)3.巨细胞病毒(CMV)4.HIV、梅毒术前准备一、输血问题二、移植前手术

1.肾石梗阻合并感染

2.顽固性肾孟肾炎

3.肾肿瘤

4.巨大的多囊肾病

5.下尿路畸形三、术前透析1.血透2.腹透四、手术术中处理1.入液量。2.肾动脉端端吻合者，开放血管时收缩血压在120mmHg以上。动脉硬化作端侧吻合，原有高血压、收缩压要在150mmHg。3.术后尿少，静脉液注多巴胺，0.3~0.5g/kg/min，2~4天。使球前、球后血管阻力，GFR，肾血流量。4.静脉滴注恬尔心，术后0.12mg/kg/h，2~3天，后改口服务90~180mg/日。肾灌注，GFR，ATN。环孢素(CsA)血浓度。5.开放前用速尿，100~200mg，静脉。

20%甘露醇250~2500静滴肌苷2g静脉6.用端侧吻合者，5%Soda150~250mg静滴免疫抑制剂使用一、皮质类固醇为广谱非特异性免疫抑制剂

1.作用机理：

阻止炎症因子反应、合成和抑制其释放趋化因子：中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，血小板活化因子，淋巴因子。血管扩张因子：PGE2、PGI2、组织胺、缓激肽

对淋巴细胞作用：降低血中T、B淋巴细胞数量：使血中淋巴细胞重新分布或溶解。抑制T细胞对同种抗原的反应，改变细胞表面结构。抑制巨噬细胞释放IL-12.用法：手术期间及术后1~2天共三次，甲基强地松龙(MP)0.5~1.0g静脉滴注。以后用强地松30mg/d，1~2个月减至20mg/d，3个月用15mg/d，6个月用10mg/d，一年用5~7.5mg/d。3.用途：预防和治疗急性排斥。急性排斥，MP治疗75~80%逆转。4.副反应：感染、糖尿、高血压、高血脂、骨病。二、硫唑嘌呤(Azathioprne,AzA)1.作用机理：AzA6-MP6硫代次黄嘌呤核苷酸整合入DNA中干扰细胞内嘌呤核苷合成和代谢抑制细胞增殖AzA阻止IL-2产生肝酶酶2.用法：3~4mg/kg/d，术前一天服，3天后改2mg/kg/d，一年后用1mg/kg/d。3.用途：预防急性排斥4.副反应：肝毒性骨髓抑制三、环孢素A(Cyclosporine，CsA)

CsA是一种从多霉菌中分离得到的环状11肽，具有免疫抑制作用。

1.作用机理：

对T细胞(TH、TC)作用：复合物抑制了细胞内神经碱钙(钙调蛋白)的活性阻止IL-2蛋白的合成抑制T淋巴细胞合成和释放IL-2对B细胞作用：阻止B细胞增生，诱导、促进B细胞程序化死亡。CsA+Ca++胞浆蛋白异构酶(Cyclophilin)结合作用机理CsA与环孢亲合素结合形成复合物，后者作用在钙调蛋白，抑制活化T细胞核因子(NF-ATc)的去磷酸化，使其不能进入细胞核，影响IL-2转录。2.用法：

口服给药：术日开始10~6mg/kg/d，分二次服，12小时一次，3~7天后根据血浓度调节剂量。谷值浓度：1～3个月300~150ng/ml3～6个月150~130ng/ml6～12个月130~120ng/ml1～2年120~100ng/ml

剂量估计：1～3个月10~6mg/kd/d3~6个月8~5mg/kg/d6~9个月7~4mg/kg/d9~12个月5~3mg/kg/d12个月后3~2mg/kg/d静脉给药：2~4mg/kg/d稀释于250~500ml生理盐水静脉滴注，用4~24小时。3.用途：预防急性排斥最近有根据表明CsA有可能会引起慢性移植肾肾病，现主张CsA用量要适当减少。4.副反应：

肾毒性汗毛增多、牙龈增生肝毒性高血压、高尿酸神经毒性引起慢性移植肾肾病四、霉酚酯酸(MMF骁悉)

骁悉是由青霉素属真菌产生的具有抗代谢的霉酚酸半合成物。MMF口服后产生有生物活性霉酚酸(MPA)，后者是一种强的免疫抑制物。1.作用机理：

通过非竞争性，可逆转性抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶而抑制次黄嘌呤单磷酸鸟嘌呤的转换，后者是细胞分裂嘌呤合成中必不可少的成分。T细胞、B细胞在嘌呤合成中主要依靠这一途径。抑制T细胞分化、增长淋巴细胞的GMP合成抑制抗体的形成及血管平滑肌增殖——有预防慢性排斥作用。

