钙拮抗剂治疗高血压重要临床试验回顾学习资料

钙拮抗剂治疗高血压重要临床试验回顾有关钙拮抗剂的重要临床试验Syst-EurSyst-ChinaSTONEHOTSTOP-2INSIGHTNORDIL达到终点的患者比例％0123456

随机后的时间(年)STOP-2研究中各组达到终点的患者比例危险患者钙拮抗剂 2196 2156 2094 2029 1950 1422 376ACEI 2205 2159 2104 2042 1958 1405 352传统药物 2213 2163 2118 2057 1979 1426 368SYOP－H2，Lancet.1999;354:1751..INSIGHT试验临床预后：所有终点*的发生率*包括所有主要终点以及非心脑血管性死亡、肾衰、心绞痛和短暂性脑缺血患者百分数%P=0.6212.112.5硝苯地平控释片 利尿剂联合用药NORDIL

(theNordicDiltiazemStudy)地尔硫卓、利尿剂和B-阻滞剂组均可显著降低血压(分别降低20.3/18.7mmHg，23.3/18.7mmHg，收缩压差异P<0.001)主要终点在地尔硫卓、利尿剂和B-阻滞剂组无差异每千病人年事件数RR=1.00(95%CI0.87-1.15),P=0.97地尔硫卓 D＋BNICS-EHNationalInterventionCooperationStudyinElderlyHypertensives老年人高血压的长期治疗研究裁木筑石井当男日和田邦男桥山幸志郎佐久间昭荻原俊男饭村攻小泽利男柳沼淑人NICE-EH共同研究桑岛巍竹田亮祜藤岛正敏木野康阿部圭志增山善明竹卜彰仓持节人猿田亨男榍山梧朗岛田和幸海老原昭人因心脑血管合并症出现终止两组累积进行率累积进行率时间（日）PATE-HStudy1748例日本老年高血压患者前瞻性开放临床试验比较delapril与manidipine单药治疗，平均随访28.4月一级终点:CVD发生率和死亡率Practitioner’sTrialontheEfficacyofAntihypertensiveTreatmentintheElderlyHypertensionPATE-H一级终点事件(每1000病人年) delapril manidipine n=699 n=1049 PCVD事件 22.5 19.7 0.78脑卒中 9.3 9.1 0.79心脏事件 13.3 9.9 0.54AmJHypertens2000:13:461老年人高血压临床试验终点事件数比较(/1000病人年) 试验 安慰剂 利尿剂或b-阻滞剂 钙拮抗剂 转换酶抑制剂EWPHE 114.8 74.2SHEP 68.3 49.3STOP-H 55.5 33.5MRCII 25.2 21.0Syst-Eur 33.9 23.3Syst-China 33.3 21.4PATH-H 19.7 22.5(一)CVD事件WHO/ISHBloodPressureLoweringTrialists’Collaboration(BPLT临床试验协作研究)BPLT协作研究的背景在临床试验中肯定不同类型降压药对终点事件影响的差别需要1000个以上的事件数预先确定方案和入选试验的汇萃分析能避免选择和主观偏差个例资料的汇萃分析比整组资料能提供更丰富的信息BPLT协作研究入选临床试验标准随机化分组每组病例随访>1000病人年1995年7月前尚未发表试验的主要结果入选的临床试验(一)简称 病例数 对象 计划随访(年) 完成AASK 1200 HBP+Renal (disease) 5 2001ABCD 950 Diabetes 5 1998ALLHAT 40000 HBP+CVD (risk) 6 2002ANBP2 6000 HBP 5 2002ASCOT 18000 HBP+CVD (risk) 5 2003BENEDICT 2400 Diabetes 3 2001CAPPP 10800 HBP 5 1998CONVINCE 15000 HBP+CVD (risk) 5 2001CSGTEI 1650 Diabetes+proteinuria 3 2000DIAB-HYCAR 4000 Diabetes+proteinuria 3 1999入选的临床试验(二)简称 病例数 对象 计划随访(年) 完成 ELSA 2251 HBP 4 2000 HDS 1148 HBP+Diabetes 8.2 1998 HOPE 9541 CVD(risk) 4.7 2000 HOT 19196 HBP 3.5 1997 HYVET 2100 HBP 5 2001 INSIGHT 6592 HBP+CVD(risk) 3 1999 LIFE 9194 HBP+LVH 4 2001 NICE-EH 1000 HBP 5 1997 NORDIL 11000 HBP 5 2002 PART2 617 Atherosclerosis 4 1998 PHYLLIS 450 CIT 3 2000 入选的临床试验(三)简称 病例数 对象 计划随访(年) 完成PREVENT 285 ACHD 5 1997PROGRESS 6000 StrokeorTIA 5 2000QUIET 1750 ACHD 3 1996RENAAL 1500 Diabetes 4 2002SCOPE 4000 HBP 2.5 2003SHELL 4800 HBP 3.5 1999STOP-2 6628 HBP 4 1998SYST-EUR 4695 ISH 1.6 1997VHAS 1414 HBP 2 1996BPLT协作研究一级终点总死亡率CVD死亡率CVD事件(脑卒中、CHD事件、心力衰竭和CVD死亡)脑卒中心肌梗死和CHD死亡心力衰竭(死亡或住院)By2003,theavailabledatashouldprovidegoodpowertodetectmodestdifferencesintheincidenceofeachoftheprincipaloutcomesforthemaintreatmentcomparisons.By1999,however,thepowertoassesssuchcause-specifictreatmenteffectsislikelytobesuboptimal,

