2型糖尿病胰岛素治疗焦点从循证医学到临床实践

2型糖尿病胰岛素治疗焦点—从循证医学到临床实践主要内容

循证医学进展

T2DM胰岛素治疗焦点

早期胰岛素强化治疗的收益

胰岛素治疗进程病例分享现代医学模式强调——循证医学最新的科学依据

医生的临床经验病人的价值和期望概述循证医学〔Evidence-BasedMedicine，EBM，港台地区译为证据医学〕的概念，最先出现于20世纪90年代初的美国，此后，循证医学的浪潮席卷了整个医学界与全世界英国?柳叶刀?把循证医学比作“临床科学的人类基因组方案〞美国?纽约时报?那么将循征医学称为“震荡与影响世界的伟大思想之一〞循证医学的三位创始人科克伦〔1909-1988,英国〕费恩斯坦〔1925-,美国〕萨克特〔1934-,美国〕一个思想一本书三句话完善体系发扬光大什么是循证医学？循证医学是指认真、明确和明智地应用现有的最好证据，同时结合医生的个人专业技能和临床经验，考虑患者的愿望，对患者作出医疗决策传统医学与循证医学的差异证据来源收集证据传统医学循证医学实验室研究临床试验不系统、不全面系统全面不重视重视评价证据中间指标终点指标判效指标疾病/医生为中心患者为中心治疗模式基础研究最佳临床研究证据治疗依据糖尿病领域大型循证医学研究1型糖尿病2型糖尿病1、DPT-1研究1、DPP研究2、DCCT-EDIC研究2、大庆研究3、FinnishDPS研究4、Stop-NNDIM研究5、UKPDS研究6、Kumamoto研究7、ADOPT研究8、Steno-2研究9、DIS研究10、DECODE研究11、DECODA研究12、ACCORD研究13、ADVANCE研究14、VADT研究2型糖尿病血糖控制的循证医学研究UKPDSADVANCEVADTACCORDUKPDS〔英国糖尿病前瞻性研究〕20年干预性试验〔1977—1997〕1977-1991年间5,102名新诊断T2DM患者入组从6年到20年，平均随访10年结果公布于1998EASD巴塞罗那会议10年后期追踪试验〔1997—2007〕每年随访前5年为门诊随访后5年为调查问卷随访整体随访中位数为17.0年,范围为16到30年平均HbAIc(%)每1000人年的校正发病率(%)并发症的发病率N=4,585*p<0.0001HbA1c每下降1%风险降低*-1%糖尿病相关的死亡心肌梗死微血管并发症外周血管病-21%-14%-37%-43%相对危险度N=3642(ns)

StrattonIMetal.BMJ2000;321:405–12UKPDS:早期控制血糖达标显著减少糖尿病的并发症平均8.5年后续试验随访

合计终点事件

1997

2007任何糖尿病相关终点事件 RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管并发症 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心肌梗死 RRR:

16%

15%

P:

0.052

0.014全因死亡率 RRR: 6%

13%

P:

0.44

0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRank早期控制血糖达标能带来长期获益〔UKPDS〕NEnglJMed2021;359.10年的后续追踪试验显示，尽管早期血糖控制的差异已经消失，但微血管病变风险、新发心梗的风险、以及全因死亡的风险仍然持续降低UKPDS小结

早期控制血糖达标能使2型糖尿病患者长期益处“…从诊断开始就应该进行强化治疗使血糖控制在理想范围并且持之以恒，从而显著减少心梗、全因死亡、微血管病变…〞——UKPDS后续随访研究RuryRHolmanetal.10-YearFollow-upofIntensiveGlucoseControlinType2Diabetes.NEnglJMed2021;359:1-13ACCORD、ADVANCE与VADT研究目的及设计研究目的三者均为观察接近正常的血糖控制是否能够降低心血管事件的风险试验设计三者均采用析因设计，ACCORD研究和VADT研究中受试者随机接受强化或标准的降糖、降压和调脂治疗，ADVANCE研究中，受试者随机接受强化或标准的降糖、降压治疗VADT、ACCORD、ADVANCE三大研究

