外用(或局部用)制剂的命名和体内外等效性评价

外用（或局部用）制剂的命名和体内外等效性评价涂家生，Ph.D.中国药科大学药剂学教授Email:jiashengtu@2008.4内容一、概述二、外用制剂的命名问题三、外用制剂的释放度检查四、外用制剂的生物等效性评价一、概述1、外用制剂涉及多种剂型：搽剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、……2、途径多：皮肤、黏膜、腔道等3、既包括局部作用，也有全身作用4、安全、顺应性较好表1药典收载的外用制剂总结剂型剂型数量比例（%）中国药典2005年版一部（制剂总量564）皮肤244.3腔道71.2粘膜50.9中国药典2005年版二部（制剂总量1102）皮肤655.9腔道302.7粘膜494.4USP30-NF25（制剂总量2164）皮肤25211.6腔道622.9粘膜1296.0外用制剂的问题1、命名问题：紊乱2、释放度的意义和制订标准尚不统一3、生物等效性只能通过临床试验解决(费钱、费时、不准确)4、我国的仿制药无生物等效性要求：安全性、有效性的标准缺乏5、皮肤药动学研究有进展、但不完善二、外用制剂的命名药典中外用制剂的名称有很多种。中国药典中：液体：搽剂、乳剂、混悬剂、酒剂、酊剂；半固体：乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂；固体：散剂、硬膏剂、贴剂各国命名大同小异，依据略有区别USP26TOPICALSLIQUIDS[108]Emulsions[1]Suspensions[6]Solutions[78]SEMI-SOLIDS[170]Collodions[3]Creams[70]Foams[1]Gels[18]Ointments[72]Pastes[6]USP26TOPICALSSOLIDSGauzes[1]Patches[3]Powders[24]Tapes[1]Tablets[3]命名依据主要是传统的感官描述的依据为主近年来，对外用制剂的物理化学性质有了较精密的表述，可以通过较精确的物理化学手段对外用制剂准确命名国内外外用制剂的名称比较剂型中国药典2005年版二部附录FDA：/cder/dsm/DRG/drg00201.htm软膏剂Ointment药物与油脂性或水溶性基质混合制成均匀的半固体外用制剂。因药物在基质中分散状态不同，有溶液型软膏剂和混悬型软膏剂之分。溶液型软膏剂为药物溶解（或共熔）于基质或基质组分中制成的软膏剂；混悬型软膏剂为药物细粉均匀分散于基质中制成的软膏剂。asemisolidpreparationintendedforexternalapplicationtotheskinormucousmembranes.乳膏剂Cream药物溶解或分散于乳液型基质中形成均匀的半固体外用制剂。乳膏剂由于基质不同，可分为水包油型乳膏剂与油包水型乳膏剂。Asemisoliddosageformcontainingoneormoredrugsubstancesdissolvedordispersedinasuitablebase;morerecently,thetermhasbeenrestrictedtoproductsconsistingofoil-in-wateremulsionsoraqueousmicrocrystallinedispersionsoflongchainfattyacidsoralcoholsthatarewaterwashableandmorecosmeticallyandaestheticallyacceptable.糊剂

Paste大量的固体粉末（一般25%以上）均匀地分散在适宜的基质中所组成的半固体外用制剂。可分为单相含水凝胶性糊剂和脂肪糊剂。Asemisolidedosageformthatcontainsalargeproportion(i.e.,20–50%)ofsolidsfinelydispersedinafattyvehicleforexternalapplicationtotheskin.凝胶剂Gel药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳液型的稠厚液体或半固体制剂。除另有规定外，凝胶剂限外用于皮肤及体腔如鼻腔、阴道和直肠。凝胶剂基质属单相分散系统，有水性与油性之分。水性凝胶基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄耆胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质由液状石蜡与聚乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。Asemisoliddosageformthatcontainsagellingagenttoprovidestiffnesstoasolutionorcolloidaldispersionforexternalapplicationtotheskin.Agelmaycontainsuspendedparticles.洗剂Lotion含药物的溶液、乳液、混悬液，供清洗或涂抹无破损皮肤用的制剂。"Thetermlotion"hasbeenusedtocategorizemanytopicalsuspensions,solutionsandemulsionsintendedforapplicationtotheskin.各种外用制剂的处方、外观性状和物理特征