sotheprincipalfocusofanalysesatthattimewillbethecombinedoutcomeoftotalcardiovascularevents.JHypertens1998;16:127-137BPLT协作研究第一轮分析入选的临床试验降压药与安慰剂比较HOPE，PART2，QUIET，SCAT，PREVENT，SYST-EUR不同降压目标值比较ABCD，HOT，UKPDS-HDS不同降压药物比较CAPPP，STOP-2，UKPDS-HDS，INSIGHT，NICE-EH，NORDIL，VHAS，ABCD相对危险计算RR＝ei/niec/ncBPLT协作研究第一轮分析结果(一)

ACEIs CCBs 利尿剂或b阻滞剂总死亡率 0.84(0.76-0.94) 0.87(0.70-1.09) 0.87CVD死亡率 0.74(0.64-0.85) 0.72(0.52-0.98) 0.79CVD事件 0.79(0.73-0.86) 0.72(0.59-0.87)

Stroke 0.70(0.57-0.85) 0.61(0.44-0.85) 0.61CHD 0.80(0.72-0.89) 0.79(0.59-1.06) 0.84CHF 0.84(0.68-1.04) 0.72(0.48-1.07) 与安慰剂作比较(RR) ACEI Placebo Relativerisk(95%CI)MajorcardiovasculareventsHOPE 726/4645 919/4652 0.79(0.72-0.86)PART2 33/308 40/309 0.83(0.54-1.28)QUIET 49/878 55/872 0.88(0.61-1.29)SCAT 12/229 26/231 0.47(0.24-0.90)Overall 820/6060 1040/6064 0.79(0.73-0.86)(phomog=0.81)CardiovasculardeathHOPE 282/4645 377/4652 0.75(0.72-0.91)PART2 8/308 18/309 0.45(0.20-1.01)QUIET 13/878 14/872 0.92(0.44-1.95)SCAT 4/229 7/231 0.58(0.17-1.94)Overall 307/6060 416/6064 0.74(0.7264-0.85)(phomog=0.57)TotalmortalityHOPE 482/4645 569/4652 0.85(0.76-0.95)PART2 16/308 25/309 0.64(0.35-1.18)QUIET 27/878 27/872 0.99(0.59-1.68)SCAT 8/229 11/231 0.73(0.30-1.79)Overall 533/6060 632/6064 0.84(0.76-0.94)(phomog=0.74)ComparisonsofACE-inhibitor-basedtherapywithplaceboNumberofevents/totalpatients Relativerisk Favors Favors ACE-I placeboBPLT:Lancet2000;355:19550.5 1.0 2.0 Calcium Placebo Relativerisk antagonistsI (95%CI)MajorcardiovasculareventsPREVENT 24/417 30/408 0.78(0.47-1.32)SYST-EUR 142/2398 192/2297 0.71(0.57-0.87)Overall 166/2815 222/2705 0.72(0.59-0.87)(phomog=0.73)CardiovasculardeathPREVENT 2/417 7/408 0.28(0.06-1.34)SYST-EUR 64/2398 82/2297 0.75(0.54-1.03)Overall 66/2815 89/2705 0.72(0.52-0.98)(phomog=0.23)TotalmortalltyPREVENT 6/417 8/408 0.73(0.26-2.10)SYST-EUR 135/2398 147/2297 0.88(0.70-1.10)Overall 141/2815 155/2705 0.87(0.70-1.09)(phomog=0.74)Numberofevents/totalpatientsComparisonsofcalcium-antagonist-basedtherapywithplaceboBPLT:Lancet2000;355:19550.5 1.0 2.0 Relativerisk Favors Favors cacium placebo antagonistsBPLT协作研究第一轮分析结果(二)

积极降压的RR总死亡率 0.97(0.85-1.11) CVD死亡率 0.90(0.75-1.09) CVD事件 0.85(0.76-0.96)