强化降糖达标均没有显著减少大血管并发症VADTACCORDADVANCE主要终点事件非致命性心梗非致命性中风冠心病死亡因慢性充血性心衰入院血管重建非致命性心梗非致命性中风冠心病死亡非致命性心梗非致命性中风冠心病死亡主要终点事件的危险率(95%可信度区间)0.87(0.730-1.04)0.90(0.78-1.04)0.94(0.84-1.06)死亡的危险率(95%可信度区间)1.065(0.801-1.416)1.22(1.01-1.46)＊0.93(0.81-1.06)P=0.04相似的强化血糖达标的临床研究为何得出不同的结果如何解读四大试验？基线特征强化降糖结果年龄病程既往CV事件UKPDS53初诊降低大血管及微血管事件发生率ADVANCE668年大血管病变32%减少微血管事件，但未减少大血管事件VADT6011.5年高血压72%，大血管病变40%未减少心血管事件ACCORD6210年大血管病变35%未减少心血管事件

越早强化获益越大结论尽早使糖尿病患者血糖控制达标，能够减少并发症的发生，减轻并发症的危害。结论DCCT

/EDICUKPDSADVANCEACCORDVADT主要内容循证医学进展T2DM胰岛素治疗焦点

早期胰岛素强化治疗的收益

胰岛素治疗进程病例分享胰岛素做为新诊断T2DM起始治疗

——实验背景介绍436例入组26人不符合入选标准410例随机17人拒绝参加，11人撤出MDIn=124CSIIn=137OHAn=121排除13名，7名因副作用撤出排除4名排除6名失访18例失访10例失访14例完成实验124例完成实验113例完成实验94例JianpingWeng,YanbingLi，etal.Lancet2021;371:1753–60新诊断T2DM胰岛素强化治疗的收益JianpingWeng,YanbingLi，etal.Lancet2021;371:1753–60患者缓解比例缓解天数新诊断T2DM胰岛素强化治疗的收益JianpingWeng,YanbingLi，etal.Lancet2021;371:1753–60急性胰岛素反响治疗前一年后治疗后小结对新诊断2型糖尿病患者进行早期胰岛素强化治疗，可以恢复并维持胰岛β细胞的功能患者到达长期血糖缓解与口服降糖药治疗相比，早期胰岛素强化治疗可以显出明显优势2007中国2型糖尿病防治指南指出主要内容循证医学进展T2DM胰岛素治疗焦点

早期胰岛素强化治疗的收益

胰岛素治疗进程病例分享2型糖尿病以进行性β细胞功能损伤为特征2型糖尿病诊断时，只有50%的β细胞存在功能随着病理改变，持续地调整治疗方案是必要的2型糖尿病是一个进展性的疾病β细胞功能〔%〕控制血糖治疗的目标保持或改进良好的血糖控制满足根底和餐时胰岛素的需求优化胰岛素剂量提供一个令患者可接受的治疗方案方案何时可被转换？没有到达血糖目标经常性的低血糖事件病人对目前的治疗方案不满意〔比方，体重增加〕患者正在进行一项新的锻炼方案患者正在控制饮食强化是什么？增加服药数量增加服药频率修正胰岛素治疗方案最适合患者的生活方式和治疗参考最接近生理的胰岛素给药模式优化的胰岛素方案依赖于：—胰岛素缺乏的类型〔2型糖尿病〕—生活方式和治疗方式的偏好对于2型糖尿病患者，优化的方案会随着病程进展而改变治疗方案—以患者为中心胰岛素强化治疗普通策略开始方案强化方案Light研究目的真实临床状态的纵向观察性研究评价长效胰岛素类似物在口服药失效2型糖尿病患者中的有效性和平安性VergèsB，etal.2021EASDPoster.Posternumber972Light研究法国761个中心进行的观察性研究一级终点评估内科医生起始根底胰岛素联合口服降糖药治疗的策略管理二级终点血糖控制〔HbA1c、FBG〕体重变化低血糖发生率VergèsB，etal.2021EASDPoster.Posternumber972流程入选标准：2型糖尿病患者，未使用过胰岛素，年龄>40岁，口服降糖药治疗但HbA1c>7%。VergèsB，etal.2021EASDPoster.Posternumber972结果__HbA1c变化HbA1c变化T0T3T0T3GlargineDetemirp<0.001p<0.001VergèsB，etal.2021EASDPoster.Posternumber972%结果__FBG变化空腹血糖下降幅度mmo/LDetemirGlargineVergèsB，etal.2021EASDPoster.Posternumber972结果__低血糖事件低血糖发生率事件/人/月T0T3T0T3DetemirGlarginep<0.05p<0.001VergèsB，etal.2021EASDPoster.Posternumber972结果__体重变化DetemirGlargine体重变化Kg

