临床试验生物统计的认识和实践

临床试验生物统计的认识和实践第一页，共四十六页，2022年，8月28日一。1984年以前医学统计学中国卫生信息学会（中国卫生统计学会）1984年成立前，在老一辈医学统计学家郭祖超，薛仲三，许世瑾，李光荫等老教授的培养指导下，第二代医学统计学家，如杨树勤，田凤调，丁道芳，周有尚，陆守曾,金丕焕等教授，迅速成长，已经颇有规模。当时出版的主要著作，主要参考书有：1.郭祖超主编：医用数理统计方法（第三版）（增订版），北京，人民卫生出版社,1988

郭祖超教授主编的“医学与生物统计方法”（第一版）正中书局1948年出版，“医用数理统计方法”（第二版）北京，人民卫生出版社,1963年出版

第二页，共四十六页，2022年，8月28日2.杨树勤，郭祖超主编．中国医学百科全书，医学统计学分册．上海：上海科学技术出版社，1982,43.杨树勤主编（四川医学院）卫生统计学，北京，人民卫生出版社,19784.许世瑾,金丕焕主编（上海第一医学院）:医用统计方法，上海，上海科学技术出版社，1978第三页，共四十六页，2022年，8月28日医学统计学是运用统计学的原理和方法，结合医学、生物学实际，研究数字资料的搜集，整理、分析和统计推断的一门学科。医学统计学是进行医学科学研究所必需的重要手段医学统计学（MedicalStatistics）生物统计学(biostatistics)、卫生统计学(healthstatistics)是统计学原理和方法上互有联系的不同学科领域，既有区别，又无截然界限。

医学统计学侧重于医学的生物学方面。

卫生统计学侧重于医学卫生的社会方面。

生物统计学应用于生物学研究，包括农业、林业、生物学、医学等方面，由于可把人也理解为属于生物学范畴，因而生物统计学比医学统计学范围更广。第四页，共四十六页，2022年，8月28日医学统计学的主要内容主要内容有:1）统计研究设计、2）统计描述、3）统计推断、4）研究联系、分类和检测等研究。第五页，共四十六页，2022年，8月28日统计研究设计有两类：

调查设计和实验（或试验）设计

统计研究设计statisticalinvestigationanddesign除了要从医学统计学角度考虑设计方法外，还要考虑以较少的人力、物力、时间取得更多的较可靠的资料和信息。

统计研究设计有两类：调查设计和实验（或试验）设计。实验（或试验）与调查的主要区别是：在实验中，研究者能较主动地安排实验因素，控制实验条件，排除非实验因素的干扰，如动物实验以及以人作研究对象的临床试验；在调查中，研究者较被动地进行观察，只希望干扰尽可能地减少，或通过分组来控制，如现场调查。实验与调查在设计上不尽相同，但在实际工作中有时难于截然分开，而且经常结合应用。如有的现场调查可为实验提供线索，而实验成果又必须回到现场实践去验证，再通过调查来说明。第六页，共四十六页，2022年，8月28日这里将实验设计和试验设计，放在统一的栏目下。又对临床试验规定：临床试验是按科学的实验方法，研究疾病临床阶段的规律的试验。包括研究某一疾病的病因或机理，寻求早期诊断指标；根据病因或临床转归等制定疾病的临床分型；研究影响疗效的因素及疗效对比等。其中以疗效对比最为常用，它是将某种新的治疗方法在部分病人中试用，与一般方法或无处理对照进行比较，对其临床疗效作出科学的估计。临床试验除应遵循实验设计的基本原则和方法外，在病例选择、设立对照、疗法选择、避免试验偏性及效果评价方面均有其特点。

第七页，共四十六页，2022年，8月28日关于试验设计在郭祖超教授的名著1963年版《医用数理统计方法》指出：试验设计是医学统计学的重要组成部分，在该书的实验设计一章中，内容有随机数、完全随机化设计、配偶组设计、随机单位组设计、拉丁方设计、不完全单位组设计、析因设计和样本大小的估计。第八页，共四十六页，2022年，8月28日关于调查设计在郭祖超教授《医用数理统计方法》第三版1988年增订版中又由著名第二代医学统计学家杨树勤教授执笔增加调查设计一章，内容有医学科研中的统计设计、调查计划、调查方法、整理分析计划、抽样设计、样本含量估计和非抽样误差的控制。第九页，共四十六页，2022年，8月28日1984年以前的国内临床试验。临床试验指导性的文件之一的赫尔辛基宣言，是1964年7月，在第18届世界医学大会上通过的。1984年以前，我国除了中药以外的药品，主要由国外进口,以后国内虽然也有生产,但基本上为仿制品,当时在药品注册管理上并未要求作临床试验。第十页，共四十六页，2022年，8月28日1984年以前，只有少数统计专家参加临床试验，生物统计工作主要是数据的统计分析，统计软件包应用很少，涉及方案制定也很少。从现在的观点看，当时的方法不是很正规，何况当时国家卫生部的法规要求也不够严格，有些甚至没有公布法规。临床试验药品注册审评也没有专门的生物统计专家组。国内外临床试验生物统计学的要求差距较大。第十一页，共四十六页，2022年，8月28日二。1984年中国卫生信息学会成立后

