特发性性早熟女孩骨龄评价诊断试验研究第四组

特发性性早孩骨龄评价的诊断性试验研 宁刚 2 3 4 向承发 11.大学华西第二医院放射科(610041);2.大学华西医院放射科;3.大学华西第二医院儿科;4.大学华西第二医院生殖内分泌科【目的探讨骨龄测定对诊断特发性性早熟(idiopathicprecociouspuberty)的诊断价值和实用性。方法参照“金标准”选择特发性性早熟患儿55,正常对照83腕部X线,由专人用TW2法盲法分期,骨龄结果分为RUS(RadiusUlnaandShortbones)(13骨)骨龄、腕骨(7龄和20骨龄3为>P97>P90>P75>P505个工作点,并对该诊断性试验进行评价,比较TW2法骨龄的3个系统对性早熟患儿的诊断价值,并帮助选择正常临界点结果13P9001836异度01916)7P90敏感度01746异度0191620龄的P90感度01746异度1964)P75敏感度01982,特异度01783)43条ROC曲线的曲线下面积(A)13骨龄A13019390101995%CI(01902,01977)7骨骨龄A701899±0102895%CI84501954)20骨龄A20019580101495%CI(01930,01986)3条曲线下面积无统学差异(F2.03P0.13性为89128性为8013测定值为0168(u=6.87,P<0.01)。结论13骨骨龄和20骨骨龄诊断性早熟有高度准确性;“13骨骨龄P90”工作点为综合考虑了敏感度和特异度之后的最佳工作点,故建议将此点作为骨龄诊断性早熟【】测定,骨骼;特发性性早熟;诊断性试验;ROC曲DiagnosticTestofAssessmentofBoneAgeinGirlswithIdiopathicPrecociousPubertyNINGGang1,ZHOUXiang-2,WUKang-min3,XIEShu-xiang4,XIANGCheng-fa3,CHENXi-jian1.1.Dept.ofRadiology,TheSecondWestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China;2.Dept.ofRadiology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China;3.Dept.ofPediatrics,TheSecondWestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China;4.Dept.ofReproductiveEndocrinology,TheSecondWestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China ObjectiveToexploretheaccuracyandpracticabilityofboneageassessmentforthediagnosisofidiopathicprecociouspuberty(IPP).Methods Accordingtothe“GoldStandard”,weselected55girlswithIPPforthestudygroup,and83normalgirlsforthecontrolgroup.Weretrospectivelyyzedthefirstlefthand-wristradiographsatthefirstt.Boneageswereassessedbyusingasingle-blindmethodaccordingtotheRUS(RadiusUlnaandShortbones),carpaleand20bonesmethod(TW2).Eachhad5decisionthresholds(>97thpercentile,>90thpercentile,>75thpercentile,>50thpercentileand≤50thpercentile).ThediagnosticvaluesfromRUS,carpaleand20bonesmethodsassessingboneagewereyzedtoidentifythebestdecisionthreshold.Results ①Bothsensitivityandspecificityofthefourdecisionthresholdswererelativelyhigher,including>90thpercentileofRUS(sensitivity0.836,specificity0.916),>90thpercentileofcarpale(sensitivity0.746,specificity0.916),>90thand>75thpercentileof20bone(sensitivity0.746,specificity0.964andsensitivity0.982,specificity0.783,respectively).②Areaunderreceiveroperatorcharacteristiccurve(AUR):AURofRUS01939±01019(95%CI0.902to0.977),AURofcarpale0.899±0.028(95%CI0.845to0.954),AURof20bone0.958±0.014(95%CI0.930to.Nosignificantdifferencewasfound(F=2.03,P=0.13).③Agreementassessment-observerreliabilitywas89.28%,andbetween-observerreliabilitywas80.3%(Kappa0.68,u=6.87,P<0.01).Conclusions RUSand20bonesmethodshavehighaccuracyforthediagnosisofidiopathicprecociouspuberty.Consideringsensitivityandspecificity,wethinkthat>90thpercentileofRUSisthebestde-cisionthreshold. 】Agedeterminationbyskeleton;Idiopathicprecociouspuberty;Diagnostictest;ROCcurveidopahicpreociusubety,IP)早常类型,占早0%～90%;由丘脑垂-的前动,致儿格发和骼育速,骺合前出童高成矮育线,约/3的儿最高足15cm12。期断早治,以制早症群抑第性及,缓成速,缓骺的合,善最高,保护功[23]断试是疾进诊的验法,括像查实46果价重价值并操简便捷[～9]龄实际增多才诊性熟,文用对比较认大于2岁上诊1,];也用对比较,早患骨较均增高56.4[]两均受儿一素影用床病的法,多诊性验行学价试以龄分为础,探骨测对断发早断值其用。①8岁以前有发育、生长、腋毛生长等一项或多项第二性征出现,或10岁以前出现初潮,随访半年到1年呈进行性发育,且无神经系统症状和体征;②盆腔B超检查提示、体积增大,可见有出现,同时排除肿瘤;③促激素释放激素(GnRH)刺激试验了解下丘脑垂体功能状态,生成素(LH)和刺激素(FSH)高于基础值2倍以上,同时LH/FSH>1;④头颅X线平片、CT或MRI检查排除中枢神经系统器质变①+②即可临床诊断,③可排除假性性早熟,④可排除中枢神经系统器质变研究对象代表性、有效性；最好能包括各型病例及易于的病例病例组选择1995年1月至2002年8月在我院儿科或妇科内分泌门诊就诊时确诊的、资料较齐全的特发性性早熟病例对照组选择本院同期因以下几种情况而接受骨龄检查者:①10岁以 者;10者8～10者8～10采用WHO推荐使用的N病例组纳入标准①女童,<8育Tanner不低于B28有阴毛生长和/或腋毛生长;③<10岁,有;追踪半年到1年有进行性改变。病例组排除标准满足2①有结核性脑膜炎或性脑膜炎病史者;②初诊或追踪随访期间有颅内高压症状及颅内占位体征,头颅XCTMRI病变肿瘤;③腹部、盆腔B超或CT检查提示肾上腺或占位病变;④骨龄较,结合检查,提示甲状腺功能低下者;⑤乳腺肿瘤;⑥手腕部骨骼畸形或质量不佳导致读片者。本研究主要研究骨龄测定诊断特发性性早价值及实用性,设定其敏感度(sensitivity,Sen)应(specificity,Spe70式(1)、(2病例组样本含量=(1)对照组样本含量设α=β=0105ZαZβ1196(双侧),Δ=0.10;计算得病例组至少应有49少应有81例。