神经肌肉接头疾病

关于神经肌肉接头疾病第一页，共七十四页，2022年，8月28日本章重点1.重症肌无力(MG)的概念、临床表现及治疗2.MG有哪些临床诊断试验3.MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则4.MG与肌无力综合征的鉴别第二页，共七十四页，2022年，8月28日第一节概述第三页，共七十四页，2022年，8月28日概念神经-肌肉接头

(neuromuscularjunction,NMJ)疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病电冲动必须通过NMJ&突触间化学传递中枢运动神经末梢支配骨骼肌运动第四页，共七十四页，2022年，8月28日NMJ传递是复杂的电化学过程

突触:突触前膜:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholinereceptor,AChR)结合运动单位:运动神经元及支配的肌纤维概念第五页，共七十四页，2022年，8月28日产生AChR自身抗体,使AChR受损或减少重症肌无力肉毒杆菌中毒高镁血症抑制胆碱酯酶活力,导致ACh作用过度延长ACh合成&释放减少有机磷中毒Lambert-Eaton综合征氨基甙类药物阻碍钙离子进入神经末梢美洲箭毒素与AChR结合,阻断ACh与AChR结合

肌无力本组疾病发病机制涉及不同的环节第六页，共七十四页，2022年，8月28日

神经-肌接头疾病-概述

神经-肌肉接头(NMJ，突触)疾病：指一组NMJ处传递功能障碍所引起的疾病。神经-肌肉接头（突触）：包括突触前膜、突触后膜和突触间隙。运动单位：一个运动神经元支配的肌纤维范围。第七页，共七十四页，2022年，8月28日神经-肌接头病分类突触前病变

有机磷中毒-抑制胆碱酯酶活力

Lamber-Eaton综合征、氨基甙类抗生素使ACh合成释放减少肉毒杆菌中毒和高镁血症阻止Ca2+进入末梢突触后病变

美洲箭毒素与AChR结合 重症肌无力AChR自身抗体的产生第八页，共七十四页，2022年，8月28日第二节重症肌无力MyastheniaGravis第九页，共七十四页，2022年，8月28日

神经-肌肉接头处(neuromuscularjunction)—定位发生传递障碍的(transmissiondysfunction)

获得性(acquired)

自身免疫病(autoimmunedisease)—定性神经肌肉接头概念第十页，共七十四页，2022年，8月28日

部分&全身骨骼肌易疲劳,呈波动性肌无力特点:活动后加重,休息后减轻,晨轻暮重临床特征概念第十一页，共七十四页，2022年，8月28日

人群发病率8~20/10万患病率约50/10万

20~40岁常见,<40岁女性患病率为男性2~3倍,

中年以上发病者以男性居多胸腺瘤:50~60岁MG患者多见,<10岁仅10%

家族性病例少见

流行病学特点第十二页，共七十四页，2022年，8月28日MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的

Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab,与突触后膜结合AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少免疫学说病因&发病机制

第十三页，共七十四页，2022年，8月28日AChRAbAChAChR正常MG病因&发病机制

第十四页，共七十四页，2022年，8月28日AChAChRAChRAb正常MG抗胆碱酯酶药病因&发病机制

第十五页，共七十四页，2022年，8月28日80%~90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,

其他肌无力患者通常(－),对MG有诊断意义许多AChR-Ab(－)患者可检出抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体(MuSK),也可能是免疫介导的

病因&发病机制

第十六页，共七十四页，2022年，8月28日

推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非特异性因子感染胸腺,导致“肌样细胞”表面

AChR构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab

15%的MG患者合并胸腺瘤,约70%的MG患者胸腺肥大,淋巴滤泡增生

胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的胸腺可发现“肌样细胞”(myoidcell),具有横纹并载有AChR病因&发病机制

MG患者常合并其他自身免疫性疾病第十七页，共七十四页，2022年，8月28日MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型频率较高,提示可能与遗传因素有关2.遗传学说病因&发病机制

第十八页，共七十四页，2022年，8月28日

约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴细胞增殖,重量较正常人重,

约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,

淋巴细胞为T细胞NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,AChR密度减少病理

第十九页，共七十四页，2022年，8月28日1.首发症状眼外肌无力上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累临床表现

