苯二氮卓受体激动剂的发展与选择

苯二氮卓受体激动剂的发展与选择失眠是发生率很高的健康问题1.LegerD,etal.CurrMedResOpin.2005;21(11):1785-1792.2.CharlesM,etal.SleepMedicineClinics.2013;8(3):281-297.3.YongWonCho,etal.JClinNeurol.2009;5(1):20-23.4.ZailinawatiA,etal.AsiaPacJPublicHealth.2008;20(3):224-233.5.多项研究表明，失眠在世界范围内的发生率很高1-4中国的失眠发生率高5我国成年人的失眠患病率达57%人群比例(%)2006年中国6城市普通人群失眠状况调查报告:覆盖北京、上海、广州等6个城市,共纳入2657名调查对象消除身体疲劳保护大脑，提高记忆力增强机体抵抗力促进儿童成长发育加快皮肤的再生，预防皮肤衰老睡眠功能睡眠意义非快速眼动睡眠(non-rapideyemovement,NREM)快速眼动睡眠(rapideyemovement,REM)睡眠约占人一生1/3的时间,是机体复原和整合过程，其生理重要性仅次于呼吸和心跳。目前国际上通行的睡眠分类方法,就是按照脑电图(EEG)的变化、眼球运动的情况和肌张力的变化来分的。睡眠结构51.NREMSleep(75%-80%)A.Stage12%-5%B.Stage245%-55%C.Stage33%-8%D.Stage410%-15%2.REMSleep(20-25%)睡眠分期睡眠的质量与3-4期及REM睡眠有关浅睡深睡药物干预在失眠治疗中居于主导地位急性失眠患者宜早期应用药物治疗对于亚急性或慢性失眠患者，无论是原发还是继发，在应用药物治疗的同时应当辅以心理行为治疗，即使是那些已经长期服用镇静催眠药物的失眠患者亦是如此针对失眠的心理行为治疗方法主要是认知行为治疗(CBT-I)目前国内能够从事心理行为治疗的专业资源相对匮乏，具有这方面专业资质认证的人员不多，单纯采用CBT-I也会面临依从性的问题其他非药物治疗如饮食疗法、芳香疗法、顺势疗法、光照疗法、按摩等缺乏令人信服的大样本对照研究；传统中医学治疗失眠难以用现代询证医学模式进行评估药物干预仍然占据失眠治疗的主导地位中国成人失眠诊断与治疗指南.常用失眠治疗药物苯二氮卓类非苯二氮卓类褪黑素受体激动剂抗抑郁药物艾司唑仑、阿普唑仑、

地西泮、劳拉西泮等唑吡坦、佐匹克隆

扎来普隆、右佐匹克隆曲唑酮、米氮平阿米替林、多塞平

雷美尔通、阿戈美拉汀

特斯美尔通苯二氮卓类和非苯二氮卓类合称为苯二氮卓受体激动剂(BZRAs)中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.苯二氮卓受体激动剂发展的重要时间点1970s1960第一个苯二氮卓类药物氯氮卓投入临床使用1963地西泮投入临床使用苯二氮卓类药物占据主导1988唑吡坦上市1996唑吡坦在中国上市1987第一个非苯二氮卓类药物佐匹克隆上市2005右佐匹克隆上市2008右佐匹克隆在中国上市非苯二氮卓类药物异军突起1999扎来普隆上市苯二氮卓类镇静催眠药概述20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗苯二氮卓类药物的作用机制

GABAa受体非特异性作用于α1、α2、α3或α5亚基氯离子通道开放氯离子流入细胞内苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经元细胞镇静催眠开放频率增加杨世杰.药理学.第二版.2010:115.苯二氮卓类作用于GABAa受体苯二氮卓类药物对睡眠结构的影响大部分苯二氮卓类药物均会对睡眠结构造成如下改变缩短睡眠潜伏期减少觉醒次数常减少非快速眼动期第一阶段时间增加非快速眼动期第二阶段时间显著减少非快速眼动期第三、四阶段时间(慢波睡眠)增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时间减少快速眼动期睡眠苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二阶段实现的，但是显著缩短了深度睡眠的时间，影响了睡眠质量HobbsWR,RallTW,VerdoornTA.Hypnoticsandsedatives;ethanol.In:GilmanAG,consultinged.;HardmanJG,LimbirdLE,eds-inchief;MolinoffPB,RoddonRW,eds.Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.9thed.NewYork,NY:McGraw-HillBookCo.;1996:361–396.苯二氮卓类药物遇到的问题——不良反应苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应GABAa受体α1亚基氯离子通道开放镇静催眠1α3亚基α2亚基α5亚基抗焦虑、肌松1认知和记忆功能损害1抗焦虑21.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2003;8(10):445-450.2.RebeccaDias,etal.TheJournalofNeuroscience.2005;25(46):10682-10688.3.TheAmericanPsychiatricPressTextbookofSubstanceAbuseTreatment.1994;179-190.4.