在第一，二代医学统计学家带领下，第三代医学统计学家迅速成长，他们经过培训，掌握了试验设计方法，统计模型，多元统计方法，计算机算法语言，统计软件包，数据库技术，又有良好的医学背景。纷纷到国外深造，又参加了许多良好设计临床试验的实践，国外的医学统计学家，也回国服务，为医学统计学的发展开创了新的局面。统计学家学习过的算法语言，有ALGOL60,

FORTRAN,

BASIC,

PASCAL等语言；学习各种统计软件包，有SAS软件包,BMDP,SPSS,GLM和Splus等等软件包；学习过的各种多元统计分析方法，有多元回归，逐步回归，Logistic回归，Cox回归，判别分析，逐步判别分析，聚类分析，主成分分析，典型相关分析，蒙特卡罗方法，Bootstrap方法等等。第十二页，共四十六页，2022年，8月28日随着世界各国新药开发增多,临床试验管理加强,1985年后，各国先后制定颁发了各自的药物临床试验管理规范。其中有，欧洲共同体(1986~1988年)、英国(1986年)、法国(1987年)、韩国(1987年)、北欧(1989年)、日本(1989年)、加拿大(1989年)、和澳大利亚(1991年)。,世界卫生组织(WHO)1980年代末，着手拟定世界卫生组织药物临床试验管理规范，并且于1993年公布。第十三页，共四十六页，2022年，8月28日1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业，发起了ICH会议（人用药物注册技术要求国际协调会议,InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）；以后每两年举行一次会议。第十四页，共四十六页，2022年，8月28日1984年后的国内临床试验。中国也加强了临床试验的管理，公布了一系列的法规，例如：1984年国家公布了中华人民共和国药品管理法；1985年7月１日国家卫生部公布了“新药审批办法”；其中第十一条规定：新药临床试验一般分３期进行。显然与国外的提法不一致；第十二条规定新药临床研究的病例数，虽然不合理地规定了一些固定的病例数，但是，表明了需要根据专业和统计学要求决定病例数。第十五页，共四十六页，2022年，8月28日1999年4月22日国家药品监督管理局又公布了“新药审批办法”，其中规定了临床试验分成４期。1992年由中国国家卫生部的指派，我国专家启动了中国的临床试验管理规范（GCP）工作，并且于1999年9月1日国家药品监督管理局令(第13号)，首次发布了“药品临床试验管理规范（GCP）”，2003年再次发布时，改称为“药物临床试验质量管理规范（GCP）”.第十六页，共四十六页，2022年，8月28日更多学者进出国门，回国报告了国外临床试验的做法和有关的临床试验法规，也推动了国内的临床试验的正规化。在国家卫生部药品审评部门，国家药监局，临床试验的研究医师，生物统计学家和申办者一起的推动下，初步确立了生物统计在临床试验中的地位。第十七页，共四十六页，2022年，8月28日临床试验(ClinicalTrial)的定义临床试验是有人体受试者（包括病人或健康志愿者）参加的一个有计划的医学研究，在这个研究中，研究者能够，而且必须能够控制处理方法（或干预方法），研究者还可能要求控制（或降低）导致研究结果产生变异的因素，以排除评价研究结果时产生的偏倚。所以临床试验是在研究者可控的，合适安排条件下开展的一系列观察研究。第十八页，共四十六页，2022年，8月28日临床试验可以按照处理（Treatment）的不同类型加以划分，绝大多数的临床试验中的处理是药品(包括中药,化学药品,治疗用生物制品和预防用生物制品)，用以评价药品的安全性和有效性，其他处理还可能是预防和治疗作用的医疗器械，治疗方法等，有时还会涉及到有人体受试者参加的疾病机理，治疗机理的研究。第十九页，共四十六页，2022年，8月28日药物临床试验

(DrugClinicalTrial）指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验药品的作用、不良反应及/或试验药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药品的疗效与安全性。第二十页，共四十六页，2022年，8月28日注册临床试验用于注册目的必须完成的临床试验称为注册临床试验.药品(包括中药,化学药品,治疗用生物制品和预防用生物制品)注册.是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。用于药品注册目的必须完成的临床试验称为药物注册临床试验.第二十一页，共四十六页，2022年，8月28日国际上临床试验有关生物统计的要求ICH发布的一系列文件,其中有:E3:临床试验报告的结构与内容