Stroke 0.80(0.65-0.98) CHD 0.81(0.67-0.98) CHF 0.78(0.53-1.15) More Less Relativerisk intensive intensive (95%CI)MajorcardiovasculareventsABCD 36/237 38/233 0.91(0.60-1.37)HOT 228/6262 486/12528 0.94(0.80-1.10)UKPDS-HDS 141/758 105/390 0.69(0.55-0.86)Overall 405/7257 630/13151 0.85(0.76-0.96)(phomog=0.08)CardiovasculardeathABCD 6/237 11/233 0.54(0.20-1.43)HOT 96/6262 177/12528 1.09(0.85-1.39)UKPDS-HDS 80/758 58/390 0.71(0.52-0.97)Overall 182/7257 246/13151 0.90(0.75-1.09)(phomog=0.07)TotalmortalltyABCD 10/237 22/233 0.45(0.22-0.92)HOT 207/6262 382/12528 1.08(0.92-1.28)UKPDS-HDS 134/758 83/390 0.83(0.65-1.06)Overall 351/7257 487/13151 0.97(0.85-1.11)(phomog=0.02)Numberofevents/totalpatientsComparisonsofmoreintersivebloodpressureloweringstrategieswithlessintensivestrategiesBPLT:Lancet2000;355:19550.5 1.0 2.0 Relativerisk Favors Favors more less intensive intensive

ACEIs CCBs ACEIs 利尿剂或b阻滞剂 利尿剂或b阻滞剂 CCBs总死亡率 1.03(0.93-1.14) 1.01(0.92-1.11) 1.03(0.91-1.18)CVD死亡率 1.00(0.87-1.15) 1.05(0.92-1.20) 1.04(0.87-1.24)CVD事件 1.00(0.93-1.08) 1.02(0.95-1.10) 0.92(0.83-1.01)Stroke 1.05(0.92-1.19) 0.87(0.77-0.98) 1.02(0.85-1.21)CHD 1.00(0.88-1.14) 1.12(1.00-1.26) 0.81(0.68-0.97)CHF 0.92(0.77-1.09) 1.12(0.95-1.33) 0.82(0.67-1.00)BPLT协作研究第一轮分析结果(三)不同类型降压药作比较(RR) ACE-I Diuretioor Relativerisk

b-blocker (95%CI)MajoroardlovasculareventsSTOP-2 531/2205 568/2213 0.94(0.85-1.04)UKPDS-HDS 81/400 60/358 1.21(0.89-1.63)Subtotal 612/2605 628/2571 0.96(0.87-1.06)(phomog=0.12)CAPPP 406/5492 376/5493 1.08(0.94-1.24)Overall 1018/8097 1004/8064 1.00(0.93-1.08)(phomog=0.12)CardiovasculardeathSTOP-2 226/2205 221/2213 1.03(0.86-1.22)UKPDS-HDS 48/400 32/358 1.34(0.88-2.05)Subtotal 274/2605 253/2571 1.07(0.91-1.26)(phomog=0.25)CAPPP 76/5492 95/5493 1.08(0.59-1.08)Overall 350/8097 348/8064 1.00(0.87-1.15)(phomog=0.13)TotalmortalitySTOP-2 380/2205 369/2213 1.03(0.91-1.18)UKPDS-HDS 75/400 59/358 1.14(0.83-1.55)Subtotal 455/2605 428/2571 1.05(0.93-1.18)(phomog=0.58)CAPPP 184/5492 190/5493 0.97(0.79-1.18)Overall 639/8097 618/8064 1.03(0.93-1.14)(phomog=0.68)Numberofevents/totalpatients0.5 1.0 2.0BPLT:Lancet2000;355:1955 ACE-1 Caicium Relativerisk antagonists (95%CI)MajorcardiovasculareventsABCD 28/235 47/235 0.60(0.39-0.92)STOP-2 531/2205 562/2196 0.94(0.85-1.04)Overall 559/2440 619/2431 0.92(0.83-1.01)(phomog=0.04)CardiovasculardeathABCD 6/235 11/235 0.55(0.21-1.45)STOP-2 226/2205 212/2196 1.06(0.89-1.27)Overall 232/2440 223/2431 1.04(0.87-1.24)(phomog=0.19)TotalmortalltyABCD 14/235 18/235 0.78(0.40-1.53)STOP-2 380/2205 362/2196 1.05(0.92-1.19)Overall 394/2440 380/2431 1.03(0.91-1.18)(phomog=0.40)Numberofevents/totalpatientsComparisonsofACE-inhibitor-basedtherapywithcalcium-antagonist-basedtherapyBPLT:Lancet2000;355:19550.5 1.0 2.0 Relativerisk Favors Favors ACE-1 calcium antagonistsBPLT协作研究第一轮分析的结论证实ACEIs和长效CCBs降压治疗能显著减少

