第十章核苷酸代谢

核苷酸代谢MetabolismofNucleotides第十章概述：体内核苷酸的来源、功用核酸的消化吸收、第一节嘌呤核苷酸的合成与分解代谢第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢本章主要内容问题：1、核苷酸是否为营养必须物质？2、核苷酸有何生理功能？3、嘌呤核苷酸从头合成的概念、原料、部位、大致过程及特点；嘌呤分解的终产物及特点？什么是痛风症，如何治疗？4、嘧啶核苷酸从头合成的概念、原料、部位、大致过程及特点；嘧啶分解的终产物及特点？5、脱氧核苷酸如何生成？6、胸腺嘧啶核苷酸如何合成？核苷酸是核酸的基本结构单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。概述

核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶食物来源的嘌呤和嘧啶碱很少被机体利用。小肠粘膜细胞主要分解排出体外

方舟子指出：“只要学一点生物化学常识，就可以知道，虽然核酸作为遗传物质对人体的生理活动至关重要，但是人体中的核酸都是人体用其他化学物质自我合成的，并不从膳食中直接吸收。膳食中的核酸都将在消化道中被彻底分解掉。因此生物医学界公认核酸不是营养物质，口服核酸不仅不能起到营养、保健作用，而且核酸吃多了，还会对身体造成危害，会导致痛风和结石等疾病。”

核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物UDPGAMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)

核苷酸的分布ATP最多，核糖核苷酸mmol,脱氧核糖核苷酸μmol。第一节

嘌呤核苷酸的合成与分解代谢

MetabolismofPurineNucleotidesBases/Nucleosides/Nucleotides

BaseBase+Sugar=NucleosideBase+Sugar+Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine5’-triphosphate(dATP)/`ædini:n//di:ɔksiə`denəsi:n/AMPGMPAdenosinemonophosphateGuanosinemonophosphate/ə`denəsi:n//`gwɑ:nəsi:n/嘌呤核苷酸的结构一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径

利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。

从头合成途径(denovosynthesis)

补救合成途径(salvagepathway)利用磷酸核糖、氨基酸（Gly、Asp、Gln）、一碳单位（-CHO）及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。（主要）

肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成

哺乳动物合成部位1.从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。CO2GlycineOnecarbonunitOnecarbonunitGlutamine

AspartateThemetabolicoriginofthenineatomsinthepurinering甘氨当中站,谷氮坐两边,左上天冬氨,头顶CO2二八俩一碳/`əspa:teit//`glu:təmin/

合成过程

次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成（inosinemonophosphate，IMP）AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶（1）IMP的合成IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶R-5`-PN谷氨酰胺CCN甘氨酸C甲酰基(一碳单位)NCCO2N天冬氨酸C甲酰基(一碳单位)IMP生成总反应过程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶（2）AMP和GMP的生成黄嘌呤（Xanthosine）核苷酸AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶生成部位：肝，小肠粘膜，胸腺在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环。先合成IMP，再合成AMP,GMP关键酶：PRPP合成酶，酰胺转移酶

IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。

嘌呤核苷酸从头合成特点2、从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：反馈调节和交叉调节(二)嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)

参与补救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi

合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP

补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。缺乏HGPRT----自毁容貌综合征(Lesch-NyhanSyndrome)自毁容貌征患者在年龄很小时即有吮手指、咬手指、咬口唇等表现，继而打自己的脸，甚至损害面部组织，随年龄增长尚有从高处往下跳或用电击来伤害自己，并有侵害他人的行为。多有智力障碍。其病理是黄嘌呤、鸟嘌呤磷酸核糖转移酶完全缺乏。血及尿中尿酸增高。婴儿期尿布上的橘红色物质是早期诊断的线索之一Lesch-NyhanSyndrome(Occursprimarilyinmales)purinesynthesisisaboutincreased200-foldIncreaseduricacidSpasticity(痉挛)NeurologicaldefectsAggressivebehaviorSelf-mutilation(自残)ThemetabolicconsequencesofcongenitalHGPRTdeficiencyinLesch-Nyhansyndrome:/kən`dʒenitl/先天性的（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)Theribonucleotidereductase,An(R1)2(R2)2-typeenzyme,hasR1(86kD)andR2(43.5kD)twosubunitsE.coliRibonucleotideReductaseRegulatesthelevelofcellulardNTPsAllostericregulationofnucleotidereductaseSubstratesProductsActivatorsInhibitorsADPdATPdGTPdATPGDPdGTPdTTPdATPCDPdCTPATPdATP,dGTP,dTTPUDPdTTPATPdATP,dGTP（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。具有抗肿瘤作用。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)