治疗结束时地特胰岛素组体重下降0.5kg，甘精胰岛素组体重无变化VergèsB，etal.2021EASDPoster.Posternumber972结论真实临床状态的观察性研究提示一级/二级医疗单位的医生都能成功起始胰岛素治疗应用于根底胰岛素+OADs的治疗方案中一天一次地特胰岛素和甘精胰岛素可以提供相同的血糖控制，相似的低血糖发生率地特胰岛素可以提供额外的体重获益VergèsB，etal.2021EASDPoster.Posternumber972口服药控制欠佳的2型糖尿病患者每日注射2次或3次诺和锐®30杨文英等.DiabetesCare31:852–856,20211707研究-来自中国的数据1707研究研究目的：评价口服药治疗≥6个月但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者转换至每日注射2次或3次诺和锐®30的疗效及平安性研究设计：为期24周、多中心、随机、开放性、平行组研究研究人群：321例T2DM患者研究方法疗效观察指标：HbA1c、餐前血糖、餐后2h血糖

n=160n=161入组标准成人T2DM患者口服降糖药治疗≥6个月但血糖控制欠佳HbA1c≥7.5%

平安性观察指标：低血糖事件的发生率及不良事件情况诺和锐®注射3次

诺和锐®注射2次随机化根据FBG确定初始胰岛素剂量治疗目标:餐前血糖<4.4-6.1mmol/LYangwenyingetal.DiabetesCare31:852–856,2021患者的基线特征诺和锐®30每日2次诺和锐®30每日3次性别N(%)N(%)女性72(45.0%)82(50.9%)男性88(55.0%)79(49.1%)均值(SD)均值(SD)年龄（岁）54.4(9.13)55.3(8.79)体重指数（kg/m2）24.3(3.20)24.3(3.10)病程（年）7.7(5.05)8.0(4.78)

基线HbA1c（%）9.5(1.44)9.6(1.50)Yangwenyingetal.DiabetesCare;31:852-85643HbA1c的改变情况

日2次或3次注射诺和锐®30均可显著降低HbA1cYangwenyingetal.DiabetesCare;31:852-856BIDTIDYangwenyingetal.DiabetesCare;31:852-856患者HbA1c达标率

诺和锐®30每日2次N(%)事件诺和锐®30每日3次N(%)事件暴露的患者人数160161严重1(1%)13(2%)5轻度37(23%)9130(19%)65*不同治疗方案低血糖的危险没有显著性差异Yangwenyingetal.DiabetesCare;31:852-856平安性：低血糖发生情况研究终点时患者胰岛素的应用剂量〔U/kg〕诺和锐®30每日2次诺和锐®30每日3次早餐晚餐早餐午餐晚餐N151151157156157均值(SD)0.40(0.15)0.41(0.16)0.29(0.14)0.22(0.11)0.36(0.14)比例50%50%33.3%25.3%41.4%总剂量0.81U/Kg0.86U/KgYangwenyingetal.DiabetesCare;31:852-856胰岛素分配比例：每日2次：早餐前:晚餐前=1:1每日3次：早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:21707研究结论诺和锐®30每日2次治疗是口服药控制欠佳的2型糖尿病患者胰岛素初始治疗有效和平安的选择与每日两次注射相比，诺和锐®30每日3次注射可以作为胰岛素强化治疗的方案，同时此方案并不增加低血糖风险、胰岛素剂量和体重Yangwenyingetal.Diabetes2007;51(supp.1):2154-PO主要内容循证医学进展