MG典型临床特点:肌无力呈斑片状分布第二十页，共七十四页，2022年，8月28日皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力连续咀嚼困难,进食经常中断颈肌受损时抬头困难2.临床特征>90%的病例眼外肌麻痹面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累颈肌受累饮水呛,吞咽困难,声音嘶哑&鼻音临床表现

第二十一页，共七十四页，2022年，8月28日肢体无力,上肢重于下肢,近端重于远端呼吸肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡严重时出现

平滑肌&膀胱括约肌一般不受累临床表现

第二十二页，共七十四页，2022年，8月28日奎宁,奎尼丁,普鲁卡因酰胺,青霉胺,心得安,苯妥英,锂盐,四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状感染\妊娠\月经前常,精神创伤,过度疲劳避免使用的药物病情加重原因&诱因临床表现

第二十三页，共七十四页，2022年，8月28日受累肌易疲劳:持续活动导致暂时性肌无力加重,

短期休息后好转是MG特征性表现3.临床检查疲劳试验:持续向上凝视2min,上睑下垂可加重,短暂休息后肌力改善受累肌无力不符合任一神经\神经根&中枢神经系统病变分布进展性病例受累肌可轻度肌萎缩,感觉正常,通常无反射改变

临床表现

第二十四页，共七十四页，2022年，8月28日

患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力,

以致不能维持换气功能,称为危象.

是MG常见的致死原因4.危象(Crisis)肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状临床表现

第二十五页，共七十四页，2022年，8月28日胆碱能危象(Cholinergiccrisis)肌无力危象(Myastheniccrisis)反拗危象(Brittlecrisis)4.危象(Crisis)临床表现

第二十六页，共七十四页，2022年，8月28日1.Osserman分型被国内外广泛采用经>2年从Ⅰ型发展为Ⅱa\ⅡB型Ⅰ型:眼肌型ⅡA型:轻度全身型ⅡB型:中度全身型Ⅲ型:重症急进型Ⅳ型:迟发重症型临床分型

第二十七页，共七十四页，2022年，8月28日Ⅰ型:占15%~20%,仅眼肌受累ⅡA型:30%,进展缓慢,无危象,可合并眼肌受累,

对药物敏感。ⅡB型:25%,骨骼肌&延髓肌严重受累,无危象,

药物敏感性欠佳Ⅳ型:约10%症状同Ⅲ型Ⅲ型:15%,症状危重,进展迅速,数周至数月达高峰,胸腺瘤高发,可发生危象,药效差,常需气管切开&辅助呼吸,死亡率高临床分型

第二十八页，共七十四页，2022年，8月28日①具有HLA-A1\A8\B8\B12&DW3抗原的MG

患者多为女性,20~30岁起病

AChR-Ab检出率较低合并胸腺增生,早期胸腺摘除效果好2.根据发病年龄\性别\伴发胸腺瘤\AChR-Ab(+)\HLA相关性&治疗反应等综合评定

MG分为两个亚型:临床分型

第二十九页，共七十四页，2022年，8月28日②具有HLA-A2\A3抗原的MG

多为男性,40~50岁发病

AChR-Ab检出率较高,

多合并胸腺瘤皮质类固醇疗效好临床分型

第三十页，共七十四页，2022年，8月28日3.其他类型约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难,哭声微弱,肢体无力,呼吸功能不全症状生后48h内出现症状,持续数日至数周,逐步改善,直至完全消失母亲&患儿都能检出AChR-Ab,新生儿症状随抗体滴度降低而消失严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗,呼吸机支持&营养

新生儿MG临床分型

第三十一页，共七十四页，2022年，8月28日

少见,症状重,家族史.新生儿期通常无症状,

婴儿期表现眼肌麻痹&肢体无力(2)先天性MGAChR基因突变导致离子通道病,包括:慢通道综合征:

离子通道开放期异常延长对ACh反应增强奎尼丁有效快通道综合征:

