餐后血糖控制的重要性分析讲课教案

餐后血糖控制的重要性分析心血管疾病死亡的相对危险度：DECODE相对危险度DECODE

研究组Lancet1999;354:617-621样本量2小时血浆葡萄糖(mmol/L)DECODE:死亡率变化0.580.520.560.590.820.470.500.540.660.840.920.00.20.40.60.81.01.2<5.255.25-6.246.25-7.797.80-10.2510.26-11.0911.10已知糖尿病7.006.10-6.995.75-6.094.75-5.74<4.75危险比(95%CI)2小时血糖(mmol/L)空腹血糖(mmol/L)1.00所有原因导致的死亡率在餐后2小时血糖水平升高的无症状人群中和接受治疗的患者中是同样高的。高糖诱导的线粒体超氧化物过量生成的可能机制–

导致高糖损伤的活化机制Brownlee,Nature2001;414:813-820美国在糖尿病疾病控制方面的成果FranKaufman,May3,2006,USAToday美国糖尿病健康趋势报告是基于Quest诊断实验室从2001年至2005年所做的143,000,000份HbA1C检测结果而得到的，医生们依据特定诊断(ICD-9)编码将这些糖尿病患者进行分类检测结果显示糖尿病得到了很好的控制，即从2001年初的36％上升至2005年底的56％...HbA1C平均检测结果从2001年1月的7.8％下降至2005年12月的7.2％...QuestDiagnostics.May3,2006.Accessed10/26/2006at/brand/business/healthtrends/diabetes/diabetesreport.htmlHbA1C越接近目标值

餐后血糖的影响越大MonnierL,etal.DiabetesCare.2003;26:881-885.30%40%45%50%70%70%60%55%50%30%>10.210.2-9.39.2-8.58.4-7.3<7.3FPGPPGContribution(%)020406080100A1cRange(%)*FPG=空腹血浆葡萄糖PPG=餐后血浆葡萄糖餐后高血糖治疗的争论目的

餐后血糖通常维持在一较窄范围内

一天中的大部分时间处于餐后状态生化特性

餐后高血糖是推动糖尿病并发症发生发展的重要因素流行病学餐后高血糖是糖尿病最早出现的血糖异常餐后高血糖与糖尿病并发症的发生发展密切相关临床观察

糖化血红蛋白A1C是餐后高血糖最佳的预测指标

在妊娠糖尿病患者中,餐后血糖达标能改善预后

在2型糖尿病患者中,餐后血糖达标能有效降低糖化血红蛋白A1CBuseJB,HroscikoskiM.JFamPract.1998;47(suppl):S29-S36.Honolulu

Heart

Study

(N=6,394).Honolulu

Heart

Study

(N=6,394).

PP

<

.001

comparing

quintiles

1

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5.

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5.àPP

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1

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5.Donahue

RP,

et

al.

Donahue

RP,

et

al.

DiabetesDiabetes.

1987;36:689-692..

1987;36:689-692.60605050404030302020101000Rate*

perRate*

per1,0001,00040-114

mg/dL40-114

mg/dL115-133

mg/dL115-133

mg/dL134-156

mg/dL134-156

mg/dL157-189

mg/dL157-189

mg/dL190-532

mg/dL190-532

mg/dL冠心病与血糖峰值水平

50克糖负荷后1小时血糖水平冠心病

致命性冠心病

所有冠心病心血管事件与餐后血糖控制不理想密切相关*P<0.001;

†P<0.005

CVD=心血管疾病;IHD=缺血性心脏病

OR=比值比;HR=危险比;RR=相对危险度AdaptedfromHomeP.CurrMedResOpin2005;21:989-998.StudyOR/HR/RR(95%CI)Outcome

(Studyperiod,years)

Group

FatalIHD(10)FatalIHD(12)AllIHDFatalCVD(22)FatalCVD(20)FatalCVD(8)FatalCVD(7)FatalCVD(5) IGTversuscontrol: Men Women

1-hglucose:

Quintile5versusQuintile1 2-hglucose 1-hglucose: White

Black

2-hglucose:

≤80%ileversus≥97.5%ile 2-hglucose:5.8mmol/L (105mg/dL)increase IGTversusNGT 2-hglucose: IGT

OR1.42OR5.16

RR:2.4*

(1.3–4.6)OR:1.44

(1.06–2.00)RR:1.18

(1.01–1.37)

