舌下特异性免疫治疗-林荣军

特异性免疫治疗青岛大学医学院附属医院儿科林荣军

Htty://儿童过敏性哮喘治疗的新视角过敏性疾病Allergyisamajorproblemforthe21stcentury,andthisproblemispredictedtoworsenasthiscenturymovesforward.

Allergyhasbeencalledthe21stcenturydisease.过敏性疾病是21世纪的重点问题，这一问题在该世纪变得更加严峻。过敏性疾病已被称为21世纪（影响人类健康的全球性）的疾病。WorldAllergyOrganizationJournal2008,1(6):S4-S17.过敏性疾病

——全球共同的危机23常用哮

喘

对症

治

疗药物

4在两年治疗期及一年观察期间的最后两月无症状日比例Fluticasone

治疗组在两年用药治疗结束后的一年观察期的最后两月无症状天数与对照组无差异

GuilbertTW,etal.Long-terminhaledcorticosteroidsinpreschoolchildrenathighriskforasthma.NEnglJMed.2006;354(19):1985-97.2006年NEnglJMed新英格兰医学5单纯对症用药起效快，能迅速缓解症状，但维持时间短，并且需要长期用药；停药后接触过敏原易复发；非对因治疗,缺乏预防作用；长期使用的副作用？6瓶颈问题与解决途径现实：更加有效的的药物广泛地应用到临床，更多量的对症药物不断地被长期持续的使用，患者花费也越来越高疑惑：过敏性疾病的发病率为什么会逐年增加（AS死亡率）担忧：药物长期使用的风险？新视角：对症+对因同时进行对因治疗：避免过敏原特异性免疫治疗78过敏性疾病的最佳治疗WorldHealth

Orgnization过敏性疾病的治疗是一项系统工程：四位一体8SIT定位的变化1998年:WHO意见书指出，SIT适用于药物治疗无效或不能耐受时。2001年:ARIA指南建议，SIT可作为避免变应原的一种补充措施，最好用于疾病的早期，以减少发生副作用的危险和预防进一步发展为严重疾病。2006年:EAACI标准指出，SIT是一种改变疾病发展过程的对因疗法，应该尽早使用，以防止受累器官的黏膜发生不可逆损伤。9特异性免疫治疗治疗手段-对因措施预防措施-治疗性疫苗降低家庭、社会负担调节患者的免疫系统趋于正常，唯一可能改变过敏性疾病自然病程的治疗措施(对因治疗)；减少/停用激素、抗组胺等药物的使用；明显减轻甚/完全缓解症状，改善患者的整体生活质量。（1）预防疾病复发（长期疗效）；（2）预防疾病加重；（3）预防新的过敏。10特异性免疫治疗有效途径

specificimmunotherapy,SIT皮下注射特异性免疫治疗

subcutaneousimmunotherapy,SCIT

舌下含服特异性免疫治疗

sublingualimmunotherapy,SLIT

SIT是“唯一可以影响过敏性疾病基础机制，从而改变其自然进程的治疗方法”*。

WHO于2001年正式推荐舌下脱敏治疗为可替代传统注射方式的脱敏疗法，适用于成人及儿童患者。

*

WHOpositionpaper,Allergy1998;53:1-42.11舌下特异性免疫治疗

—最安全的过敏性疾病治疗性疫苗（1）由低剂量开始舌下含服变应原制剂（2）剂量逐渐递增，在3－5周内达至饱

和剂量（3）用最佳剂量维持一段时间(4)使患者的免疫系统耐受该变应原安全有效、使用方便、可控性强12SLIT临床疗效分析

目前为止，已有将近60篇的的随机双盲安慰剂对照临床试验证实了SLIT的有效性，并且已有超过10篇的系统综述或荟萃分析确证了SLIT治疗儿童和成人变应性鼻炎和过敏性哮喘的疗效。SLIT有效吗？有没有效，谁说了算？证据！13项目SCITSLIT临床疗效：鼻炎ⅠaⅠa临床疗效：哮喘ⅠaⅠa临床疗效：儿童（鼻炎）ⅠbⅠa新致敏症状的预防作用ⅠbⅠb长期疗效ⅠbⅡa对哮喘的预防作用ⅠbⅠbSLIT与SCIT疗效循证医学证据分析