对ACh反应减弱抗胆碱酯酶药可能有效临床分型

3.其他类型第三十二页，共七十四页，2022年，8月28日

可发现胸腺瘤

>40岁以上患者常见辅助检查

1.胸部X线&CT平扫第三十三页，共七十四页，2022年，8月28日

约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应(神经肌肉传递障碍)

眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断2.电生理检查低频波幅递减(5HZ,右面神经)辅助检查

第三十四页，共七十四页，2022年，8月28日3.AChR-Ab测定85%~90%的全身型,50%~60%单纯眼肌型

MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行辅助检查

第三十五页，共七十四页，2022年，8月28日1.诊断

根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊诊断&鉴别诊断

第三十六页，共七十四页，2022年，8月28日可疑病例可通过下述检查确诊

重复活动后受累肌肉肌无力明显加重AChR-Ab滴度测定诊断&鉴别诊断

1.诊断

AChR-Ab增高敏感性88%

特异性99%

但正常不能排除诊断疲劳试验(Jolly试验)第三十七页，共七十四页，2022年，8月28日疲劳试验(Jolly试验)

重复活动后受累肌肉肌无力明显加重诊断&鉴别诊断

1.诊断

第三十八页，共七十四页，2022年，8月28日

新斯的明1~2mg肌注,20min

肌力改善,约持续2h为(+)①新斯的明(neostigmine)试验注射前注射后诊断&鉴别诊断

阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多

\腹泻&恶心等毒蕈碱样反应抗胆碱酯酶药物试验1.诊断

第三十九页，共七十四页，2022年，8月28日

腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml,i.v注射

2mg,如可耐受30s内i.v注射8mg30s内肌力改善,持续约5min为(+)抗胆碱酯酶药物试验诊断&鉴别诊断

②腾喜龙(tensilon)试验1.诊断

第四十页，共七十四页，2022年，8月28日

用低频(≤5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、腋神经&面神经如动作电位波幅递减10%以上为(+),MG(+)率约80%

应停用抗胆碱酯酶药24h后检查,否则可假阴性神经重复电刺激检查诊断&鉴别诊断

1.诊断

第四十一页，共七十四页，2022年，8月28日2.鉴别诊断

(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGLambert-Eaton综合征病变性质及部位自身免疫病,突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病,累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症,如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波动性肌无力,活动后加重、休息后减轻,晨轻暮重四肢肌无力为主,下肢症状重,脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+),但不明显低频\高频重复电刺激波幅均降低,低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高诊断&鉴别诊断

第四十二页，共七十四页，2022年，8月28日

明确的病史新斯的明&腾喜龙也可改善症状(2)肉毒杆菌&有机磷中毒\蛇咬伤引起NMJ传递障碍诊断&鉴别诊断

2.鉴别诊断

第四十三页，共七十四页，2022年，8月28日

肌萎缩侧索硬化进行性肌营养不良伴延髓麻痹\甲亢&神经症等诊断&鉴别诊断

2.鉴别诊断

(3)其他肌无力第四十四页，共七十四页，2022年，8月28日1.抗胆碱酯酶药溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg,4次/d(根据症状确定个体化剂量)

吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg

少数患者可用新斯的明1~2mg,肌肉注射

可改善症状,不能影响病程治疗

第四十五页，共七十四页，2022年，8月28日

腹痛,腹泻,恶心,呕吐,流涎,支气管分泌物增多,流泪,瞳孔缩小&出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多治疗

1.抗胆碱酯酶药第四十六页，共七十四页，2022年，8月28日

抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用

用药早期肌无力可能加剧,应住院治疗,剂量&

疗程个体化Cushing综合征,高血压,糖尿病,胃溃疡,白内障,骨质疏松,戒断综合征等副作用病因治疗治疗

2.皮质类固醇第四十七页，共七十四页，2022年，8月28日①大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)p.o,症状好转逐渐减至维持量(隔日5~15mg/d)隔日用药可减轻副作用,1个月症状改善,数月疗效达峰②甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,

连用3~5d,1~3个疗程用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解治疗

2.皮质类固醇第四十八页，共七十四页，2022年，8月28日①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)开始严重或进展型病例胸腺切除术后,用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者骨髓抑制,易感染应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞<3109/L停用治疗