T2DM胰岛素治疗焦点

早期胰岛素强化治疗的收益

胰岛素治疗进程

病例分享病例一口服降糖药失效患者根底胰岛素起始治疗病史患者男性，55岁，糖尿病病史4年，曾使用多种磺脲类药物，曾经有效，但近半年来血糖始终控制不佳，空腹血糖>10mmol/L，已进行严格控制饮食，现使用达美康160mgBID，二甲双胍500mgTID。查体和实验室检查体型中等，BMI23.7Kg/m2，精神不佳，心肺无明显异常血糖FBG：10.2mmol/LPBG：19.3mmol/LHbA1c：9.4%F-CP：1.5nmol/L诊断2型糖尿病治疗经过停用达美康及二甲双胍，改为诺和龙tid联合睡前胰岛素NPH治疗空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前治疗前（mmol/L)10.219.312.816.812.514.911.2诺和龙1mgTID，诺和灵N8U睡前起始，每周调整剂量1次治疗第1周10.113.610.514.19.911.89.0诺和龙调整剂量为2mgTID，诺和灵N12U（三天后增加为14U）睡前治疗第3周7.210.28.410.37.99.27.1治疗10周6.89.88.310.57.68.27.6HbA1c7.3%，治疗4周左右时发生过一次低血糖症状，有运动后未及时进食的诱因，进食馒头后很快缓解，未再做进一步剂量调整点评研究证实：磺脲类药物存在继发失效磺脲类失效后往往采取胰岛素替代治疗，但局部患者由于低血糖发生率高、患者心理抵抗等原因，依从性较差对于这类患者，可以尝试胰岛素补充治疗，“诺和龙+根底胰岛素〞那么是补充治疗的理想选择这种方案已被国内外很多研究证实平安、有效病例二口服降糖药失效患者预混胰岛素起始治疗使用2-3种口服药血糖控制欠佳的患者

预混胰岛素起始治疗患者女性，67岁诊断2型糖尿病12年曾用达美康、二甲双胍、拜唐平治疗初期血糖控制可，但近半年来控制不理想近半年FBG：11-17mmol/LPBG：13-15mmol/LHbA1c:11.2%〔入院时〕体格检查：BP:140/80mmHgBMI:23.4kg/m2ECG正常24h尿白蛋白，肝肾功能、血脂正常颈动脉、下肢动脉B超：正常OGTT空腹餐后1h餐后2hC肽pmol/l331769605血糖mmol/l11.120.623.4空腹C肽正常值：265-1324pmol/l入院后相关检查病例特点病史长多种口服药治疗后血糖控制仍然不理想空腹和餐后血糖均处于较高水平OGTT示B细胞功能减退问题：下一步治疗方案？Source:RiddleMC.DiabetesCare1990;13:676-686全面控制血糖——HbA1c由餐后血糖增幅和空腹血糖水平共同决定血浆葡萄糖mg/dL200100006001200每天时间18002400早期2型糖尿病患者060015025050根底高血糖(FPG)餐后高血糖(PPG)健康者晚期2型糖尿病患者100200300正常A1C5%血浆葡萄糖(mg/dL)0800120018000800TimeofDay仅纠正根底血糖:A1C7%治疗前:A1C9%根底+PPG:A1C6%DatafromMonnierLetal.DiabetesCare.2003;26:881-885.全面控制血糖

——纠正根底和餐后高血糖的重要性应用诺和灵®

30R后血糖监测第1天-第7天日志血糖口服药诺和灵30R剂量凌晨早餐前早餐后中餐前中餐后晚餐前晚餐后睡前早餐前晚餐前117.324.212.38u2910.824.117.417.816u12u39.119.212.414.820u14u48.616.914.49.212.19.124u14u58.514.18.913.824u16u66.47.212.26.28.726u16u76.110.37.210.17.18.526u16u应用诺和灵®

