卵巢浆液性癌的双重分子途径

BinYang,M.D.,Ph.D.Pathology&LaboratoryMedicineInstituteTheClevelandClinic卵巢浆液性癌的双重分子通路卵巢的浆液性乳头状癌最常见的卵巢上皮性恶性肿瘤，占所有卵巢恶性肿瘤的75％以上估计在美国每年有22,000例新发病例并且大约16,090死于该病病死率最高的妇科肿瘤，尽管采用细胞减灭和顺铂＋紫杉醇化疗，5年生存率仍<30%低级别和高级别浆乳癌是两种不同的类型吗?不同的临床表现不同的组织病理学特点伴随不同的良性前驱病变罕见高级别和低级别浆乳癌共存罕见低级别浆乳癌到高级别的恶化临床表现快速生长、进展急促的临床经过大部分为实性肿块钙化不常见预后不佳低级别浆乳癌高级别浆乳癌缓慢生长、惰性的临床经过实性、囊性肿块钙化常见预后良好晚期低级别浆液性癌的临床表现总病例数112(107withFU)中位/平均年龄43/45岁(14-79)高加索人种95%StageIII90%术前CA125的增高86%(中位值133)化疗后无残存肿瘤52%化疗后肿瘤残存48%中位肿瘤无进展期19.5月总生存时间81.8月GersehnsonDMetal.ObstetGynecol108:361,2006LGSC和HGSC之间不同的耐药性44例复发的卵巢浆乳癌(中位无病间期24月)13LGSC/MPSC (4-130月)31HGSC (5-83月)终末药物抵抗(EDR)测定有97％的可能没有临床反应(OncotechInc.irvine,CA)用复发肿瘤新鲜组织对8种药物进行了评估SantillanAetal.IntJGynecolCancer.17:601,2007LGSC和HGSC之间不同的耐药性SantillanAetal.IntJGynecolCancer.17:601,2007LGSCHGSCP-value紫杉醇69%14%<0.001卡铂50%17%0.05环磷酰胺40%23%0.41二氟脱氧胞嘧啶核苷36%19%0.40顺铂33%28%0.72足叶乙甙044%0.007阿霉素8%45%0.03拓扑替康8%21%0.65组织病理学特征

低级别浆乳癌轻－中度核异型性纤细的复杂乳头肿瘤性坏死少见常伴有钙化伴有交界性肿瘤(SBT)常见微乳头结构

高级别浆乳癌重/高度核异型性或间变实片状或乳头状结构肿瘤坏死常见钙化少见常伴有上皮包涵囊肿微乳头少见高级别浆液性腺癌高级别浆液性腺癌高级别浆液性腺癌低级别卵巢浆乳癌和交界性肿瘤的诊断标准

低级别浆液性腺癌:分化良好的浆液性肿瘤（伴有轻－中度核不典型性）,伴有破坏性的间质浸润,伴或不伴浆液性交界性肿瘤的微乳头和筛状结构浆液性交界性肿瘤(SBT):分化良好的浆液性肿瘤（伴有轻－中度核不典型性）,无破坏性的间质浸润,可伴有间质微浸润、上皮内癌变低级别浆液性腺癌

低级别浆液性腺癌低级别浆液性腺癌卵巢浆液性上皮、低度恶性潜能肿瘤、晚期的高级别肿瘤的16，178探针检测的分层聚类分析Copyright©2005AmericanAssociationforCancerResearchBonome,T.etal.CancerRes2005;65:10602-10612

Copyright©2005AmericanAssociationforCancerResearchBonome,T.etal.CancerRes2005;65:10602-10612

CancerResearch低度恶性肿瘤与卵巢浆液性上皮的独特调节基因通路分析

卵巢浆液性腺癌的分子学特征

癌基因/癌蛋白的激活K-ras和BRAF突变MAP激酶的激活肿瘤抑制基因的沉默遗传学:p53突变表观遗传学:DNA启动子甲基化卵巢浆乳癌的基因改变

SingerGetal.AJSP29:218,2005遗传学与表观遗传学遗传学改变DNA序列的改变

(突变)可遗传不可逆表观遗传学改变无DNA序列的改变(甲基化)可遗传可逆!癌细胞中抑癌基因(TSG)