RR:1.29

(0.61–2.72)RR:1.3

(1.01–1.67)RR:3.0†HR:2.22

(1.08–4.58)HR:1.27

(0.86–1.88)BedfordStudyHonoluluHeart

ProgramIslingtonDiabetesSurveyChicagoHeartAssociationDetectionProjectinIndustryStudyWhitehall,ParisProspective&HelsinkiPolicemenStudyHoornStudy

Funagata

DiabetesStudyDECODA

metaanalysis内皮细胞损伤ColwellJ.DiabObesityMetabol.2000;2(suppl2):519-524.SowersJr,EpsteinM,FrohlichED.Hypertension.2001;37:1053-1059.糖尿病并发症使细胞内葡萄糖转运不能下调ColwellJ.PathogenesisofVascularDisease.DiabObesityMetabol.2000;2(suppl2);519-524.糖尿病患者肾小球细胞受损正常

糖尿病24201612840DCCT中常规和强化治疗组中视网膜

病变发生的危险AdaptedfromDiabetes44:968-983,1995TimeDuringStudy(Years)0123456789常规组11%RatePerPatientYear10%8%7%9%MeanHbA1c0123456789

强化组RatePerPatientYear9%8%7%TimeDuringStudy(Years)24201612840MeanHbA1c我们是否曲解了DCCT??随着糖尿病进展A1c不能反映血糖的波动RiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676-686.血浆葡萄糖(mg/dL)200100006001200Timeofday180024002型糖尿病正常人060015025050基础高血糖餐时高血糖2型糖尿病早期餐时高血糖模式相同的A1c相同A1C值情况下的血糖过度波动9名1型糖尿病患者24小时CGMS葡萄糖感受器数据汇总1型糖尿病(N=9)10020030040012:00AM4:00AM8:00AM12:00PM4:00PM8:00PM12:00AM葡萄糖浓度(mg/dL)0MeanA1C=6.7%HbA1c是一个早期指标在糖耐量异常和糖尿病早期阶段，HbA1c处于正常范围的上限或已有轻度升高(5.5-6.5%)Peters,Aetal,JAMA,276,1246-52,1996空腹,餐前和睡前目标值(OneTouch,J&J):

空腹血糖

60–90mg/dL

餐前血糖60–105mg/dL

餐后血糖<140mg/dL血糖监测和达标决定妊娠糖尿病的预后妊娠糖尿病

接受胰岛素治疗餐后血糖监测餐前血糖监测N=33N=33空腹和餐后1小时(NPH/常规,b.i.d.)DeVecianaM,etal.NEnglJMed.1995;333:1239.DeVecianaM,etal.NEnglJMed.1995;333:1239-1241.A1c血糖监测和达标决定妊娠糖尿病的预后CPD=头盆不称DeVecianaM,etal.NEnglJMed.1995;333:1239-1241.%血糖监测和达标决定妊娠糖尿病的预后比较两种不同瑞格列奈剂量调整方案假设:瑞格列奈的生物活性应当使餐后血糖检测成为剂量调整的依据385名新用药患者被随机分配到自我血糖检测（SMBG)目标组中:空腹血糖80-110mg/dl2-h餐后血糖80-144mg/dlA1c其它终点事件: 空腹血糖

餐后血糖

血糖达标 57%86%

平均剂量 1.9mg/dose 1.4mg/dose

血糖变异范围 少多

低血糖发生率 相同

KolendorfK,etal.EASDPoster#762,September2002餐后具有细胞毒性作用的代谢产物葡萄糖与其直接代谢产物

-二羰基化物（-Dicarbonyls）氧化应激产物（Oxidativeproducts）脂质和脂质过氧化产物（Lipidandlipoxidativeproducts）膳食糖毒素葡萄糖直接与蛋白分子和脂质膜相互作用糖尿病并发症糖代谢产物,氧化应激与蛋白分子和脂质膜相互作用直接间接晚期糖基化终末产物(AGEs)氧化应激产物葡萄糖对细胞产生直接和间接毒性作用赖氨酸果糖(Amadori产物)AGEs赖氨酸葡萄糖+缬氨酸赖氨酸葡萄糖(Schiff碱)糖尿病并发症K(快)K(慢)葡萄糖直接毒性作用:Amadori产物的生成糖化血红蛋白A1C葡萄糖甲基乙二醛3-脱氧葡糖醛酮乙二醛糖尿病并发症AGEsH

C=OC=OCH3间接作用:

葡萄糖转化生成-二羰基化物-二羰基化物的毒性作用毒性代谢物质甲基乙二醛,3-脱氧葡糖醛酮，乙二醛化学活性是葡萄糖的15,000倍抑制DNA合成，导致突变

蛋白交联和碎片形成促使AGE生成MG血管生成素-21引起细胞死亡Yao,Detal,Cell,124,1-12,2006糖尿病患者餐后甲基乙二醛

和3-脱氧葡萄糖醛酮（3DG）水平升高Beisswenger,etal.DiabetesCare.2001;24:726-732.155160165170175180甲基乙二醛

(nmols/L)Fasting1hour2hours餐后时间1021041061081101121141161183-脱氧葡糖醛酮(nM)降低餐后血糖水平对-二羰基化物的影响是否降低餐后血糖波动能减少甲基乙二醛和3－脱氧葡糖醛酮的生成?一项对1型糖尿病患者进行的为期超过2月的随机交叉对照研究用速效胰岛素(LisPro)和常规胰岛素对比证实了这一观点-80-60-40-20020406080100120餐后血糖波动

(AUCinmg/dL)LP常规胰岛素Lispro胰岛素治疗97.5-44.8P=0.0005研究中整体餐后血糖波动Beisswenger,etal.DiabetesCare.2001;24:726-732.012345678A1C(%)Humulin®RInsulinlispro胰岛素治疗7.83±0.867.59±0.90P=NS胰岛素治疗组中HbA1c水平Beisswenger,etal.DiabetesCare.2001;24:726-732.-250-200-150-100-50050100150200250300

餐后甲基乙二醛波动(M)-300-200-1000100200300

餐后葡萄糖波动(mg/dL)*r=0.55P=0.0002餐后血糖和甲基乙二醛波动Beisswenger,etal.DiabetesCare.2001;24:726-732.*与基线状态相比那格列奈降低2型糖尿病患者餐后血糖减少-二羰基化物水平*FollowingaSustacalmealBaynes,JandSThorpe,Diabetes,48,1-9,1999*Thornalley,PJetal,Biochem.J,375,581-592,2003

早期糖基化产物促使特异性糖基化终产物(AGEs)*生成*我们现在用LC-MS/MS可以精确测量这些产物!糖尿病患者中游离AdductMG-HI浓度#Ahmed,N,Babaei-Jadidi,R,Howell,SH,Beisswenger,PJ,andThornalley,PJ,Diabetologia,48,1590-1603,

2005#离心12,000转/分筛选获得结论餐后血糖升高与活性糖基化产物增加密切相关降低餐后血糖能减少早期糖基化产物及其相关的AGEsHbA1C不能反映这些变化氧化应激产物糖尿病相关的组织损伤与氧化应激的关系自身氧化糖基化和脂质过氧化能产生大量的活性氧自由基

(ROS)过氧化物超氧化自由基高活性羟自由基微量金属元素增加反应性线粒体电子传递链同样能产生超氧化物非糖尿病对照(+,n=78),有并发症的糖尿病(,n=35)和没有并发症的糖尿病(,n=59).随糖尿病进程符号体积相应增加

Non-diabetic,DiabeticwithcomplicationsDiabeticw/ocomplications皮肤胶原中的甲硫氨酸亚砜

Yu,Y,etal,Diabetologia,49,2499-2498,2006以稳定的生物标记物衡量氧化应激水平3-硝基酪氨酸的生成评价餐后状态血管毒性的功能参数?血管功能和结构:

流速介导的扩张反应[FMD]和颈动脉内膜平均厚度[CIMT]

超敏C反应蛋白(hsCRP)是一项重要的炎症指标心血管疾病标志物和颈动脉内膜厚度（CIMT）的改善与餐后血糖有效控制一年以上的关系CVD=心血管病;IL-6=白细胞介素-6;CRP=C反应蛋白EspositoKetal.Circulation2004;110:214-219.PPGmmol/LFPGmmol/LHbA1C

%CIMTmm*100IL-6pg/mLCRPmg/LP<0.001P<0.001P=0.13P<0.02P<0.02P<0.04-4.5-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50瑞格列奈优降糖糖尿病急性餐后相关的氧化应激（OS）对血管组织有直接的毒性作用

2型糖尿病患者中硝基酪氨酸水平:升高与餐后血糖升高相平行与餐后血糖（PPG)水平一致，速效胰岛素治疗能逆转其水平改善餐后血糖和硝基酪氨酸水平能改善血管功能，降低动脉粥样硬化标志物水平1.DandonaKetal.Lancet1996;347:444–445.2.LeinonenJetal.FEBSLetters1997;417:150–152.3.