E3StructureandContentofClinicalStudyReportsE6:临床试验管理规范指南

E6GoodClinicalPractice:ConsolidatedGuidelineE9临床试验的统计学指导原则

E9StatisticalPrinciplesforClinicalTrialsE10:临床试验中对照组的选择

E10ChoiceofControlGroupinClinicalTrials临床试验非劣效性指导原则GuidanceforIndustryNon-InferiorityClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenter。March2010第二十二页，共四十六页，2022年，8月28日国家食品药品监督管理局发布的有关文件1.药品注册管理办法国家食品药品监督管理局2.化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则2005.73.化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则2005.74.药物临床试验质量管理规范5.医疗器械临床试验规定（局令第5号）2004.1.17国家食品药品监督管理局6.各种适应症药物的临床试验技术指导原则。第二十三页，共四十六页，2022年，8月28日临床试验完成后需要提交的资料药品注册管理办法第39条规定:申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库.第二十四页，共四十六页，2022年，8月28日临床试验与生物统计结合，形成

临床试验生物统计学发展中的临床试验对生物统计学提出了很高的要求.生物统计学在满足临床试验需要的同时,也发展了自己,形成了新的发展方向--临床试验生物统计学.临床试验生物统计学的发展,既能完满地回答临床试验的需求,又丰富了生物统计的教学内容,也能够对其他医学研究提供充分的生物统计学支持.这就是临床试验与生物统计结合的意义.第二十五页，共四十六页，2022年，8月28日国内统计专家的工作1.确定了国家药品审评，医疗器械审评的生物统计专家组2.有关规范和指导原则的起草修订3.参加的由国家食品和药品监督管理局主持的，有关临床试验的生物统计学重要学术会议。4.以生物统计专家身份，作为讲师团成员，在国家食品和药品监督管理局，药物临床试验机构，有关的临床试验生物统计学培训班和GCP培训班上的讲课。5.与申办方，临床试验机构，研究者合作，承担各个临床试验项目的方案设计，数据管理，生物统计工作。第二十六页，共四十六页，2022年，8月28日教学，科研和专著目前，临床试验生物统计学已经是许多高等医学院校的硕士研究生，博士研究生的选修，必修课程，也是国家食品和药品监督管理局，药物临床试验机构，有关的GCP培训班上必需的讲课内容。除了临床试验生物统计学专著外，有关药品临床试验教材和专著中一定会有专门的临床试验生物统计章节。第二十七页，共四十六页，2022年，8月28日中国卫生信息学会（中国卫生统计学会）1984年第一届开始就设立了，统计理论与方法学组,1998年第四届统计理论与方法学组,改为统计理论与方法专业委员会，下面设立三个学组，即⑴统计方法应用学组⑵统计软件应用学组⑶新药临床试验学组；2011年在第七届统计理论与方法专业委员会，下面又设立中国临床试验生物统计学组（CCTS)

ChinaClinicalTrialStatistics第二十八页，共四十六页，2022年，8月28日三.中国临床试验生物统计学组（CCTS)

ChinaClinicalTrialStatistics陈峰，夏结来,姚晨教授等发起成立的CCTS,目的是：为了推动我国临床试验生物统计学的理论研究，指导临床试验中生物统计学的正确应用.要求学组成员必须有较高的学术造诣，学风端正、坚持原则、积极参与国家药品/器械审评咨询会议，熟悉我国临床试验生物统计学指导原则和相应的法规，在临床试验生物统计领域有较为深入的理论和应用研究。组织临床试验中的一些生物统计专题进行共识的讨论，非常具有理论和应用价值。第二十九页，共四十六页，2022年，8月28日

中国临床试验生物统计学组重要工作：

统计问题的共识

举办各种工作会议，讨论各种统计问题的共识。对工作会议形成的共识，学组各位成员必须严格遵循以维护本学组的学术权威性，并有义务在各种学术场合宣讲、解释。统计问题共识的第一个题目是：非劣效临床试验设计的统计学考虑共识的形成能够推动临床试验和生物统计学的发展。第三十页，共四十六页，2022年，8月28日中国临床试验生物统计学组的历次会议第一次工作会议2011,3,6在南京召开中国临床试验生物统计学组成立大会第二次工作会议2011,10,30在南京讨论非劣效临床试验设计的统计学考虑第三次工作会议2012,1,15在西安讨论临床试验中多重性问题的统计学考虑第四次工作会议2012,12,16在上海讨论多阶段II期临床试验设计的统计学考虑第三十一页，共四十六页，2022年，8月28日第五次工作会议2013,4,21在嘉兴讨论临床试验中对照组选择的统计学考虑统计分析计划及报告数据库标准化格式的基本要求第六次工作会议2013,11,11在厦门讨论单组目标值临床试验的统计学考虑第七次会议2014，7，20在广州讨论