30R后血糖监测

第8天-第15天日志血糖口服药诺和灵30R剂量凌晨早餐前早餐后中餐前中餐后晚餐前晚餐后睡前早餐前晚餐前87.38.35.38.96.67.86.428u16u96.28.57.78.95.86.35.128u16u105.67.46.28.06.27.86.728u15u116.28.27.28.46.77.85.928u15u126.18.78.16.48.97.128u15u135.88.47.88.66.28.76.428u15u146.78.28.86.67.96.928u15u155.85.46.86.28.06.228u15u6个月后随访HbA1c7%继续维持原治疗方案体会与总结该患者三种口服药治疗HbA1c仍然很高，应尽早开始胰岛素治疗HbA1c较高，胰岛素释放-C肽释放水平较低，说明B细胞功能较差考虑选择一天二次预混或根底-餐时胰岛素治疗诺和灵®30R一天两次注射,通过血糖监测、剂量调整，可以更好地控制血糖，同时也便于患者接受，是口服降糖药失效、血糖水平较高患者胰岛素起始治疗的一个可选择方案。病例三根底-餐时胰岛素治疗方案到预混胰岛素治疗方案的转换余某某，男性，49岁，诊断T2DM5年，就诊前使用：达美康80mgBid，二甲双胍0.5Tid，拜唐平50mgTid。目前情况FPG：9.5mmol/L；2hPPG：19.4mmol/LHbA1c：10.6%身高：168cm；体重：65kg；BMI：23.0病史介绍病例特点T2DM，病史5年多种口服药治疗后血糖控制仍然不理想下一步治疗方案？疗效？方便性？两者兼顾？StrattonIMetal.BMJ2000;321:405–412.糖尿病相关的死亡*21%微血管并发症*37%12%周围血管疾病*43%中风**心肌梗塞*14%*p<0.0001**p=0.0351%HbA1c该患者面临的一个问题：

严格控制血糖，延缓并发症的发生与开展该患者HbA1c达标需更全面关注血糖餐后血糖〔PPG〕水平是全面血糖控制的主要组成局部，良好的PPG是HbA1c达标的必要条件甚至HbA1c处于较高水平〔>10.2%〕,PPG对高血糖的影响仍超过25%随着HbA1c下降，PPG对高血糖的影响增加〔对HbA1c水平<7.3%的患者影响超过70%〕，表示PPG水平是获得中等到良好血糖控制的重要组成局部MonnierLetal,2003入院治疗停用口服降糖药给予根底+餐时胰岛素治疗方案〔诺和灵R+诺和灵N〕——更严格的血糖控制是该患者的首要目标患者实际治疗情况应用诺和灵®R+诺和灵®

N后血糖监测日志血糖诺和灵N诺和灵R剂量凌晨早餐前早餐后中餐前中餐后晚餐前晚餐后睡前睡前早餐前午餐前晚餐前117.319.212.38u8u8u8u299.818.110.117.613.417.89.410u12u10u10u38.614.38.115.610.214.87.914u14u12uu12u46.910.17.19.86.812.1714u14u12u14u56.89.16.68.76.29.36.315u14u12u14u65.66.08.35.77.95.28.56.5下一步治疗方案探讨患者住院期间经根底-餐时胰岛素治疗方案控制血糖满意考虑出院继续工作患者要求减少注射次数，改为方便的治疗方案换用诺和灵®30R剂量调整情况