RehmanAetal.FEBSLetters1999;448:120–122.4.CerielloAetal.DiabetesCare2002;25:1439–1443.2型糖尿病患者持续24小时血糖监测与氧化应激强度N=21,Monnier,L,etal,JAMA,295,1681-1687,2006

Monnier,Letal,JAMA,295,1681-1687,2006*Type2diabetes(N=21)withcontinuousmonitoring氧化应激与葡萄糖水平波动幅度密切相关MAGE=血糖变动的平均幅度

HbA1C平均血糖

餐后血糖

平均血糖波动幅度8-异前列烷（8-Isoprotanes）

0.060.220.55*0.86**p<0.05传统的葡萄糖生物学指标不能反映氧化应激水平Monnier,Letal,JAMA,295,1681-1687,2006血糖控制指标Pearson相关系数糖尿病并发症的Brownlee假说Brownlee,M,Nature,414,813-820,2001线粒体正常血糖ATP高血糖ROS(过氧化物)多元醇通路己糖胺通路蛋白激酶C通路AGE通路GAPDH影响GAPDH的因素GAPDH遗传因素NAD+降低氧化应激糖基化试验餐*

-62042416128week-±042416128LMbid+二甲双胍餐前胰岛素lispro与中效胰岛素预混(MM)(50%lispro,50%NPL)

+二甲双胍甘精胰岛素(qhs)+二甲双胍2型糖尿病患者餐后超敏C反应蛋白

（hsCRP）(研究设计)

315名患者随机后的亚组(n=46)Tanetal,Abstract#0989,Diabetologia,2006*-McDonald’s®早餐[脂肪39g,碳水化合物78g,蛋白24g,750千卡]葡萄糖,胰岛素,和hsCRP于餐后8小时过程中取样第二次试验餐过程中葡萄糖和胰岛素水平Hrs以下是8小时过程中各指标的急性检测结果P值(表示各治疗组与0小时比较后的变化）.Tanetal,Abstract#0989,Diabetologia,200601002003004005006007000123468总胰岛素(pM)G+MetMM+Met*p<0.05**葡萄糖(mM)024681012140123468*****试验餐后Hs-CRP水平*0100020003000400050000123468hs-CRP(ng/mL)Hrs

G+Met

MM+Met以下是8小时过程中急性hs-CRP检测结果P值(表示各治疗组与0小时比较后的变化）Tanetal,Abstract#0989,Diabetologia,2006***p<0.05

为什么阻止餐时血糖升高如此重要?多数糖尿病患者存在餐时血糖升高餐后血糖水平升高与早期动脉粥样硬化密切相关，并在HbA1C明显升高之前即产生毒性作用

改善餐后血糖水平与改善空腹血糖一样能降低HbA1C餐后血糖水平升高导致多种血管毒性物质的活化，继而损害血管的结构和功能改善餐后血糖能逆转血管毒性物质水平，并且改善血管的结构，抑制炎症反应1,5-脱水山梨醇的结构式（1,5-AG)OOHOHHOHOOHD-葡萄糖OOHOHHOHO1,5-脱水-D-山梨醇（1-

脱氧葡萄糖)Buse,J.etal.DiabetesTechnologyandTherapeutics2003;5:355-363.(5-10mg/day)

(5-10mg/day)组织(500-1000

mg)1,5-AG代谢动力学

血液胃肠道肾脏

Yamanouchi,etal.Am.J.Physiol.1992;236:E268-273正常葡萄糖主动转运体果糖，甘露糖主动转运体葡萄糖1,5-AG肾小管对1,5-AG的代谢Reabsorptionat

uriniferoustubule高血糖肾小球滤过肾小管重吸收Tazawa,etal.LifeSci.2005;76:1039-50血清1,5-AG水平

Healthy(n=539)24.6±7.2µg/mLDiabetes(n=808)7.3±7.1µg/mL01020304050血清1,5-AG水平(µg/mL)0102030频率(%)Nagai,etal.NipponKoshuEiseiZasshi1993;40:205-121,5-AG和HbA1C的相关性正常范围的截点值A1C

(正常范围

4.8-5.8%)56789101112(%)15105血浆1,5-AG(µg/mL)0481216202420