第五章影响因素2011预防

第五章

影响毒性作用的因素

毒物机体多种因素毒效应恶心、呕吐、痉挛、震颤、致癌、白细胞升高、转氨酶升高等各种生物学变化，包括细小的生化改变，临床中毒甚至死亡化学物因素机体因素暴露因素环境因素化学物联合作用4在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好。人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。了解影响毒作用因素的意义化学结构理化性质不纯物或杂质化学物稳定性第一节化学物因素6化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的生物学活性化合物的毒性一、化学结构（一）取代基团对毒性的影响7麻醉作用抑制造血机能麻醉作用抑制造血机能NH2高铁血红蛋白血症CL肝毒性H卤代烷烃类卤素数8烷烃类的氢被卤族元素取代，其毒性增强毒性按F、Cl、Br、I顺序增强。

取代愈多，毒性愈大。

CCL4>CHCL3>CH2CL2>CH3CL甲胺磷乙酰甲胺磷雄性大鼠经口LD50（mg/kg）甲胺磷30乙酰甲胺磷984取代基的影响10

对位>邻位>间位分子对称>不对称

L-异构体>D-异构体取代基团的位置三邻甲苯磷酸酯可引发迟发型神经毒性，当邻位的甲基转为对位时失去神经毒性异构体是指化学式相同而结构不同的化合物（二）异构体和立体构型对毒性的影响13异构体的生物活性有差异、-六六六急性毒性强；

-六六六慢性毒性大；

α、-六六六兴奋中枢神经系统；

、-六六六抑制中枢神经系统。手征性（chirality)：指一种化学物质同时具有两种不同的分子结构，两种分子结构互为镜像对映体，彼此间的关系就像人的左、右手。15生物转化生物转化生物转化影响生物转化的位置生物转化对异构体的选择性生物转化从一种构型变成另一种构型手征性!碳原子数越多毒性越大（<9)偶数碳原子毒性大直链毒性大于异构体，成环大于不成环芳香烃毒性较强，带支链毒性较低（三）同系物碳原子数和结构的影响二、理化性质17溶解度电离度挥发度分散度纯度等18（一）脂水分配系数➢脂/水分配系数：是指化学物在脂相和水相中的溶解分配率达到动态平衡时的浓度纸币。即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数➢一种化学物的脂/水分配系数大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出化学物的亲脂性或亲水性（疏脂性）19❑化学物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关，它涉及化学物的吸收、分布、转运、代谢和排泄➢脂溶性物质易在脂肪中蓄积：如DDT和神经毒性（四乙基铅和甲基汞）➢影响毒性大小：有毒化学物在水中特别是在体液中的溶解度越大，毒性越大（砒霜>雄黄）➢影响毒作用部位：某些有害气体由于水溶性不同，其作用部位与速度不同（HF，NH4

上呼吸道；NO2

肺泡）20（二）分子量、颗粒、比重分子量较小（<200）的亲水性分子，可以滤过方式通过生物膜；离子化化学物，甚至小离子，在水性环境下可形成大的水合物，不能通过生物膜。1.分子量21颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。分散度越高，被机体吸入的机会越多。分散度的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度。2.分散度22

分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。

233.比重在密闭、长期空气不流通的空间，有毒气体因比重不同而分层。火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。24挥发度大的化学物形成蒸汽的浓度高，中毒的危险性大。溶剂的LD50相似，由于挥发度不同，实际毒性可相差较大。慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意挥发性。（三）挥发性和稳定性251995年3月20日日本东京地铁毒气事件，奥姆真理教的麻原柞幌使用有机磷类的沙林（Sarin），造成12人死亡，14人重伤，3794人受轻伤。沙林（Sarin）：无色水样液体，无气味或微水果味。挥发度：12100mg/m3(20℃)。26（四）气态物质的血/气分配系数血/气分配系数：当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。27物质血气分配系数乙醇1300乙醚15二硫化碳5乙烯0.428电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2为非电离型时的pH值，即为该外源化学物的pKa值。

对于弱酸性或弱碱性的有机化合物，只有在pH条件适宜，使其维持最大限度成为非离子型时，才易于吸收，发挥毒性效应。

（五）电离度和荷电性29胃液的酸度较高（pH=0.9-1.5）,弱有机酸类以未解离的状态存在，易被吸收。弱有机碱类物质在胃内解离度较高，不易吸收。小肠内为弱碱性或中性(pH=6.6-7.6)30在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化合物的毒性或毒性效应。

三、不纯度或杂质31

不纯物包括原料、杂质、副产品、溶剂、赋形剂、稳定剂和着色剂等。

不纯物可能影响受检化学物的毒性，影响对受检化学物毒性的正确评价。

毒物的不稳定可能影响毒性。32越南战争中的落叶剂

(orangeagent)