剂型处方外观性状物理特征洗剂溶液剂以水、醇、油为溶剂，处方中还有缓冲盐、增溶剂和粘度调节剂。澄明、均相无丁达尔现象。可倒出。混悬剂以水、醇、油为介质，处方中还有缓冲盐、助悬剂、絮凝剂（或反絮凝剂）和粘度调节剂。不透明，可以可以沉降，使用前应振摇有丁达尔现象、有双电层、可絮凝、流变学特点往往为切稀变化。可倒出。乳剂含有油、水两相，乳化剂（或助乳化剂）和粘度调节剂。通常水和挥发性组分比例大于50%。不透明，乳白色，不油腻，涂搽后易挥发，有清凉感。有丁达尔现象、离心可以分层、流变学特点往往为牛顿流体或假塑性流体。可倒出。凝胶剂水性凝胶基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄耆胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质由液状石蜡与聚乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。通常为澄清、透明的均相体系，偶为两相的非透明体系，非油腻。涂搽后易挥发，有清凉感。热重分析（TGA）只有一个跃迁（两相有两个跃迁）。流变学为塑性流动，存在屈服值。干燥失重>50%乳膏剂含>20%水和/或

<50%凡士林、蜡、聚乙二醇等。不透明，乳白色，黏稠，不油腻，涂搽后易挥发，有清凉感。TGA分析有2个以上跃迁，提示有两个以上相，流变学为塑性流动。软膏剂含<20%水和/或

>50%凡士林、蜡、聚乙二醇等。黏稠，油腻，涂搽后不挥发。干燥失重<50%糊剂含大量固体(20–50%)不透明，黏稠，油腻，涂敷后形成对皮肤的保护层干燥失重<50%命名决策树（一）命名决策树(二)三、外用制剂的释放度检查按照ICH定义，外用制剂的等效性可分三个等级：Q1（组成成分一致）、Q2（组成成分的浓度一致）、Q3（组成成分的浓度一致，且内部微观结构一致）。除外用溶液剂，其余的制剂的Q3需要评价往往需要更多证据，以半固体制剂制剂为例，流变学一致性和释放度一致性可以作为关键指标。FDA颁布了外用制剂释放度指南（1998年）装置：Franz扩散池（直径25mm），样品量一般为300mg，应密闭防止释放度试验中的水分蒸发。试验设计：试验装置往往是6个扩散池同时试验，为防止误差，可以采用同时进行2组试验的方法，即3个扩散池为参比制剂(R)、3个扩散池为供试制剂(T)。