ARIAUpdate2008SLIT对于过敏性鼻炎（包括成人和儿童）、哮喘疗效的循证医学的证据表明了SLIT的确切疗效和预防作用。JusticiaJL,MullolJ.HigherevidenceforspecificimmunotherapythanreportedintheARIAupdate.JAllergyClin

Immunol,2008,121(2):53614儿童过敏性哮喘PassalacquaG,CompalatiEetal.Metaanalysisoftheefficacyofsublingualimmunotherapyinthetreatmentofallergicasthmainpediatricpatients,3to18yearsofage.Chest.2008,133(3):599-609.回顾性分析

1990年-2006年间3-18岁过敏性哮喘患儿舌下脱敏文献，共9项研究441名参与评估（232SLIT+209安慰剂）。评估指标：症状和用药情况15哮喘症状评分AsthmaScore9项研究参与该项分析，治疗后，SLIT组整体症状评分显著下降（SMD=1.14；95%[CI]:

2.10-0.18；P=0.02）16对症用药评分MedicationScore7项研究参与该项分析，SLIT组治疗后整体激素、β受体激动剂等用药显著减少SMD=1.63；95%CI:2.83-0.44;P=0.00717儿童变应性鼻炎1990年-2004年间发表的关于舌下脱敏治疗<=18岁变应性鼻炎患者的随机双盲安慰剂对照临床研究。涉及10项研究577名患者，其中484名（245SLIT+239对照）回顾性分析18鼻炎症状评分（RhinitisScore）10项研究参与该项分析，与对照组相比，SLIT组整体症状明显减轻。症状评分：SMD=-0.56,95%CI[1.01，0.10],P=0.028回顾性分析结果用药评分（MedicationScore）7项研究参与该项分析，SLIT组治疗后激素、抗组胺等用药显著减少用药评分：SMD=-0.76,95%CI[1.46，0.06],P=0.0319预防作用长期疗效（预防复发）预防加重预防新的过敏Preventiveeffects-治疗性疫苗作用20SLIT与SCIT疗效循证医学证据分析

ARIAUpdate2008项目SCITSLIT临床疗效：鼻炎ⅠaⅠa临床疗效：哮喘ⅠaⅠa临床疗效：儿童（鼻炎）ⅠbⅠa新致敏症状的预防作用ⅠbⅠb长期疗效ⅠbⅡa对哮喘的预防作用ⅠbⅠb21JusticiaJL,MullolJ.HigherevidenceforspecificimmunotherapythanreportedintheARIAupdate.JAllergyClin

Immunol,2008,121(2):53621长期疗效SLIT起效后，在整个治疗期间可以持续存在，主要表现在缓解变应性症状，减少对症用药的使用，从整体上改善患者的生活质量另外，长期的免疫治疗可以纠正过敏性体质患者的免疫偏离，影响变应性疾病的发病机制，主要表现在一些免疫学指标的而改变治疗终止后数年疗效依然存在22长期疗效-临床研究60名尘螨过敏性哮喘/鼻炎患儿（平均年龄8.5岁），治疗结束后继续观察4-5年。SLIT组：4-5年SLIT+抗哮喘药，n=35药物组：只使用抗哮喘药，n=25评估指标：治疗开始、SLIT治疗结束以及治疗结束4-5年的哮喘发作次数、抗哮喘药的使用情况等试验设计DiRienzoV,MarcucciF,PuccinelliP,ParmianiS,FratiF,SensiL,CanonicaGW,PassalacquaG.Long-lastingeffectofsublingualimmunotherapyinchildrenwithasthmaduetohousedustmite:a10-yearprospectivestudy.ClinExpAllergy,2003,33(2):206-210.23长期疗效-临床研究结果24预防加重-改变疾病自然进程