的沉默DNA甲基化的机制肿瘤中参与信号通路的抑癌基因的甲基化细胞周期控制改变p16,p15,p14,p73,pRBDNA损伤修复MLH1,MGMT,GSTp,BRCA1抑制凋亡DAP-kinase,Apaf-1侵犯/肿瘤结构APC,E-cadherin,VHL,LKB1,TIMP3生长因子反应SOCS-1,ER,RARb,AR

肿瘤DNA甲基化谱

浆乳癌的表观遗传学改变

硬币的另一面

高级别浆乳癌中发现的表观遗传学改变,主要是DNA启动子的超甲基化

高级别与低级别浆乳癌之间的DNA甲基化谱尚未研究

材料与方法103例PSCaFFPE组织中提取的基因组DNA高级别卵巢浆液性癌: 60低级别卵巢浆液性癌: 23交界性卵巢浆液性肿瘤:20

浆乳癌的临床病理特征

RASSF1a:

一种抑癌基因

RASSF1a(ras相关结构域家族蛋白)是一种有促凋亡功能的ras效应子在很多人类恶性肿瘤中，启动子甲基化是RASSF1a转录沉默的主要机制

通过甲基化特异PCR(MSP)分析RASSF1a启动子的甲基化高级别浆乳癌RASSF1a

基因甲基化谱结果高级别卵巢浆液性癌的临床病理学特征或临床分期与RASSF1a甲基化之间没有明显联系低级别卵巢浆液性癌中

RASSF1a甲基化RASSF1a的甲基化可见于4/23(17%)低级别卵巢浆液性癌中

3/4伴有RASSF1a的甲基化的病例表现为中等程度的细胞核的非典型性,更多的实性生长及局灶肿瘤性坏死

例1:低级别浆乳癌伴有RASSF1a甲基化例2:低级别浆乳癌伴有RASSF1a甲基化卵巢浆液性肿瘤中

RASSF1a的甲基化卵巢浆乳癌中遗传学和表观遗传学的改变SingerGetal.AJSP29:218,2005卵巢的低级别和高级别浆液性腺癌是两种不同的类型，他们有各自独有的分子通路，不同的组织病理学特征及不同的临床表现

结论结论RASSF1a启动子的超甲基化可见于大约68%高级别卵巢浆液性癌只有17%的低级别卵巢浆液性癌和10%浆液性交界性肿瘤（SBT）伴有RASSF1a

的甲基化不同的RASSF1a甲基化谱系支持高级别和低级别浆乳癌之间存在不同的分子通路的假说启动子甲基化导致RASSF1a的沉默可能在高级别浆乳癌的发展中发挥重要作用结论CancerEpigeneticsCoreLaboratory

非破坏性“间质浸润”的五种结构

(微浸润及其它)单个的嗜酸细胞与细胞簇单一的非复杂的乳头状分支内翻性巨乳头筛状结构微乳头结构McKenneyJK,…LongracreTA.AMJSurgPathol30:1209,2006

伴有间质微浸润及其它非破坏性浸润的SBT的预后微浸润在怀孕期间更常见微浸润的大小与深度均与预后差无关微乳头结构与疾病的进展关系密切

微乳头结构通常与显著的破坏性间质浸润相关低级别卵巢浆液性癌的诊断标准

浆液性肿瘤伴有轻－中度核不典型性,伴有破坏性的间质浸润,伴/不伴浆液性交界性肿瘤（SBT）的微乳头或筛状结构浆液性交界性肿瘤（SBT）伴有微浸润以及SBT伴有上皮内癌变被排除于此研究之外SingerGetal.AJSP