每例患者拍摄左手腕部X片1[7～9\〗位:左掌轻压暗盒轴线上,手腕及前臂在同一平面;拇指与食指呈30度角2～5指稍分开;②恒定的焦片距:76～85cm;③中心线在第3掌骨头,向远端至指尖,向近端至尺桡骨远端3～4cm;④保护:将铅皮或铅衣从床沿拉到受照者膝关节以上;⑤条件:电压45～50kV,电流300mA,时间20～30ms。采用TW2[7],分析两组患儿初诊时拍摄的第一张左手腕部X片共138份,20骺分为9期分值总分为1000数(percentileP)TW2法骨龄有3个系统:①RUSRadiusUlnaandShortbones(13龄:由桡骨远端135指骨共1113组成腕骨(7龄:由7骨骨骺核组成20包括13骨和7腕骨共20颗骨骺核。本研究采用TW2骨龄评分法中国南方人骨龄及其骨龄百分位标准[8]。 满足首先,病例组和对照组共138张左手腕部X线片由专人将号码和日期用胶布封贴,随意混匀后编序号。然后,固定一名医生评判每一张左手腕部X线片的20个待测骨骺核的期别,3个月后再测定1次,日期、身高、体重、发育日期或日期等),将数据输入计算机,利用自行研制的“骨龄测定及成年身高预测软件诊断系统”[9]TW2 标准,测出患儿的RUS(13骨)骨龄、腕骨(7骨)骨龄、0数果分为5大于第97P97②骨龄大于第90P90)于第75分位P75)组;④骨龄大于第50(>P50)组等于第50≤P50)采用MicrosoftExcel2000件和SPSS1110理,计量资料用xs表示,显著性检验依数据类型选用u比较TW2法骨龄的3价值择正常临界点,使用MicrosoftExcel2000度、特异度、准确度、阳性和阴SPSS1110软件计算ROC误(SE)95%CI[5,6,10]计算同一医生对对照组83份左手腕部X间隔3同的骨骺数÷判断的骨骺核总数复性,以及3之间骨骺核分期的一致率即可比性;病例组前后两次判断的Kappa值计算及其u检验[4]。病例组共纳入特发性性早熟病例55例,3.2～9.9(7.55±1.90)岁其中8岁前发育者36例发育1.5～7.9(6.07±1.72)岁;10岁前者20例,5.0～9.75(8.75岁,其中一例7.5岁乳腺发育,9.2岁。身高、体重≥P95者分别为23例和17例,在P75～之间者分别为22和22P25～P75分别为714例,而P25别为3和2对照组共纳入83例,包括:①10岁以后者14例,平均11.45±1.05岁;②8～10岁体重偏轻者25例(<P25),平均9.2±0.67岁;③8～10岁体重正常者32例(P25～P75),平均9.11±0.74岁;④8～10岁体重偏重者12例(>P75),平均9.61±0.66岁,其中9例≥P90。个骨龄系统各自5见表1表2表1和表2所列指标中,敏感度、特异度、阳性似然比和似然比以及Youden指数为稳定指标,准确度为相对稳定指标,而阳性预测值和预测值属于不稳定指标[4]。ROC以表1(1Spe)坐标敏感度(Sen)3个骨龄系统的ROC曲线见附图。表 Table Resultofboneageandmainindexesofdiagnosticaac9100b0713d001-0ac410b07腕骨d001-0ac100b032020-d001-0

诊断界值Diagnostica:真阳性(true-positive);b:假阳性(false-positive);c:假(false-negative);d:真(true-negative);Sen:敏感度(sensitivity);Spe:特异度(specificity);Sen=a/a+c,Spe=d/b+d.表 Table Commonindexesofdiagnostic骨龄Bone指标诊断界值Diagnostic>>>>130+--+--0-腕骨0+--+---2020-0+--+---Acc:准确度(accuracy);+PV:阳性预测值(positivepredictivevalue);-PV:预测值(negativepredictivevalue);+LR:阳性似然比(positivelikelihoodratio);-LR:似然比(negativelikelihoodratio).Youden’sindexSen(1-Spe),Acc=a+d/a+b+c+d,+PV=a/a+b,-计算3条曲线下面积(A)分别为:RUS(13ROC曲线下面积(A130.939,标准误(SE)0.01995%CI0.9020.977)7ROC积(A70.899SE0.028,95%CI0.8450.954);20骨法骨龄曲线下面积(A20)为0.958SE0.014,95%CI300.9863义F2.03P=0.13)附图性早熟患儿3价的ROCFigROCcurvesof3diagnostictestsfor83骨骺核1079骨骺核581,一医生相隔3前后两次判断一致的分别为98491.20和49885.71重复性89.28%。