SLIT治疗是一种“可能改变过敏性疾病自然病程的治疗措施”，可以阻断过敏性疾病逐渐恶化的自然进程。儿童免疫系统发育尚不完全，可塑性更强。(1)预防鼻炎发展成哮喘[1]/气道高反应[2](2)预防间歇性哮喘发展成持续性哮喘[3][1]NovembreE,GalliE,LandiF,Coseasonalsublingualimmunotherapyreducesthedevelopmentofasthmainchildrenwithallergicrhinoconjunctivitis.JAllergyClin

Immunol,2004,114(4):851-857.[2]MarognaM,MassoloA,BerraD,ZanonP,ChiodiniE,CanonicaGW,PassalacquaG.Thetypeofsensitizingallergencanaffecttheevolutionofrespiratoryallergy.Allergy,2006:61(10):1209-1215.[3]MarognaM,TomassettiD,BernasconiAetal.Preventiveeffectsofsublingualimmunotherapyinchildhood:anopenrandomizedcontrolledstudy.AnnAllergyAsthmaImmunol.2008,101(2):206-211.2526预防AR发生AS来自意大利6个儿科中心的113名5-14岁花粉症患儿随机分为SLIT组和药物治疗组，疗程为3年。NovembreE,GalliE,LandiF,Coseasonalsublingualimmunotherapyreducesthedevelopmentofasthmainchildrenwithallergicrhinoconjunctivitis.JAllergyClin

Immunol,2004,114(4):851-857.26预防间歇性哮喘

发展成持续性哮喘试验方法：216名变应性鼻炎和/或间歇性过敏性哮喘5-14岁患儿随机分为药物组（对照组，72例）和SLIT组（试验组：SLIT+药物，144例），接受3年的治疗。每年变应原暴露时评价症状评分，并在研究的开始和结束进行肺功能检查、醋甲胆碱激发和皮肤试验。MarognaM,TomassettiD,BernasconiAetal..Preventiveeffectsofsublingualimmunotherapyinchildhood:anopenrandomizedcontrolledstudy.AnnAllergyAsthmaImmunol.2008,101(2):206-211.27研究结果药物组共有66人完成试验，SLIT组130人。28PersistentAsthmaPolysensitizedPatients***NSNSNS:没有明显的统计学差异*P<0.05

研究结果药物组共有66人完成试验，SLIT组130人。29预防新的过敏多中心试验-对照设计，171名过敏性鼻炎患者（6-18岁），治疗2年Case：SLIT+Drug，n=90Controls：Drug，n=81评估指标：鼻炎结膜炎症状评分、用药（抗组胺药、激素）评分、新过敏（皮肤点刺）AcquistapaceF,AgostinisF,CastellaV,KantarA,NovembreE,PerroneMR,PietrasantaM,SambugaroR,MilaniM.Efficacyofsublingualspecificimmunotherapyinintermittentandpersistentallergicrhinitisinchildren:anobservationalcase-controlstudyon171patients.TheEFESO-childrenmulticentertrial.PediatrAllergyImmunol.2009,20(7):660-664.3031MonosensitizedPatients6%36%94%64%P=0.001试验结果31SLIT安全性20多年前由于SLIT可靠的安全性被提议应用于临床；目前已有30多篇随机对照试验文献发表；发生率与安慰剂组没有差异。因为SLIT的安全性，冲击疗法的试验

CurrDrugSaf.2007，May;2(2):117-23.32SLIT的安全性

常规舌下脱敏从1986年至今没有出现过危及生命事件的报道，出现的都是轻、中度不良反应。目前国际上出现的个别舌下脱敏严重不良反应、过敏性休克报道都是超高剂量用药错误或者探索性研究引起的。舌下脱敏是目前最安全的脱敏治疗方法SLIT的安全性已在5岁以下儿童中得到证实。文献报道的副作用是局部瘙痒、口内不适，有些患者出现胃肠道不适，减量后症状可消失。

33儿童舌下用药的安全性*Agostinis

F,Tellarini

L,CanonicaGWetal.Safetyofsublingualimmunotherapywithamonomeric

allergoidinveryyoungchildren.Allergy，2005，60:133.