LongoLP,etal.AmFamPhysician.2000;61:2121–2128.此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应3，并有导致滥用的倾向4地西泮安全性不足而应限制使用老年人对地西泮等长效苯二氮卓类药物敏感性更高，代谢更慢，并增加认知功能损害、跌倒等风险，因此不建议在老年人中使用21.Guidanceontheuseofzaleplon,zolpidemandzopiclonefortheshort-termmanagementofinsomnia,2004.2.AmericanGeriatricsSocietyUpdatedBeersCriteriaforPotentiallyInappropriateMedicationUseinOlderAdults,2012.NICE指南地西泮等长效苯二氮卓类药物更易产生次日残留效应，这可能影响精神功能，造成精神运动损害，从而能影响日常行为功能1更易产生不良反应指南推荐限制地西泮的使用劳拉西泮显著影响精神运动功能DSST测试正确数(个)纳入12名健康男性受试者的随机双盲对照研究显示，劳拉西泮显著影响认知和精神运动功能DSST:数字符号替换测试，考察知觉、眼球运动和精确的手部运动等机能整合D.Allen,etal.EuropeanJournalofClinicalPharmacology.1993;45(4):313-320.常用苯二氮卓类药物的总体安全性药物宿醉失眠反跳耐受性成瘾性

苯二氮卓类三唑仑0++++++++咪达唑仑0++++++++氯硝西泮+~++++~+++++~+++++硝西泮+++0+++地西泮++++++阿普唑仑+++艾司唑仑+++劳拉西泮0+++

非苯二氮卓类唑吡坦0+00以唑比坦作对比中国成人失眠诊断与治疗指南.苯二氮卓类艾司唑仑氟西泮夸西泮替马西泮三唑仑阿普唑仑氯氮卓地西泮劳拉西泮咪达唑仑苯二氮卓类药物治疗失眠——适应症or副作用该5种药物获得美国FDA批准用于失眠的治疗苯二氮卓类药物兼具镇静催眠，当用于非治疗失眠的用途时，催眠作用易成为药物副作用三唑仑在国内属于一类精神药品管理不推荐用于失眠的治疗失眠并非氯硝西泮的推荐适应症美国食品和药物管理局(FDA)处方信息中并未将失眠作为氯硝西泮的适应症1因氯硝西泮会影响认知和运动功能，服用时应避免需要精力集中的危险性活动长期过量使用可导致严重的撤药反应《加拿大医学会杂志》推荐2：由于其药效强且作用时间长，氯硝西泮不应在老年失眠患者中使用1.Klonopin(clonazepam)PrescribingInformation.Availableat:.2.NormanWolkove,etal.CMAJ.2007;176(10):1449-1454..苯二氮卓类药物的问题——停药反跳苯二氮卓类药物按照半衰期长短分为长效、中效和短效药物其中中短效药物容易发生反跳性失眠1达峰时间(h)半衰期(h)口服生物利用度代谢产物长效地西泮0.5~220~7076%去甲地西泮、去甲羟地西泮氯硝西泮1~226~4981.2%~98.1%中效硝西泮28~3678%艾司唑仑310~24短效劳拉西泮21290%葡萄糖醛酸劳拉西泮阿普唑仑1~212~15α-羟基阿普唑仑咪达唑仑0.5~12~350%1中国成人失眠诊断和治疗指南2012咪达唑仑停药易引起反弹性失眠纳入6例29~60岁失眠患者的睡眠实验研究，评估咪达唑仑对失眠患者睡眠的影响MontiJM,etal.EurJClinPharmacol.1982;21(6):479-484.(min)(min)非苯二氮卓类药物的崛起唑吡坦的化学结构20世纪七、八十年代，人们开始关注苯二氮卓类药物的白天镇静及对精神和记忆功能损害等不良反应，这促成了新一代镇静催眠药的研发1987年，第一个非苯二氮卓类药物佐匹克隆上市，迅速成为失眠短期治疗的标准药物佐匹克隆的化学结构其他非苯二氮卓类如扎来普隆、右佐匹克隆相继投入临床使用现今，非苯二氮卓类以其良好的安全性正逐渐取代苯二氮卓的地位成为失眠治疗的标准药物1988年，非苯二氮卓类药物唑吡坦上市，