6-巯基嘌呤的结构Analogsofpurine:8-氮杂鸟嘌呤NOHNNNHNSHNNNHNSHNNNHH2NNOHNNNHN6-巯基鸟嘌呤inosine6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）(8-azoguanine)(6-mercaptoguanine)类似物/məkæptɔ`pjurine//æzɔ`gwa:ni:n/Analogsofaminoacids:H2N—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—O—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2Gln氮杂丝氨酸（azaserine）6-重氮-5-氧正亮氨酸(diazonnorleucine)InhibitthereactionsoftheGln/eizə`seri:n/AnalogsofFolicacidR=H，aminopterin,氨喋呤R=CH3，methotrexate,氨甲喋呤,MTXNNH2NNNHH2N—CH2—N—R—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHNNCH—CH2—N—H—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH四氢叶酸,FH4甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖体内嘌呤核苷酸的分解主要在肝、小肠、肾中进行嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶FAD（uricacid）鸟嘌呤脱氨酶特点：嘌呤环不被打破，产物不易溶于水。高尿酸血症与痛风症：由遗传性和（或）获得性的尿酸排泄减少和（或）嘌呤代谢障碍，导致高尿酸血症及尿酸盐结晶形成和沉积，从而引起特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎，严重者呈关节畸形及功能障碍；常伴尿酸性尿路结石。Thescaleofuricacid(normalvalue):0.12～0.36mmol/L;male,0.27mmol/L;female,0.21mmol/L＞0.48mmol/L(8mg%),XanthineOxidaseandGout/gaut/

痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇重症联合免疫缺陷病主要与先天性缺乏腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase，ADA）有关。一则严重影响细胞DNA包括淋巴细胞DNA的合成代谢，同时由于三磷酸脱氧腺苷在淋巴细胞的堆积，后者对淋巴细胞尤其是T细胞具有一定的毒性作用，从而造成淋巴细胞在增补、分化及功能方面的障碍。第二节

嘧啶核苷酸的合成与分解代谢MetabolismofPyrimidineNucleotides

嘧啶核苷酸的结构一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单

合成部位主要是肝细胞胞液

合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸

嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸

合成过程

尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸

嘧啶核苷酸是先合成嘧啶环再与磷酸核糖结合。

嘧啶核苷酸从头合成特点

胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PidTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP

从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮杂丝氨酸二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生嘧啶核苷酸的分解代谢特点：开环，产物是NH3、CO2、β-氨基酸

U、Cβ-丙氨酸

Tβ-氨基异丁酸熟悉：嘌呤核苷酸从头合成的概念、合成的原料与合成部位、从头合成的大致过程及特点；嘌呤分解的终产物及特点；痛风症；嘧啶核苷酸从头合成的概念、合成的原料与进行部位、合成的大致过程及特点；嘧啶分解的终产物及特点；核糖的来源与5—磷酸核糖焦磷酸的生成；由核糖核苷二磷酸还原生成脱氧核苷酸的概况；dTMP由dUMP甲基化而生成的简要过程。本章教学大纲要求了解：核酸的消化与吸收；核酸的分解概况；单核苷酸的分解概况；嘌呤分解的基本过程；痛风的生化机理；嘧啶分解的基本过程；嘌呤核苷酸补救合成途径的概念，合成的大致过程及生理意义；嘧啶核苷酸的补救合成途径。核苷酸代谢历年西医综合真题2012谷氨酰胺类似物所拮抗的反应是（）A.脱氧核糖核苷酸的生成B.dUMP的甲基化C.嘌呤核苷酸的从头合成D.黄嘌呤氧化酶催化的作用2011胸腺嘧啶分解代谢的产物为A．β-羟基丁酸B．β-氨基异丁酸C．β-丙氨酸D．尿酸下列辅酶或辅基中，含嘌呤的有：A．FMNB．FADC．NADPHD．CoAbcd天冬氨酸在体内参与的代谢途径有：A．尿素生成B．血红素合成C．嘌呤核苷酸合成D．嘧啶核苷酸合成ACD2010从头合成嘌呤的直接原料是：A.谷氨酸B.甘氨酸C.天冬酰胺D.氨基甲酰磷酸2009下列核苷酸经核糖核苷酸还原酶催化能转化生成脱氧核苷酸的是

A、NMP

B、NDP

C、NTP

D、dNTP

2008下列核苷酸可直接转变成dTMP的是

A．dUMP

B．dUDP

C．dCMP

D．dCDP

2007合成dTMP的直接前体是A.dUMPB.dCDPC.dUDPD.dCMP2006A.UTPB.UDPC.UMPD.IMPE.dUMP111．能直接转变生成dUDP的化合物是

112．能直接转变生成dTMP的化合物是BE133．嘌呤碱的合成原料有

A.甘氨酸B.天冬酰胺

C.谷氨酸D.CO2AD2005135．参与嘌呤环合成的原料来自下列哪些物质?

A.甲酰基

B.同型半胱氨酸

C.天冬氨酸

D.氨基甲酰磷酸AC2004合成嘌呤、嘧啶的共用原料是

A.甘氨酸B.一碳单位C.谷氨酸D.天冬氨酸E.氨基甲酰磷酸

2003氮杂丝氨酸干扰核苷酸合成是因为它的结构相似于

A、丝氨酸B、甘氨酸C、天冬氨酸D、天冬酰胺E、谷氨酰胺

A、甘氨酸B、组氨酸C、二者均是D、二者均非

115、经代谢转变能提供一碳单位的氨基酸是

116、参与嘌呤合成的氨基酸是CA2002在体内能分解生成B(beta)氨基异丁酸的是

A．AMP

B．GMP

C．CMP

D．UMP

E．TMPA