口服Xa因子抑制剂利伐沙班和华法林预防房颤中风对比研究

口服Xa因子抑制剂利伐沙班和华法林预防房颤中风对比研究AF使卒中的死亡率增加1倍AF与非房颤患者的卒中后逐年死亡率1.Marinietal.stroke2005意大利的基于人群的研究1卒中后（年）房颤合并卒中显著提高短期和长期死亡率死亡率（%）NASIS2004队列研究(n=2175)短期长期Y.Schwammenthaletal.IntJCardiol.2010Sep17.[Epubaheadofprint]CHADS2计分与卒中年发生率=1华法令或阿司匹林IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIA

AHA/ASA07卒中预防指南：IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIACHADS2；≥2华法令;口服Xa因子抑制剂利伐沙班和华法林预防房颤中风对比研究相对危险度下降[95%CI]AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]与安慰剂相比，华法林使卒中的相对危险下降62％100500–50–100华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂1.Hartetal.AnnInternMed1999.*对照组的患者允许使用安慰剂62%(48–72%)华法令治疗存在问题•治疗窗口窄

•剂量反应的差异

•需要频繁地监测

•与其他药物和饮食的相互作用

•半衰期长

•对出血的顾虑实际应用率低利伐沙班的特点口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血药浓度达峰时间，2－4小时）平均终末半衰期为7-11h双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄不受饮食限制无需凝血功能监测利伐沙班用于房颤卒中预防全球45个国家、1100中心、超过14000例患者参与45个国家,1178家中心,14,264例患者加拿大:750美国:1,932墨西哥:168芬兰:16立陶宛:245丹麦:123匈牙利:237荷兰:161乌克兰:1,011保加利亚:678瑞典:28挪威:49罗马尼亚:783U.K.:159比利时:96瑞士:7法国:71西班牙:250德国:530奥地利:32意大利:139希腊:29土耳其:101以色列:189波兰:528捷克:598巴拿马:0智利:287秘鲁:84哥伦比亚:268巴西:483委内瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄罗斯:1,292中国:496印度:269韩国:204台湾:159香港:73泰国:87菲律宾:368马来西亚:51新加坡:44A澳大利亚:242新西兰:116利伐沙班用于房颤卒中预防主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞主要安全性终点:大出血或临床相关非大出血事件房颤患者随机双盲/双模拟(n~14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg华法林INR目标值-2.5(2.0-3.0)ROCKETAF-研究设计*所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10％危险因素

CHF

高血压

年龄

75

糖尿病或

脑卒中,TIA或

系统性栓塞

至少需要2或3项*受试者流程7,1337,131意向性治疗(ITT)分析人群

所有患者随机分组N=142647,0467,008符合方案分析人群对方案无重大违背的ITT人群N=14,0547,1257,111安全性分析人群所有接受过至少一次研究药物治疗的ITT患者N=14,236利伐沙班组华法林组由于有违GoodClinicalPractice，疗效分析未包括第042012研究中心的数据；主要疗效终点评估：ITTn=14,171;安全性分析人群的安全性报告包括了该中心的数据-8-20-79-103预先设定的监测程序SAP治疗期间治疗期内及治疗期外

主要终点脑卒中及栓塞主要终点脑卒中及栓塞脑卒中,栓塞及

血管性死亡脑卒中,栓塞,MI,血管性死亡全因死亡全因死亡符合方案分析人群安全性分析人群ITT终点观察期人群注:治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间非劣效性优效性利伐沙班组(N=7081)华法林组(N=7090)年龄(岁）73(65,78)73(65,78)女性(%)4040种族(%)

白人黑人亚洲人8311383113地区(%)

北美拉丁美洲亚太地区中欧国家西欧国家19131538151913153815肌酐清除率(ml/分钟)(%)

30-<5050-≤80>80214732214831数值均为均数(IQR)基于意向性治疗人群人口统计学的基线特征利伐沙班组(N=7081)华法林组(N=7090)CHADS2

评分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往用过VKA(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血压(%)9091糖尿病(%)4039既往有脑卒中/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718基于意向性治疗人群ITT人口统计学基线特征试验结果主要疗效终点

脑卒中及非CNS栓塞事件发生率为每100患者-年基于‘治疗人群中符合方案治疗的病例’存在风险的患者数:利伐沙班组

69586211578654684406340724721496634华法林组

70046327591155424461347825391538655华法林组HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性随机分组后天数累积事件发生率(%)利伐沙班组利伐沙班组华法林组事件发生率1.712.16

利伐沙班组华法林组

事件发生率事件发生率HR

(95%CI)P-值(b)优效性检测(安全性分析人群,治疗期间)1.70(189/7061)2.15(243/7082)0.79(0.65,0.95)0.015*优效性分析

(意向性治疗分析人群–

中心结束通知)2.12(269/7081)2.42(306/7090)0.88(0.74,1.03)0.117主要疗效终点

脑卒中及非CNS栓塞注:事件发生率100患者每年:随访时事件数量为每100例患者每年注:治疗期间是首次服用双盲药物至末次服用双盲药物期间+2天的一个时间段注:将治疗的Cox比例风险回归模型分析得出的风险比(95%CI)及P值作为协变量.注:(a)利伐沙班对比华法林非劣效性检验的p-值(单侧)注:(b)利伐沙班对比华法林的p-值(双侧)为风险比.注:*显著统计学差异.注:安全性及ITT请参考不包括042012研究中心的安全性和ITT关键的次要疗效终点利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率HR(95%CI)P-value血管性死亡,

脑卒中,栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034脑卒中类型

出血性

缺血性

未知

0.26

1.34

0.06

0.44

1.42

0.10

0.59(0.37,0.93)

0.94(0.75,1.17)

0.65(0.25,1.67)

0.024

0.581

0.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003心梗0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡

血管相关

非血管相关

未知原因1.87

1.53

0.19

0.152.21

1.71

0.30

0.200.85(0.70,1.02)

0.89(0.73,1.10)

0.63(0.36,1.08)

0.75(0.40,1.41)0.073

0.289

0.094

0.370事件发生率为每100患者每年基于治疗人群的安全性主要安全性终点利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率HR

(95%CI)P-值大出血及临床相关非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442

大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576

临床相关非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345事件发生率为每100病例年基于治疗人群的安全性不良事件及肝酶监测数据数值为N(%)基于安全性分析人群利伐沙班组(%)N=7111华法林组(%)N=71