临床试验中样本量确定的统计学考虑成组序贯试验的统计学考虑第八次会议2014，11，2在北京讨论临床试验数据监查委员会操作指南第三十二页，共四十六页，2022年，8月28日四.临床试验生物统计需要考虑的方面：1.伦理性：临床试验是以病人（包括正常人）为受试对象，所以临床试验首先需要考虑伦理性，即保护受试者的安全，必须遵循国家食品药品监督管理局颁布的2003年9月1日起施行的药物临床试验质量管理规范-即：GCP（GoodClinicalPractice）。内容主要有：临床试验需经伦理委员会（EthicsCommittee）审议同意并签署批准意见后方能实施。知情同意书(Informedconsentform)。研究者必须向受试者说明有关临床试验的详细情况，得到受试者签署的知情同意书等等。

第三十三页，共四十六页，2022年，8月28日2.遵守国家药品监督管理机构的有关法律、法规，如：批准进行临床试验的文件，药品注册管理办法，临床试验统计学指导原则，各种适应症临床试验指导原则等等，3.关注临床试验的设计阶段、试验过程、资料分析总结阶段的统计工作要求；保证科学性，4.严格执行临床试验的监督，监查，规范化的操作和过程管理。第三十四页，共四十六页，2022年，8月28日临床试验中的统计学专业人员工作职责1.设计方案：协助主要研究者和申办者完善试验设计方案，完善病例报告表。2.盲法(双盲，单盲，不盲（开放））、随机（分层随机，动态随机），对照的实施：指导多中心，随机，对照，盲法临床试验的标准化操作，包括随机化，设置盲底，协助药物编码。3.数据管理：指导数据管理员按标准操作规范对数据进行监控,完成数据库。指导程序员按照统计分析计划编写统计分析程序。第三十五页，共四十六页，2022年，8月28日4.盲态核查数据集确定选择：在临床试验中和数据锁定前，协助主要研究者完成盲态核查，确定统计分析数据集，确定统计分析计划，锁定数据库等。5.统计分析计划/统计分析报告：起草并完善统计分析计划，数据锁定时确定统计分析计划，并按已确定的统计分析计划，进行统计分析，完成统计分析报告。6.试验总结报告：协助主要研究者完善临床试验总结报告。第三十六页，共四十六页，2022年，8月28日对生物统计工作人员的要求1.需要有资格，

指导原则规定药物临床试验中所有涉及到统计工作需由有资格的试验统计学专业人员具体负责，所谓有资格的试验统计学专业人员系指经过专门培训、具有经验，可以执行生物统计指导原则的生物统计学专业人员。试验统计学专业人员必须自始至终地参与整个临床试验工作。他们与临床试验的研究者合作，确保生物统计指导原则的贯彻执行。第三十七页，共四十六页，2022年，8月28日2.行为规范临床试验统计学家可以参照英国皇家统计学会的行为规范：学会的会员是智慧和正直的保证。无论是职业行为还是资质水平，学会成员保持最高标准是绝对必要的。学会成员应当确保在其职业领域内对相关法律、法规和标准具有适当的知识和理解，并且遵守这些要求。学会成员应尽力提升自身专业知识和技能，应保持对自身相关领域的技术发展、程序和标准的知晓性，并且应鼓励其下属同样做到。第三十八页，共四十六页，2022年，8月28日3.真实性是基本的，不可动摇的底线。4.统计人员必须有扎实的数学和统计学知识和良好的医学知识。所以，医学专业毕业的人员要学习概率论和数理统计，非医学专业毕业的人员要学习基本的医学知识。5.统计学人员要密切与申办者，主要研究者交流，虚心向他们学习。临床试验中有的决定需要主要研究者为主，有的需要统计学人员为主。例如有临床意义的界值，脱落病例归入数据集，统计分析计划等。6.事先说明是能够接受的,而事后说明常常被理解为自园其说。所以，周密的设计和考虑是必须的。

第三十九页，共四十六页，2022年，8月28日五。临床试验生物统计学的重要概念

这些概念极大地拓宽了以前的内容临床试验的概念临床试验的伦理学临床试验方案设计试验设计类型1）平行组设计2）交叉设计3）析因设计成组序贯设计适应性设计第四十页，共四十六页，2022年，8月28日临床试验生物统计学的重要概念随机化分组方法区组（block）随机，动态分配或动态随机（dynamicallo