1962-1970期间散布落叶剂共5万吨。其中Dioxins的浓度为2ppm,估计在越南战争中约使用100kg的Dioxins。33据统计，目前越南有15万名受到“橙剂”影响的畸形儿童。橙剂的成分是2种有机氯(2,4-D和2,4,5-T)的混合物，含有10ppm的二恶英类杂质。35化合物的结构和性质与毒性的关系化合物化合物结构理化性质碳原子数越多，毒性越大卤素取代异构体和立体构型功能团性质和位置脂/水分配系数挥发度和稳定性电离度纯度血/气分配系数36第二节机体因素物种、品系差异个体间的遗传学差异机体其他因素对毒作用的影响37动物的不同种属、品系和个体，对同一外源化学物的毒性反应有量和质的差异。大多数情况下，人类比动物对外源性化学物的毒性更敏感。38

物种间遗传学差异个体间遗传学差异宿主的其它因素引起差异的因素39

不同物种、种属、品系的动物的解剖，生理，遗传学均有差异。一、物种和品系差异40不同物种、品系的动物对外来化合物代谢转化方式和转化速率的差异

同一物种动物品系不同，对外来化合物毒性的差异不同物种解剖结构、生理、生化的差异41人肝脏5叶大鼠肝脏6叶42二、个体间遗传学差异同一物种、品系的动物，接触相同外源化学物有不同的毒性效应和剂量-反应关系。代谢酶的遗传多态性修复能力的个体差异受体的个体差异43

代谢酶的多态性是指一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.99，这个基因即具有多态性。（一）代谢酶的遗传多态性44代谢酶的多态性Ⅰ相酶

氧化代谢酶(细胞色素P-450)

酯酶

环氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)

45代谢酶的多态性Ⅱ相酶

谷胱苷肽转移酶(GST)

其它Ⅱ相酶：硫转移酶(ST)、

甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)

46环境化工污染物基因多态性

发病高危人群？不发病易感人群？疾病易感基因47（二）修复能力的个体差异机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，使原有的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与的。

不同组织对化学物所致伤害的修复能力不同，脑组织再生能力差，肝肾再生能力强。

48

各种修复酶有多态性，使修复功能出现明显个体差异。

蛋白质受到损伤脂质损伤

DNA损伤49着色性干皮病为常染色体隐性遗传，由核酸内切酶缺陷造成DNA修复功能异常所致。50（三）受体的个体差异在不同个体、不同生理状态下，受体在细胞表面分布的数量存在差异。受体可出现变异型，使其生物活性发生变化，影响机体对相应外源化学物的反应。51三、机体其他因素对毒作用的影响机体的健康状况、生理状况、营养状况、生活方式等因素对毒作用的敏感性可产生不同程度的影响。52（一）健康与免疫状态遗传缺陷或遗传病的毒作用敏感性高疾病的损害和某种化学物作用相同时，接触化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。免疫状态过低或过高都能带来不良的后果。不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响药物代谢和分布。53（二）年龄年龄不同对外来化合物毒性的敏感性常不同。出现年龄差异的原因可能是不同年龄动物酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透性以及肾脏清除率等。

54年龄毒作用代谢后毒性减弱代谢后毒性增强酶活性幼年成年老年老年和幼年对毒性作用的感受性都较高。55（三）性别成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏感，可能与性激素和代谢转化功能不同有关。56代谢的性别差异主要与性激素有关。一般雄性动物代谢比雌性动物快，如：环己烯巴比妥的生物半衰期在雌性大鼠体内比雄性大鼠长得多，诱导睡眠时间较长。阿特灵在雄性大鼠体内更快速的代谢为毒性更大的环氧化物。性别差异与种属也有关。57排泄的性别差异某些外源化学物其毒性的性别差异是由于排泄差异导致的。如食品添加剂丁基羟基甲苯在雄性大鼠中主要经尿液排出，而雌性大鼠主要经过胆汁排泄。

药物反应性方面的性别差异

药物动物种感受性强的性别乙醇小鼠雄♂四氯化碳大鼠雄♂苯家兔雌♀四氧嘧啶小鼠雌♀铅大鼠雄♂二硝基苯酚猫雌♀5859（四）营养状况与生活方式

营养成分失调不仅影响健康，也影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应。

如喂饲含5%蛋白饲料与喂饲含20%的蛋白饲料的动物相比，微粒体蛋白的水平较低，酶活性显著丧失，而且白蛋白的血浆水平减少，可显著增加非结合化学物水平增加毒性60

限量饮食（dietaryrestriction，DR）是指给予动物应有饲料量的60％，但补充足够的维生素和矿物质。可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱癌有抑制作用。