迅速成为失眠短期治疗的标准药物非苯二氮卓类镇静催眠药概述对苯二氮卓类药物不良反应的日益关注促成了新一代非苯二氮卓类镇静催眠药的问世。自上个世纪80年代末期以来，该类药物发展迅速，目前投入临床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、右佐匹克隆唑吡坦的化学结构佐匹克隆的化学结构扎来普隆的化学结构右佐匹克隆的化学结构非苯二氮卓药物中唑比坦受体结合特异性更好GABAa受体α1α2α3α5镇静催眠2抗焦虑、肌松2抗焦虑3认知和记忆功能损害2唑吡坦4√佐匹克隆5√√右佐匹克隆6√√√苯二氮卓类4√√√√1.黄薛冰,等.临床精神医学杂志.2000;10(4):253-254.2.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2003;8(10):445-450.3.RebeccaDias,etal.TheJournalofNeuroscience.2005;25(46):10682-10688.4.DarcourtG,etal.JPsychopharmacol.1999;13(1):81-93.5.RobertE,eral.TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics.2006;317(1):369-377.6.WithdrawalAssessmentReportforLunivia,EuropeanMedicinesAgency.唑吡坦是第二个非苯二氮卓类镇静催眠药，选择性作用于GABAa-α1亚基，增加受体与GABA的亲和力，从而导致氯离子通道开放，引起细胞膜超极化，抑制神经细胞元激动1非苯二氮卓类药物半衰期较短达峰时间(h)半衰期(h)口服生物利用度唑吡坦0.3~32.470%佐匹克隆1.5~2580%右佐匹克隆1680%扎来普隆1130%非苯二氮卓类药物的药代动力学特点数据来源:药智数据.非苯二氮卓类药物

显著缩短入睡时间，减少觉醒次数失眠患者组(n=27)、正常对照组(n=33)，患者组给予唑吡坦治疗，通过多导睡眠图(PSG)连续监测唑吡坦对失眠患者睡眠脑电活动的影响患者组睡眠潜伏期时间(min)李素芳,等.中国神经精神疾病杂志.2008;34(5):303-305.纳入95例失眠患者的双盲随机对照实验，分别给予唑吡坦(n=47)和三唑仑(n=48)治疗，于第8~90天内评估临床睡眠指标，对比唑吡坦和三唑仑的疗效和安全性8153045607590**与三唑仑相比唑吡坦三唑仑与基线相比次数变化值唑吡坦与三唑仑治疗后夜间醒来次数变化R.Pagot,etal.CurrentTherapeuticResearch.1993;53(1):88-97.睡眠潜伏期(min)治疗天数(日)非苯二氮卓类较苯二氮卓类药物安全性更好药物宿醉效果失眠反跳耐受性成瘾性苯二氮卓类三唑仑0++++++++咪达唑仑0++++++++氯硝西泮+~++++~+++++~+++++硝西泮+++0+++地西泮++++++阿普唑仑+++艾司唑仑+++劳拉西泮0+++非苯二氮卓类唑吡坦0+00佐匹克隆+++++++扎来普隆无资料0±5周产生无资料右佐匹克隆0000中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.行养玲,等.中国行为医学科学杂志.2002;11(2):186.唑吡坦不易产生宿醉效应和反跳性失眠纳入20名失眠患者的自身对照开放性研究，先后给予唑吡坦和阿普唑仑治疗一周并于次日清晨评估疗效与安全性指标不良反应发生率(%)纳入479例慢性原发性失眠患者的双盲等效性实验，分别给予唑吡坦和佐匹克隆治疗，14天后停药并随访一周，比较两组在随访时的睡眠指标与基线值相比的变化情况患者比例(%)STSUTSUI,etal.TheJournalofInternationalMedicalResearch.2001;29:163-177.阿普唑仑唑吡坦纳入16名健康受试者(平均年龄岁)的双盲交叉研究，使用驾驶测试评估氟硝西泮、佐匹克隆、唑吡坦的次日残留效应唑吡坦不影响次日行为功能唑吡坦对次日驾驶表现的影响显著低于佐匹克隆与氟硝西泮525153横向位置平均变化值(m)P<0.001P<0.001横向位置平均变化值：评估车辆控制的精确指标，数值越小，车辆控制越好M.L.Bocca,etal.Psychopharmacology.1999;143:373-37991.5%非苯二氮卓类药物不影响次日认知和记忆功能唑吡坦对次日记忆和认知功能的影响显著低于氟硝西泮纳入12名失眠患者的对照研究，评估唑吡坦和氟硝西泮对日间认知功能的影响DujardinK,etal.Pharmacopsychiat.1998;31:14-18.符号识别正确率听力测试正确数单词记忆正确数苯二氮卓类受体激动剂药物比较小结苯二氮卓类非苯二氮卓类作用机制对GABAa受体多个亚基α1、α2、α3、α5非特异性结合仅作用于GABAa受体α1亚基药代特点半衰期较长半衰期短临床应用宿醉效应明显宿醉效应不明显不良反应多见不良反应较少反跳性失眠常见反跳性失眠少见镇静治疗、抗焦虑治疗等用途时同时伴有催眠作用专用于失眠治疗两类药物作用机制和药代特