3位医生两两之间骨骺分期的一致率(可比性)分别为79.2%、83.278.4%,平均80.3%。Kappa55后相隔3见表3表 55例性早熟患儿的骨龄测定结Table RepeatedreadingofX2rayf of55patientswith第二次检查Thesecond合Thefirst5031028合计9Kappa值=(PA-Pe)/(1Pe)PA致率(PA际观察一致数数),从表3可计算得PA为0.8;Pe为期望一致率,即两次检查结果由于偶然机造成的一致率,从表3可计算得Pe0.38。由此计算Kappa为0.68(u=6.87,P<0.01),提示骨龄检查呈中度一致性。 的绝对界限;一般认为8岁以前出现乳腺增大、生长、腋毛生长等任何一项或多项第二性征,开始于10早熟[1～3]。女性性早熟约占全部女性的0.2[1]。特发性性早熟是真性性早熟最常见的类型,约占女性性早80%～90%[1,2]。本病病因不明,其发病机制可能是由于某些尚不明确的原因使下丘脑神经内分泌功能失调,其生理发动点体促激素(Gn)过早分泌增加所致[2,3,11];尤其是垂体促生成素(LH)脉冲性释放的频率和数量增加[3\〗。LH、刺激素、睾酮、雌二醇升高,并有周期性变化[3,11,12]。血液中类固醇激素的升高可刺激生长激素和胰岛素样生长因子21分泌,生长激素结合蛋白明显升高[14],从而促进性早熟患儿身高、体重加速生长,即骨骼成熟相应加速,骨龄提前,骨骺闭合提前,成年身高偏矮[1,9,12,15]。本研究病例组初诊时身高偏高者占8271%,且身高、体重均与骨龄呈正相关。学,能比较准确地估计的成熟程度,是小儿生长发育和内分泌和疗效观察的一项不可缺少的指标[9。全世界最常用的TW2骨龄评分法是英国人TannerWhitehouse[7]50年代英国伦敦中产阶层小儿2700人(其中横向观察2200人,结合500人)为对象纵向研究20多年而得;骨骺核分期标准较为客观,易于掌握,重复性及可比性(一致性)较好。本研究骨骺核分期重复性(观察者内一致性)平均89.28%,腕骨分期的一致性(85.71%)较长骨骨骺核(91.2%)稍差,与文献[8,9]基本一致;可比性(观察者间一致性均80.3Kappa值为0.68(01)中度一致性[6]由于种族及地区差异标准化的骨龄结果更适合中国的儿童[9]骨2 等[8]经标准化制订的TW法中国南方人标准23个骨龄系统中,RUS(13骨)骨龄代表长骨发育水平,一般认为长骨对水平升高较为敏感;腕骨(7骨)骨龄代表圆骨骨龄,对敏感性稍差;20骨骨龄:包括13颗长短管状骨和7颗腕骨共20颗骨骺核,代表骨骼整体发育水平由表1可见,诊断性试验3套骨龄系统对诊断性早敏感度和特异度都比较高的有以下4个点,RUS(13骨)骨龄的>P90点(Sen=0.836,Spe=0.916)、腕骨(7骨)骨龄的P90Sen0.746Spe0.916以及20的P90(Sen0.746Spe0.964)和>P75点(Sen=0.982,Spe=0.783),详见表4。表 4个可能工作点的重要参数比Table Comparisonofimportantparameter指重要工作点Important13腕骨20>>>>1-1-Youden’s-3套骨龄系统的诊断性试验结果显示,每一工作点敏感度和特异度高低不同,漏诊率即假率(1Sen)和误诊率即假阳性率(1-Spe)也大小不等,敏感度最高的是20骨骨龄的>P75点(98.2%),但该点误诊率为21.720P90点(96.4率为25.4Youden值范围在1,1)间,其值越接近1,诊断价值越大[5],20P点和RUS(13的90Youden大,分别0.7650.752(LR)为(0+LR诊断疾病的能力越强LR力越好[5]。由表4LR大的是20骨龄的P90点(20.7)LR的是20骨骨龄的P75点(0.02)。因此,要由此决定哪一种骨龄系统的哪为了更全面地评价几种检查方法的诊断价值,每种检查方法各个诊断界值,须引入ROC曲线。ROC曲线先ROC条]20年,被广泛地应用于临床科