2.用法：1~2g/d，(分二次或三次口服)。

3.用途：预防和治疗急性排斥和慢性排斥。

4.副反应：胃肠道反应骨髓抑制五、多克隆抗淋巴细胞抗体

抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)1.作用机理：与血循环中T、B细胞形成复合物，被网状内皮系统吞噬。

2.用法：ATG2~4mg/kg/d，7~14天；

ALG15~30mg/kg/d。

3.用途：预防和治疗急性排斥(约80%逆转)治疗对大剂量激素治疗无效的急性排斥

4.副反应：寒战、发热血白细胞减少过敏感染六、单克隆抗体OKT31.作用机理：TCR/CD3复合物与MHC抗原分子结合而识别相应抗原，并活化T细胞。TCR作用识别抗原，CD3功能将识别抗原信号传入细胞内使T细胞活化，发挥作用。封闭TCR或CD3，均可防止T细胞活化、增殖。与T细胞结合被清除；与T细胞结合使其表面抗原成份改变，变为免疫无反应淋巴细胞。③导致T细胞程度化裂解死亡。2.用法：5mg/d.iv3.应用：预防急性排斥抗排斥治疗，第一次80~100%逆转对激素无效的急性排斥，80%可逆转4.副反应：发热、寒战、腹泻急性肺水肿感染，尤其CMV感染七、抗白细胞介素-2受体(IL-2R)抗体是一种单克隆抗体的免疫抑制药

1.作用机理：它与IL-2R结合，抑制正常IL-2与IL-2R结合而阻断细胞分化增殖，起免疫抑制作用。2.用法：Zenapax(赛尼哌)1mg/kgiv150.9%Nal50mlSimulect(舒莱)20mgiv20~300.9Nal50ml3.用途：预防急性排斥4.副反应：八、FK506(Tacrolimus

他克莫司，Prograf

普乐可复®)1984年从链霉菌属提取的大环内脂类化合物，是一种强效免疫抑制剂。

1.作用机理：抑制依赖IL-2的T细胞的激活

FK506与胞浆蛋白称FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合形成称为FK506-FKBP12复合物，再竞争性结合钙调磷酸酶(Cakineurin)，抑制IL-2基因的转录及合成，从而抑制T细胞增殖。直接抑制钙依赖性的B细胞的增殖抑制IL1、IL3、4、6、7、8、10及IFN-的表达

Fk506和TGF-1受体具有同样结合部位，Fk506通过竞争结合，干扰TGF-1的表达，使TGF-1产生减少TGF-1内皮细胞增殖平滑肌细胞增生促进纤维化慢性移植肾肾病发生2.用法：0.15~0.3mg/kg/d，分二次口服。

0.05~0.1mg/kg/d静脉滴注2~4天改口服。血浓度12~5g/ml3.用途：预防急性排斥治疗顽固性急性排斥4.副反应：肾毒性神经毒性高血糖九、雷帕霉素其结构与FK506相似，是一种新型免疫抑制。

作用机理：药物进入细胞后与相应的免疫亲和蛋白——FkBP12结合成Rapa-FkBP复合物，再与哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mTOR)结合，而抑制IL-2/IL-2R结合后，启动DNA合成信号的传递过程，从而阻断细胞周期的G1S相交处，阻止细胞增殖。

RPM阻断CD28共刺激信号传递起免疫作用。雷帕霉素作用机制TOR：雷帕霉素靶蛋白雷帕霉素的作用机制用法：术后即服6mg/d2mg/d

血谷值浓度12~6ng/ml用途：预防急性排斥副反应：高脂血症50%

高血压消化道症状感染十、其他：

15-Deoxsypergualin(DSG)，Mizoribine(咪唑里宾)，Brequinar

Sodun(布喹那)，Leflunomide(来氟米特)，单克隆抗体[WT32-抗CD3，BMA031-单核C受体Fe，T10BP。IA-31-Tc受体/链，SDZCHH380-CD7，MT412-CD4，BIRRI-细胞间粒附分子-1(ICAM-1)即CD54]等。免疫抑制剂配伍1.2.免疫抑制剂疗法的效果(12个月)疗法急性排斥发生率(%)移植物存活率(%)类固醇/AZA>5050CsA/类固醇/AZA40-5085-90CsA/MMF/类固醇15-2090-95FK506/MF/类固醇10-1590-95CsA/雷帕霉素/类因醇10-2090-95加用抗体少（？）90-953.常见免疫抑制剂及其毒性毒性环孢素CsA普乐可复FK506类固醇Pred骁悉MMF雷帕霉素(RPM)嘌呤AZA肾毒性+++----肝毒性++---++神经毒性++++---高血压+++---高脂血症+？+-++-糖尿病++++---骨质疏松++++---胃肠道毒性+++++？+血液毒性---+++感染+++++++++*以目前的临经验为基础4.具体用法新三联：CsA(FK506)，Pred.MMFCsA(FK506)，RaPa，Pred