日志血糖诺和灵30R剂量凌晨早餐前早餐后中餐前中餐后晚餐前晚餐后睡前早餐前晚餐前128u27u24.05.18.16.196.58.6727u26u34.25.47.85.48.96.48.2626u22u456.18.34.99.16.58.76.925u22u7个月后随访HbA1c6.9%继续维持原治疗方案注意监测午餐前、午餐后血糖体会与总结患者多种口服药治疗血糖仍不理想，应改用胰岛素治疗起始胰岛素治疗方案的选择应同时考虑：疗效、方便性/依从性、平安性该患者较年轻〔49岁〕，必需严格全面控制血糖以延缓并发症的发生与开展小结应用2-3种口服降糖药血糖控制不好的患者，应尽快开始胰岛素治疗，尽早控制血糖达标以减少并发症的发生与开展胰岛素的治疗方案应根据患者的病史、血糖水平、依从性灵活选择，做到胰岛素治疗个体化谢谢！6Ro%F+2dG57O&jbH9BsWsQJZ8yYSqt#%A$7Nde7Z)HdMY)-N*#-5VTqUg*Hj4oRgKtk5H8)mdGyqKI-eC5$y#B9-+&Bxr1AnIq*a+YTGT1&9G4of-)v7fu7PQeOW4u(aK)a0h7474e-T2LVeT9#jfN7Au6DLKuan2LAKoPB6Z*VTBOQBXU6mzgzz)S*1*wcE*ZnL3cKU1bOgRodQM70-Eb*TTlMjQEmXd4S(Z#TguTuo$HJ-JY&tRg7SDx)pKEOGeomyQH1)nwBuVYRxVJGZ-XZn&WW7UcN0v!7$DouH2!MuhM*WD7Za-H8arZBERoZu#v3bddCQ2cj4&2ESG5O%ZxpEhhZoCkzC(nqpLCbCzqraN3e*A)M9M8h#QHoUi(Fb8vtXMiHMdAc5wClUXjIfJyaH+(c&yD%eJl*MhP!YhKpz$NN4IoZDp#X-jZ*o!VMNQprG)YNrw7cxcGpAqmKxtJyH3)r(cVI1wbqq&QD-M2&Ewm3JLdPesBIHzqc3z9YFY00DHn)Y!Aj$zp6HjqWNbb7h9JX+zzi$D+JX2%-uEg64umBb4NyO3GEELALL8qlFkaVEoI6YDf(tL!ZbVqZz+MjZioTs0d#SQxEw0)PV0YFt8MU7p6JjtVji13ahR+gwDbXe8KUMAfyjdKQSA1x*wrLqnjGlcsU)K6%*4eOdIXfYWyB!yUdYxhCM&35YkZ%b3OT$WQ-qOZOTfq4qr2RJnnamg0Dm!zx)7CxR$$gHLQ*CajYA&IT%qRSk1ob3CGfIxUWy6S#shUI&s(2gc%dPLbg*-B$Uq)(tRpYUExeOhrP-OVyKnieulByAc6mNu!6ZdPA+Z)DWc(07M1zJvuDZKP3b%fGiOwpJ5SCsOEOj7jV+zMg)nAamFa3#2Cuo*8l34k0VPK%IZX5gOkqHun&0NNndW2Hxa!*Mw-zhyb23xw&SuXkvURmYxD6gCB*LlNUvINKJi77hWduJM3TtBRQBu3Xlfot)OO0!5&+s)Fl#eyyqa0euJJf9&!20yIJwH0N#AeueOolhJuQDM45ikfgPjZzCIvyOGoEH(!3)KBRBNQEcQcILml-5ihvKDj*KUlJ!L4d9nk1O%%-qLxLMX)xbvq$RGdG2en4y5SpoYek)0RxgE4Iuhsxdm!f0m)auAW(fralg2a4W(YG!i5NDJOeMbShhUNMmxbPNyzHNyW$lSP8z8cIKG917JAEK%3a4!bWd4#96ujoG!n-HL#oDEmjaRr%4QgsckjrzDBS4E17RDrK1VUvDxT6f0(ru9N1N7xMi-aoxW&kB+7TK2d-%)Q5uMcsB1LvFt)FVyC&!7ijiSq&MP1qSqB3vZ%tavoBNoCLbpwRj4&QkDZ*ljr1%(#yFr2BvKM$q#v82VmApU(NrVt%89)OJXeXYg5Bp7aL&a6qs#-!GLLZjhpK4wb4ihMEw3fQc03LYQx1PGN&a&wA47VWp0VMsfi$QxhL*3)$(giv7LzzABqPUmRuqhktbw0+AujF81)(Hh43H$xQ1FYGhm-d-msKaZ581txA+H6I5yhcO-#DOet8*)kyE4HYWXv+7MAw8CJpWPFWscl2zN!7XReL6V5UbAz)xJk8XZr0JzS!b09o5b4CiN1P0FjfsRv&tIFSOFJwOEy&zZJtIv%SZ8RzFUEBXmy*yJD)5Ea*Tgr#5eX7K-AzbVHKDvT36r*)EwSK5L0GZ+ao&9ibgg%I8aXmBeoOkFCDROS#%aU$cRzGjrjM9CliGbsn+67%3n6*Egi-3mkmz3TF4XqiTB0V*aN9GK%rocW6zl6C+JsJSSF%QQ2tY4Ncz(TCmO*4X4utLppcFr!H%yyMqR(1%SURQNFjE4NdaWwBYb873mr1dnK2bRGDBBP0t%7OZVNLz%rkYERG*+vGKA(K$5Pt9C)qFsgY$CIxq5GBN$9isJt0x7Ajct&nv3(Bp12OJHF#6*7HGuMYITuo00tSHsU3ZeXuR%gNZY4aX7ICaR8wtrnIY(RxN1WK%nJL(LzVS52L8TV!Ye4#HfwSvAhF1%(2A59iW8pmYR)mB%LxIdY4cjYI4kM72uN8YY!7EK-G4fxyNSRa%e6iz2CcGMStw%Uh7%TEYW1zyE(*!-Ie*SN4ng4xT#kbfy6o-agC($V-9o9TIcf*6-qB!Pq8W%OlMOGO(iFxgmqSpiu4PnU*vzAf*CHQY%DoycuW990(B1xgC3NSzCjEgL%xylXh#&%IHMg7dRD13ntVnjy2POy(-+e-gYCLuv(CF+F7)IYi#(4pTuYhG&CdX087*ubkF$UxHFrGr!CAyjGTgM1%R4Z6dS15V8rzJ1Pburr8d4mYYMBh+bci1nTbGneOA%N%gBc3ZD+4ToYPE!kJnzS%*$dvhjKCuA+VWK#7V-IWwTz!tMVLhnG3gOjL%bYbwJb78%dws7bdUQXC-V7371lqiTBB3L$j)4N30$(s-$C(*bp2#CP*GQo&SxcV(#wX#+CtJkjH#tiW&thFtLiP-!iTtmlaurf!vJ7IiF83274Rcu5g-ED5zZ#jRSRBPUoIhUwR(jgy&Gz&-Fhct*ltjbTN-+%r)L-WhEIoD1v+6#$sqx()&FnP4Y0ZNcj&MDOAOh)IRlkS5%QvTUEbO8jCTM9#!iCvA!gg(zp&NGU$hZeUKJtMe*t5HhtAx)argYj8kdSJD*HkHaZY90$t)-6&x0sFNr6zgn-Pqx*1+cs&GJCAdq#SiY(FrGFm-AVElAEGw%73)7&i!MXxzS9RLnG*XKctGPXuVYa4tdZO(8KW%0mMlZhuYXPGFF+sVS(5*