一项上市后的安全性调查显示：在39000次给药中，7例患者发生了9次不良反应，表明了在5岁以下儿童中使用SLIT是安全的。

迄今为止应用SLIT最小的患儿仅仅23个月*。34WAO关于舌下意见书352009年底，《Allergy》增刊发表了由全球50位知名的变态反应专家共同完成的“WAO舌下变应原特异性免疫治疗白皮书(2009)（Sublingualimmunotherapy:WorldAllergyOrganizationPositionPaper2009）”，全面、系统的介绍了SLIT的相关研究进展。报告分12部分：前言、SLIT简介及历史沿革、SIT的介绍、SLIT的机制、临床疗效、安全性、对气道过敏自然病程的影响、在儿童患者的应用、指南意见对SLIT的建议、患者的选择、未来的社区SLIT治疗、SLIT临床研究的方法学等，总共59页，引用文献550多篇WAO关于舌下意见书36特异性免疫治疗的袖珍指南特异性免疫治疗患者的选择，变应原提取物的应用，免疫治疗的途径（尤其是舌下和皮下），以及一些必要的注意事项GA2LEN/EAACI37国内报道278例AR和/或AS4-18岁患儿（139例药物，139药物+SLIT25周38试验结果251例完成试验SLIT组AS患儿PEF日内变异率改变量与药物组相比有明显差异，AR症状明显减轻SLIT应急用药明显减少与治疗期相比SLIT组sIgG4明显上升，但sIgE水平变化不明显未发生严重不良反应39我院儿科开展舌下脱敏情况40畅迪简介通用名：粉尘螨滴剂商品名：畅迪治疗用生物制品国药准字:S20060012主要成份：粉尘螨变应原活性蛋白适应症：变应性鼻炎、过敏性哮喘等I型过敏性疾病。国内首家上市销售的标准化舌下脱敏药物41用药剂量时间表第一周第二周第三周畅迪1号（1）畅迪2号（10）畅迪3号（100）第1天1滴1滴1滴第2天2滴2滴2滴第3天3滴3滴3滴第4天4滴4滴4滴第5天6滴6滴6滴第6天8滴8滴8滴第7天10滴10滴10滴儿童第四周起成人第六周起畅迪4号（333）畅迪5号（1000）每日1次，每次3滴。2周/瓶每日1次，每次2滴。3周/瓶。儿童维持量成人维持量42病例分析XX，男，X岁，43病例分析XX，女，XX岁，44舌下脱敏应该注意的两个问题45一、适应症的解读适应症的解读：只要满足其中任何一条即可进行SLIT，而不是只有满足所有条件的患者才能进行SLIT。舌下特异性免疫治疗的适应症（ARIA2008）舌下含服特异性免疫治疗可适用于以下情形谨慎地选择由花粉或螨过敏引起的鼻炎、结膜炎和/或哮喘患者经传统药物治疗无法有效控制症状的患者注射特异性免疫治疗期间出现全身反应的患者注射依从性差或拒绝注射的患者Sub-lingualImmunotherapy：WorldAllergyOrganizationPositionPaper2009舌下特异性免疫治疗适应于以下患者最佳药物治疗无法控制的患者药物治疗引发严重不良反应的患者拒绝注射的患者不想坚持或者是长期药物治疗的患者46一、适应症的解读（1）ARIA2008（2）WAOPositionPaper2009选择由花粉或螨过敏引起的鼻炎、结膜炎和哮喘传统的药物治疗仍不能有效控制病情的患者接受药物治疗或注射特异性免疫治疗期间而引发全身不良副作用的患者注射依从性差或拒绝注射的患者不愿长期进行药物治疗的患者适应症的解读：只要存在以上情况即推荐使用SLIT，而不是只有满足所有条件的患者才能进行SLIT。如何选择：按顺序从上到下患者有过敏性疾病与