RaPa，MMF，

Pred旧三联：CsA，Pred.AzA高危因素：在三联基础上加OKT3(7~14天)ATG/ALG(7~14天)IL-2R抗体(2~5次)，作诱导治疗。肝功能异常：用FK506代替CsA。糖尿病：慎用FK506。高血脂：慎用Rapa。排异的诊断和治疗

排异反应是供受者组织相容性不一。受体免疫系统识别供抗体原后发生一系列的细胞和体液免疫反应。现仍没有理想的防治方法。早发现、早治疗。根据排斥发生时间，临床表现，对移植肾损害程度和预后，把排斥反应分为四种类型。一、超急排斥原因：预先存在抗体(有过器官移植，反复输全血，多次妊娠，感染等)血型不相容供肾缺血时间过长灌注压过高，保存不佳临床表现：移植肾恢复血循环后几分钟至48小时内发生，血循环恢复后无肾功能，肾呈暗红，质软、无尿，血尿。后期发生，突然无尿，血尿，肾痛，畏寒，发热，高血压病理：早期：肾小球和小管周围毛细血管内大量中性白细胞积聚。后期：血管内有血栓形成血管炎，管壁纤维性坏死。管腔内有大量纤维蛋白、血小板聚集形成血栓血管腔阻塞肾体质源坏死。间质水肿，大量中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润。治疗：切除移植肾预防：二、加速排斥原因：预先存在抗体(体液免疫和细胞免疫)

临床表现：术后肾功能逐渐恢复，3~5天内突然出现发热、尿少，肾胀痛、压痛，肾功能恶化，血压升高。病理：肾肿大，大量炎症细胞浸润，小动脉血栓、管壁纤维性坏死，可有肾实质出血。治疗：MP、OKT3、ATG/ALG，免疫吸附预防：三、急性排斥原因：免疫抑制剂不足，感染，创伤等(细胞免疫与体液免疫)。

临床表现：术后5~6天后发生，突然发热(无感染)，移植肾肿大、痛，全身不适，腹胀，胃纳差，关节酸痛，尿少，减少原来30%以上。体重增加1.5kg/d以上，肾功能减退，血压升高，B超肾增大，血流下降，阻力指数升高。病理：细胞性排斥：肾苍白，呈“大白肾”，外观肿大，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润，间质水肿，可有肾小管坏死。血管性排斥：肾大，出血点呈“大彩肾”外观。小动脉内膜炎，纤维性坏死，泡沫细胞形成，血管腔狭窄，血栓，间质有炎症细胞。治疗：MP、ALG/ATG，OKT3，免疫吸附预防：四、慢性移植肾肾病(慢性排异)原因：免疫因素：急性排斥次数、程度频度，

HLA错配非免疫因素：供肾质量，缺血/再灌注损伤，CMV感染，CsA毒性作用、高血压、高血脂，供/受者不匹配慢性排异免疫因素急排发生时间：>60天急排，移植肾慢性肾病53.3%<60天急性（AR）17.3%

次数：1次ARCR<20%1次AR以上CR80%

无AR半寿期16.9年有AR3.9年

损伤程度：Banff分级1年存活率

I级

100%

II级

86%

III级0%慢性排异非免疫因素：血缺/再灌注损伤：上调体液免疫和细胞免疫反应中性粒细胞在内膜下大量积聚排斥加重血管阻塞ICAM-1水平增加受损伤血管内皮细胞表达MHCIICMV感染：破坏移植肾的上皮细胞和血管内皮细胞(VEC)并表达高水平ICAM-I分子高脂血症：脂代谢紊乱，优其LDL在受损的内皮细胞表面沉积形成钙化灶A硬化表现。高血压：高血压肾小球纤维化和硬化血管紧张素IITGF-1产生细胞介质肾小球毛细血管血压组织损伤MMFCsA肾小球旁体肾素合成免疫抑制毒性作用：CsA肾血管收缩Ca++内流小A平滑肌收缩系膜细胞过度收缩入球小A收缩肾血流损伤VEC肾单位量对移植肾效果有明显影响，肾功能单位减少引起肾超滤，导致肾小球硬化。肾重量(g)/体重(kg)<3.5Cr(165例)>3.5Cr

供、受者间体重相差<30kg供肾与受肾匹配临床表现：术后3~6个月后发生尿蛋白、血尿高血压，肾功能慢慢减退，贫血病理：肾大小正常或缩小，A平滑肌增生、纤维化，内膜增厚狭窄、闭塞，洋葱皮样改变。小球增生，基质增多，基底膜增厚，新月体形。间质纤维化治疗：减少CsA量，加MMF，对症治疗预防：合理使用免疫抑制，好HLA配型，