CVD事件发生与CVD死亡率积极降压治疗对减少CVD事件发生能增加益处相对于降压治疗获得的益处，不同类型降压药为 基础治疗方案之间的差别较小BPLT协作研究第一轮分析的局限性入选的临床试验数、病例数和事件数尚未达到作出肯定结论的条件，尤其在评价不同类型降压药对终点事件影响的差别时不同临床试验的样本量相差很大，其中HOPE、SYST-EUR、HOT、STOP-2等试验的结果起了决定性影响，而这些临床试验的对象和设计是特定的大部分入选的临床试验在治疗过程中有较高的失随访率(>30%)，可能对意向治疗分析(ITT)的结果造成偏差ProjectedNumbersofSubjects2000

BasedonCurrentCollaboratingStudiesDIAB-HYCARAASKABCDELSAEUROPAIDNTINVESTLIFEPHYLLISPROGRESSSCOPEANBP2CONVINCERENAALACTIONALLHATBENEDICTVALUEASCOTHYVETOPERAPEACEADVANCETheroleofbloodpressureitselfbecomespredominantathighbloodpressurelevelsbutislessimportantwhenpressureislowerandnon-pressure-dependentmechanismsbecomeofgreaterimportance.Thecurvesarehypothetical.BloodpressureNon-pressuredependentmechanismRiskPressuredependentmechanism降压治疗试验终点事件比较

(/1000病人年)汇萃分析HOT1990年1994年脑卒中4.23.24.4心肌梗死3.07.257.8CVD死亡3.85.36.5总死亡8.39.612.3血压控制目标值高血压患者 <140/90mmHg糖尿病患者 <130/85mmHg影响降压药物选择的主要因素社会经济状况具体患者的心脑血管病危险因素状况是否有TOD和ACC是否有限制某类降压药使用的合并症患者的降压疗效与其它药物相互作用临床试验获得的证据强度HOTStudy--需要多少药物控制血压Hanssonetal.Lancet1998;351:17562个及以上药物(69%)1个药物(31%)Combinationtherapyneededtoachieve

targetbloodpressureMonotherapyCombination

therapy59%32%SBP/DBP

mmHg161/98142/83SBP/DBP

mmHg140/8126%£80mmHg142/8332%£85mmHg144/8537%£90mmHgEnrolmentFinalHanssonetal1998UKPDS需要多少药物控制血压UKPDS38.BMJ1998;317:703-7131个药物(29%)2个药物(44%)3个以上(27%)0或1(69%)2个药物(23%)LesstightcontrolTightcontrol3个以上(8%)ControlofHypertension

%PatientsWithBPControlled27%22%20.5%20%19%USA12Canada14Finland16Spain16Australia16<140/90mmHg<160/95mmHg6%24%22.5%17.5%9%England13France15Germany16Scotland16India16>65yronly12.JNCVI.JointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure.ArchInternMed1997;157:241313.Colhounetal.JHypertens1998;16:74714.Joffresetal.AmJHypertens1997;10:109715.Chamontinetal.AmJHypertens1998;11(6Pt1):75916.Marques-Vidaletal.JHumHypertons1997;11:213AdaptedfromGManciaOvertargetDBP63%OnorbelowtargetDBP37%Basedon11,613patientsinUK,France,Germany,ItalyandSpainPatientsweretreatedwithdiuretics,calciumantagonists,beta-blockersandACEinhibitors(PlainandCombined).Excludedarethosewhosehypertensionwasdiagnosedatlastconsultation,thosewhojustbegantreatmentandthosewhosebloodpressuredifferencewasnotstated.(Copyright1992CardoMonitor,TaylorNelsonHealthcare)ThepercentageoftreatedhypertensivepatientswithDBPover,andonorbelowtargetassetbythephysician(3)

Awareness(%) Treatment(%) Control(%) 78% 69% 30%SurveyofAwareness,TreatmentandControlofHypertensioninClinicaloutpatient

(1999,9400cases)上海瑞金医院门诊患者高血压现状调查（1999年）年龄知晓率%治疗率%控制率%35-4465.768.617.145-5479.677.816.755-6479.578.412.5≥6582.679.811.9合计79.077.613.612357101405101520253010203040506080MRCIMRCIIAustSHEPSWPHECoopeSTOPMRCIMRCIIAustSHEPEWPHECoopeSTOP相对益处(%降低卒中)绝对益处(预防的卒中/千病人年)安慰剂组卒中发生率(事件/千病人年)脑卒中与心肌梗死发病率比较(每1000人年) 脑卒中 心肌梗死Syst-Eur 13.7 8.0Syst-China 20.8 2.4脑卒中/心肌梗死发病率比值STONE 8.0Syst-China 8.7NICS-EH 4.0SHEP 1.2MRCII 0.8STOP-H 1.2Syst-Eur 1.7Stroke

Calciumantagonistvs.

diuretic/-blocker-block