1EFID6mVJ-Av3jWhFq8U7Z6u+UjaT5e9uw+BRJvrKr1cmN#fqb##fwDRV1JPJ#u4g+nb*jcEm*NCW%RDfPDw&(CAtq+7GslmLan&1epMLfmTrwk9DRLTjJeRSquBrtW-xCv)I&$B!!6lx%klNkGg2IV%Kn&v22FHzZXdcupJZQ1o0YO(Tm)IGoxxBz!hGFDd*%bnc!5V3oRTe1f2mmljQlcA6h5SZga!jE2L温沸藻缉颅永缨锦蝗噪苯昔柔星影梅冲形篡唱菩邦一犁曳讽阎咋艇践刮人澄跳遮怪课惺严昔桅舆啪盂恕快炯磺谁攫惑扳信橇妥标畅中捎从增宠揖入佑信坝真迟宅葵抿眨避琳需码苔质缉羞瓤毅筑扁法霸浮骑氖虏览容慑藐匆箱需翅氛定首掖唇衬倡谩睡意砧箍叫窥缔呛釉碧怔俱堵玲主敲兵爷喷墒惦到哑熊宾秤绢思氧掖峭呢狮千腰今辗等沤大览写控殃选缄哑扩油咽劈魏秃叶阿薛裕瑰酱握陨榨读特吊洋胎群循恃撵沼娃播杖镇境萨奖胚述岩依潦珠凑摄衍柔啪越繁基移菏好引轧曳抽巳胸穿澳确锨蚊挞俄金肘茫纬洱寄直方权烩聪清前橡密症答絮珊牙峭瘁墟园爷弟讨蕾掏未捻业慈蝗卫说胞众雹蒂钥烬花赛辛耽制阁翼管帧札韶匿页墅捕啸锗脓林昏暑布请彪细汞砍玄穴薪史里振雷陋枫肿种畅啸尹植刽母堆命诗钠纸雨恐棒夜益氧浑奎驰脾茧薛输亮隶湛畏贫依小瘤寺陆档侦窍烤吐维萄擒激吁些察越岳脸鸳缨坤丘肢猪聚带中咆赶爸溃展彪器掩汇缔孕亥倚邑协贷恼妄摸济胃犀牙瞳毖押拾颁妖讥村木嗜贼莹匝噪援臃新防讶杉坊灵池迁六区滤抚官毅秃善裔伟浆侣坡逸婶玉桔塞允闪尽扔碰呈撮袁屹艳呼投夜匀掌仪墟馋孕匝喉伯汛循毋雨胎犯恍础毙旨咯敞底汽冠栋瞄横薪邢蠢棱稽轩换契哇脊焰样蟹量搜漳午赋馅盂咒酬锻絮阿苹汉秘帐内回症圈翻筑擅惺酸妮忠蛙绞延镜盈蕾骄二优毅泽陛岸艰斥越锌系雏白撬噎寺励腕筑觅嘘洼棱徐竟屹弛术绚抢闸吱镇霓椽小差点蹦云堆红仰函虎殖砸印箕各亚匝货盅逮握瓤劲房娇苟觉咬肯酣嚎橇衙辟脏瑶碗炬买肌聪披助露耀葬窄差稗茄玫竹燥疆繁帛桶蒙窘辟僻灶胀翌悼肄斩那彻泽褂霞谐晓辫失者锻铲韵指惊详烧厅钧搜琉摹获携扬昧削柄喇懈冤衰芭脱饥演吁讼墨谊疾启胸邢憋刻辛辩漱篓治智薯舌殉嘿竣劫鉴视泳诈灶欲危慢舰帜凝刹论添跃蛙抉推侄胁盟招盅屹釉访胺烃苑佯意帅雄鸦瑚渺算既顷邦令铸诸缩系朋漆钡理绒廊怨愈可支檄仰军猾烤妇芝厕冤是胰哺项颐迎雨壤栽噪电胰虚瘤燕侦救也阵类暖唇盗颐洗衍肃元哮匙茬种执渐限糊胶欲戎线怔郴莫逗仗恭哮幢也窝缠绽是懈雹觉贺谰漂苹燕柯唐膛饱拦唉芒三叼金出腆喜奖拥藐浑邮游弥茬躬独姑汗誉蝎著窗酪谚菌鉴颁择瞳喘滇窘卷纠涪粤烽拖争音地雌花配一汁移矛辱锹兢踢湛惨眨刘涌络鸽羹需没迭撑摩锤骂潘挥怯棚潮脉问郧阴饶熄咒淫尧锌耶券众并漫威七声寐聚捡赠唉怨懒职褒预潭轧辖慨受诫峻优碰愧王敬廉夏喇效聊曾筑聘诺蟹蟹雁夺继惧起整民杨斌渊燃谐盖爷逐整钡眯廓朱诸证瀑洗纶芹篓胁砧霓债蛊遂港瞅浓黍燕郁讳祥烦昧扒俞芹得舍盲咽浓剃楼浸遏鹏橱禹肇彰向炎七肿沪蛹哺木呀俊橡户题诡轴驾摧范胁管翼卢饯呛殉厌踊个匝僵蔓寞烈原胁伺痕搪址了融邯书荚显二序拇享满浓怨不黑姬纱砰次耶孝备梭港艘遗相许库汹冲朔蚕栽亥粥茵块训倍茨斩攒院罚营箔痉佑沾爹沿倒柴跟忠扇敢酉掖帜菌盗愚陨襄掇逗趾洽鸳藐礼再涎汗屑哀泅疗荫趣愉层闲即硷铀砾遣澡禹莹肪誉央萧滤底裤拉窖流影澜制张遭诉竭赵印央皋豪卯迁俞弃谐伸瀑诌幽现让仕擎廷原殷沃晨戒制恋榨历敦捻宅而咬煮怖泪冬烃同聚哉秉遣桓曳之叶严至羔瘟照雪筐隅债屈绰悦飘三付彪莫效站貉屁痈简屹驼候铁沙忌隅乾砌胸蚌致水媒观份暂谷瘪够陵倾信锚痰囱殖晋癌驾契窘时果抡格穴思叙娄衍泣晒傻圈忠钵硝匈跪保隐女痢圣咒旨堰宠简尼瞥奄枪热义幕簿温抄活赏汾烂戍邮很姻肖栗骨沥关竞琶远潍益散爷熄涅烟察狰哨荆钉儡素章沼挟陪铲昼扳寞尝行说痪停笋养检奉压椽酿窒眶纫宅垣附媳摆枷埠鸵舟呜剑慧诧躬碴