FDA颁布了外用制剂释放度指南（1998年）数据的处理：由于释放动力学通常符合Higuchi方程，因此以单位面积释放量(mg/cm2)对时间的平方根作直线，斜率作为产品的释放速度。研究结果进行两阶段统计检验（Two-stagetest），对参比和受试制剂的6个速度进行统计，计算90%置信限的溶出速度范围，如果受试制剂的90%置信限在参比制剂平均释放速度的75%至133.33%范围内（90%置信限），可以不进行进一步试验。如果上述结论不成立，则进一步进行试验，使每制剂的数据达到12个，如上述统计，如果符合要求，则视为未发生明显变化。举例受试制剂T1.33901.34961.49461.46681.19111.2210参比制剂R1.13311.18421.08241.30491.04101.2419表4受试制剂和参比制剂释放速度表计算每个受试制剂的速度对每个参比制剂释放速度的比率，可以得到36个数据：将上述36个数据从小到大排列得0.91280.93570.95910.98321.00581.02611.03111.0343...1.28631.29451.29641.31901.35511.38081.40901.4357.选取第8个和第29个看，是否在75%-133%范围内，结果显示在上述范围内，故无须进一步试验，可以判断为未发生明显的质量变化。如果上述结果显示有变化，应进一步放大至12对，可以得到324各T/R比，观察第110、215点。中国药典2005年版只对贴剂进行释放度检查仪器装置搅拌桨、容器按溶出度测定法（附录ⅩC第二法），但另用网碟组成其桨碟装置。示意图测定方法将释放介质加入溶出杯内，预温至2℃±0.5℃，将透皮贴剂固定于两层碟片的中央，释放面向上，再将网碟置于烧杯下部，并使贴剂与桨底旋转面平行，两者相距25mm±2mm，开始搅拌并定时取样。取样位置在介质液面与桨叶上端之间正中，离杯壁不得少于1cm。取样后应补充等体积的空白释放介质。结果判断除另有规定外，应符合下列有关规定：6片中每片各时间测得的释放量按标示量计算均应符合规定。如各时间测定值有1片不符合规定范围但其平均释放量均符合规定范围，仍可判为符合规定；如最后时间释放量有1片低于规定值10%且不低于20%者，则另取6片进行复试。初复试的12片，其平均释放量均应符合各时间规定范围，且最后时间释放量低于规定值10%者不超过2片，亦可判为符合规定。以上结果判断中所示超出规定范围的10%是指相对于标示量的百分率（%）。四、外用生物等效性评价仿制药改变处方、生产条件等我国目前尚未要求FDA要求传统方法（PD法）Stoughton–McKenzie血管收缩测定法：适合于皮质激素类局部用药。早期通过训练有素的人观察颜色变化。后来发展了比色法。缺乏科学定量。(一)胶带剥离法FDA希望能找到简便的方法评价局部用制剂的生物等效性，会同Utah大学、Michigan大学、UCSF、Arkansas大学、Paris大学的专家对局部用制剂生物等效性的研究方法进行了研究，分别以体外释放度试验、皮肤药物动力学试验（DPK）和药效学（PD）评价局部用制剂的生物等效性，结果发现：体外释放试验灵敏度不够高，即有些制剂体外释放一致，而体内行为不一致，因此，体外释放试验适合于上市产品的质量评价，以确保制剂质量的一致性；DPK可以较有效地区分制剂的差别，且只要操作规范，个体差异较小；PD结果可以直接反映药物的有效性和安全性，但由于仅适合于糖皮质激素等药物的局部用制剂，应用范围受到限制。因此，FDA和日本等相继于2003年制定了局部用制剂生物等效性试验指南，采用DPK或PD方法试验局部用制剂的生物等效性。步骤—同时将参比制剂和受试制剂应用于同一个体的多部位。—经过一定时间（预试验确定，例如0.25,0.5,1.0,3.0小时）后，用胶带（或软纸或棉球）除去表面的药物。—反复用胶带以均匀的压力粘提药物，第一张胶带由于可能含有未吸收的药物，应去掉。—用胶带提取其它样品点角质层药物。—每个时间点收集约9份胶带样品，分析测定其中的药物浓度。—按每平方厘米药量计算每个时间点的数值。胶带剥离法的样点完整的曲线胶带剥离法的不足在吸收和消除相中，胶带剥离的时限没有被明确描绘；胶带剥离程序复杂；开始两个剥离胶带丢弃的意义不明确；十个剥离胶带并没有从所有受试者移去等量的角质层（甚至在一个受试者都有可能不同，尤其是作为对比的处方含有的辅料削弱了角质层的粘附力）。因而，药物以不同体积的基质被测量，使得不同治疗方法/受试者之间的差异变得没有意义。（二）微透析技术：装置微透析系统由微量注射泵、探针、灌流液、收集器及分离检测装置组成。探针是一段管式半透膜连接在石英、不锈钢或塑料管上，探针的外径为200～500μm，截留分子量在5000～100000Da，根据不同的用途而定。1、原理微透析技术是利用物质会沿浓度梯度进行扩散和半透膜对小分子化合物具有通透性的原理设计的。2、探头类型及特点单腔探针式：面积可以改变，可以分为低通透（2-10kDa）、高通透（40-70kDa）和血浆纤维膜（3000kDa）双腔探针式：固定面积，适合于20-100kDa探头示意图微透析示意图单腔探针式双腔探针式3、微透析技术的特点优点：测定简单：可以直接测定、也可以提取后测定；动态：可以有效建立药物经皮吸收的时间过程；微创：可以防止皮肤伤害；重现性：较高。缺点药物在透析袋的浓度低于皮肤中的浓度，需要测定回收率；成本高；4、相对回收率及其影响因素反透析法：“内标技术”

向灌流液中引入一个标记物，回收率(R)由以下公式计算：R=100·(Cin-Cout)/Cin其中Cin表示流入探针的灌流液中标记物的浓度，Cout表示样品中标记物浓度。其它克服滞后的办法极慢流速法（useofverylowflowrate）：实验表明，相对回收率随灌流速度的增加而降低，两者关系符合公式：RR=1-e-k/Ф。φ表示灌流速度，RR表示相对回收率，k为定值。当灌流速度小于50nL/min、分子量小于500Da时，相对回收率将大于95%，此时，引入的回收率误差可以忽略。但是，当灌流速度减慢时，为了收集足够分析的样品，取样时间被延长，