解热镇痛药和非甾体抗炎药电子教案

解热镇痛药和非甾体抗炎药第一节解热镇痛药

AntipyreticAnalgesics不同种类的解热镇痛药解热镇痛药的作用部位作用于下丘脑的体温调节中枢

--使发热的体温降至正常对正常的体温无影响作用于外周抑制环氧酶

--对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用解热镇痛药的作用部位作用靶点前列腺素（PG）作用机理

--抑制Prostaglandine的生物合成实验依据

--在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用

--解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行解热镇痛药与镇痛药的比较作用部位：外周中枢作用靶点：环氧酶阿片受体

--不能代替吗啡类使用

--它只对慢性钝痛有良好的作用

●

牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛--无成瘾性分类（结构）水杨酸类（阿司匹林）苯胺类（对乙酰氨基酚）吡唑酮类（安乃近）

--发现都比较早

--临床上应用的时间较久1.1水杨酸类代表性药物：阿司匹林（Aspirin）乙酰水杨酸化学名：2-乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxybenzoicacid1.1.1发现在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛在1838年Salicylicacid首次从植物提取出来1860年Kolbe合成开辟了一条工业生产的道路发现—水杨酸不久SalicylicAcid的衍生物在临床上使用1875年水杨酸钠作为药物在临床上使用水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），对胃肠道的刺激仍比较大1886年水杨酸苯酯应用于临床发现-水杨酸乙酰水杨酸于1853年被合成1899年由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林1.1.2合成1.1.3杂质未反应的原料产品储存水解产生SalicylicAcid检查方法

--用铁盐产生紫堇色，检查游离SalicylicAcid的存在过敏性杂质合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成

--可引起过敏反应

--含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响其它杂质药典规定应检查碳酸钠中不溶物1.1.4理化性质水解及产物的变化氧化鉴别反应水解及产物的变化水解生成SalicylicAcidSalicylicAcid较易氧化

--酚羟基被氧化成醌型有色物质

--空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色

--水溶液变化更快

●碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行水杨酸的氧化鉴别反应Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色鉴别反应Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应

--析出白色沉淀，并发出醋酸臭气1.1.5代谢及应用代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物

--并以此从肾脏排出体外Aspirin的代谢途径临床作用百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等作用靶点不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成

--具有强效的抗血小板凝聚作用作用机制老药新用途用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展1.1.6不良反应对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症

--游离羧基存在

--将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）1.1.7Aspirin衍生物阿司匹林铝盐赖氨匹林利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝,水杨酸胆碱，赖氨匹林)等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团制成水杨酰胺,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸

在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达8~12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯--扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药贝诺酯1.1.8构效关系1.2苯胺类代表性药物：对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺N-（4-Hydrxyphenyl）acetamide1.2.1发现在1886年发现乙酰苯胺

--具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。

--其毒性太大

●可导致出现高铁血红蛋白和黄疸●易引起虚脱

--在临床上已不用发现--非那西汀随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低在1887年合成非那西汀（Phenacetin）

--对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著

--曾广泛用于临床非那西汀被撤销70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性被各国陆续废弃使用发现--Paracetamol1893年上市的解热镇痛药良好的解热镇痛作用

--临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等毒性低于Phenacetin发现--Paracetamol上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物在非那西汀被撤销后，成为主要用药是解热镇痛药物的主要品种1.2.2合成1.2.3主要杂质药典规定应检查对氨基酚

--对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色1.2.4理化性质稳定性水解性鉴别反应稳定性本品在空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关水解性在酸性介质中水解生成对氨基酚鉴别反应-1水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色鉴别反应-2芳伯胺特征反应

--其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性β-萘酚反应，呈红色1.2.4苯胺类药物的代谢55%~75%20%~24%代谢与