3.免疫抑制剂病因治疗第四十九页，共七十四页，2022年，8月28日②骁悉(mycophenolatemofetil)1g,p.o,2次/d,通常迟至数月起效选择性抑制T&B淋巴细胞增生治疗

3.免疫抑制剂

副作用轻微(腹泻\恶心\腹痛\发热\白细胞减少&水肿等)第五十页，共七十四页，2022年，8月28日疗效持续数日&数月,安全,费用昂贵暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状胸腺切除术前处理,避免&改善术后呼吸危象治疗

4.血浆置换病因治疗第五十一页，共七十四页，2022年，8月28日剂量0.4g/(kg.d),i.v滴注,连用3~5d用于各种类型危象,较血浆置换简单易行副作用:头痛,感冒样症状,1~2d可缓解治疗

5.免疫球蛋白病因治疗第五十二页，共七十四页，2022年，8月28日胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤治疗

6.胸腺切除第五十三页，共七十四页，2022年，8月28日<60岁MG患者全身型MG(包括老年患者)

眼肌型合并胸腺瘤眼肌型伴复视约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解治疗

6.胸腺切除病因治疗

症状严重患者一般不宜胸腺切除可改善&缓解症状,疗效常在数月或数年后显现第五十四页，共七十四页，2022年，8月28日抗胆碱酯酶药量不足引起肺感染&大手术(包括胸腺切除术)后常可发生呼吸肌无力、构音障碍&吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象肌无力危象

最常见,约1%MG患者出现腾喜龙试验可证实维持呼吸功能,预防感染,至患者从危象中恢复

治疗

治疗7.危象的处理第五十五页，共七十四页，2022年，8月28日

出现肌束震颤&毒蕈碱样反应可伴苍白,多汗,恶心,呕吐,流涎,腹绞痛

&瞳孔缩小胆碱能危象应立即停用抗胆碱酯酶药,待药物排出后重新调整剂量&改用其他疗法治疗

治疗7.危象的处理

抗胆碱酯酶药过量所致腾喜龙无效&加重第五十六页，共七十四页，2022年，8月28日

腾喜龙试验无反应反拗危象停用抗胆碱酯酶药,输液维持&改用其他疗法治疗

治疗7.危象的处理

抗胆碱酯酶药不敏感所致第五十七页，共七十四页，2022年，8月28日气管切开无菌操作护理雾化吸入,及时吸痰保持呼吸道通畅呼吸肌麻痹立即气管切开人工呼吸器辅助呼吸防止并发症(肺不张\肺感染等)是抢救成功的关键

治疗

7.危象的处理第五十八页，共七十四页，2022年，8月28日大多数MG患者药物治疗有效重症患者常死于吸入性肺炎等并发症预后

第五十九页，共七十四页，2022年，8月28日第三节Lambert-Eaton综合征(Lambert-EatonSyndrome)第六十页，共七十四页，2022年，8月28日Lambert-Eaton综合征也称肌无力综合征是一组累及胆碱能突触的自身免疫病概念(Definition)第六十一页，共七十四页，2022年，8月28日小细胞肺癌最常见,60%的小细胞肺癌患者有不同程度的Lambert-Eaton综合征其他如胃癌、前列腺癌&直肠癌等偶与自身免疫病(恶性贫血、系统性红斑狼疮等)有关,或查不到病因确认与原发肿瘤有关,约2/3的患者伴癌肿病因&发病机制

1.病因

第六十二页，共七十四页，2022年，8月28日抗肿瘤抗体与周围神经末梢突触前膜电压门控性钙通道发生交叉反应,影响ACh释放2.发病机制

神经肌肉传递障碍副肿瘤病变病因&发病机制

第六十三页，共七十四页，2022年，8月28日神经-肌肉接头突触结构示意图第六十四页，共七十四页，2022年，8月28日

男性患者居多,多在50~70岁发病神经症状常早于肿瘤症状,潜伏期可长达5年临床表现

第六十五页，共七十四页，2022年，8月28日1.表现肌无力&易疲劳,患肌分布与MG不同肢体近端肌&躯干肌症状明显,常