61不良生活习惯62第三节暴露因素暴露剂量与内剂量暴露途径暴露持续时间暴露频率溶剂和助溶剂63蛇毒蛇毒经伤口接触引起中毒，若经口饮下则不引起中毒（传播途径）

6465如果消除速率慢，半衰期远长于接触频率，两次染毒就引起毒作用如果消除速率中等，半衰期接近接触频率，四次染毒就引起毒作用如果消除速率快，半衰期短于接触频率，多次重复接触也不出现毒作用。66（4）溶剂，助溶剂可由于它们同受试物发生化学反应或因它们本身加速、减慢或阻碍受试物的吸收、排泄和代谢而影响受试物的毒效应。

常用的溶剂为水、植物油。最常用的助溶剂是吐温-80、羧甲基纤维素。67

1932年发现磺胺具有抗细菌感染作用。1937年秋，为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，获得了方便而且美味的“磺胺酏剂”。不久后，该地区发现肾脏衰竭的病人大量增加，经调查证实，由于服用该种磺胺制剂而发生肾衰竭者358人，死亡107人(其中大多数为儿童)。磺胺酏剂与肾衰竭68气象因素噪声、振动与紫外线昼夜与季节节律动物饲养条件第四节环境因素一、气象条件69（一）气温温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，影响毒物的吸收、代谢、毒性等。

高温——促进吸收低温——降低吸收70

58种化合物在不同环境温度(8℃、26℃和36℃)下对于大鼠LD50的影响：结果表明：

55种化合物在36℃高温环境下毒性最大，26℃环境下毒性最小；71

（二）气湿高气湿，可使某些化学物如HCl得刺激性增加；尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化合物吸收速度加快。SO2在高湿环境下，一部分可变成SO3和H2SO4，从而使毒性增加。

72（三）气压气压增高时可增加大气污染物的浓度；气压降低可使CO的毒性增大73物理因素作用于机体时影响化学物对机体的毒性。噪声与二甲替甲酰胺同时作用时，可促进二甲替甲酰胺的毒性作用；全身辐照可增加中枢神经系统兴奋剂的毒性二、噪声、振动与紫外线74三、季节或昼夜节律

人和动物对化学物的反应，受到季节和昼夜节律的影响，主要是与日光周期有关的昼夜性作用，生理能发生相应的变化之故。如给大鼠注射同一剂量的苯丙胺，而清晨3点给药死亡率78%；早晨8点注射死亡率7%

75种属试剂给药时间毒作用表现小鼠

苯巴比妥2:00Pm

睡眠时间最长2:00Am

睡眠时间最短人

水杨酸8:00Am

排出速度慢，体内停留时间长8:00Pm

排出速度快，体内停留时间短大鼠

苯巴比妥钠

春季

睡眠时间最长

秋季

睡眠时间最短76

昼夜节律受体内某种调节因素所控制；受外环境因素如进食、睡眠、光照、温度等调节；与肝谷胱甘肽浓度的节律有关；与动物冬眠反应或不同区域的气候有关。原因77

动物笼养的形式、每笼装的动物数、垫料和其他因素也能影响某些化学物的毒性。四、动物笼养形式78大鼠为群居性动物，单笼饲养会使大鼠烦躁易怒，凶猛且具有攻击性。异丙肾上腺素对单笼饲养三周以上的大鼠，其急性毒性明显高于群养的大鼠79联合作用的类型联合作用的评价第五节化学物的联合作用80联合作用两种或两种以上的化学物同时或先后相继进入机体所产生的生物学作用称为联合作用。81一、联合作用的类型

非交互作用

交互作用相加作用独立作用协同作用加强作用拮抗作用82（一）非交互作用非交互作用是指两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体，各化学物相互不影响彼此的毒性，其毒作用可以通过各化学物的暴露剂量总和或生物学效应总和直接推算。831.相加作用（additionjointaction）相加作用指两种或两种以上化学物，各自以相似的方式和机制，作用于相同的靶，但它们的毒性彼此互不影响，其对机体产生的毒效应等于各化学物单独对机体产生效应的算术总和，也称为简单的相似作用或剂量相加作用。84化学物A效应B化学物B效应A靶器官852.独立作用（independentjointaction）

两种或两种以上的化学物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引发的生物学效应彼此互不影响，表现出化合物的各自的毒性效应。86化学物A效应B化学物B效应A靶B靶A87（二）交互作用交互作用是指一种化学物影响了另一种化学物的生物学作用，从而改变毒效应的强度和性质，可表现出协同作用（synergisticeffect）和拮抗作用（antagonisticjointaction）。88若一种化学物对某器官或系统无毒性，而与另一种化学