从机制到循证看他汀安全性

从机制到循证看他汀安全性第一页，共六十六页，2022年，8月28日主要内容他汀安全性大事件回顾12影响他汀安全性的重要因素3他汀常见不良反应及处理对策第二页，共六十六页，2022年，8月28日回顾他汀发展历程中的安全性事件：

对他汀安全性的关注日益增加1-61.TobertJA.NatRevDrugDiscov.2003;2(7):517-26.首个他汀上市11987年西立伐他汀撤市22001年阿托伐他汀修改药物标签，警告药物相互作用32007年FDA因肌肉安全性问题限制使用辛伐他汀80mg42011年FDA提出他汀有增加糖尿病的风险52012年CFDA要求他汀重新修订药品说明书药物相互作用62013年第三页，共六十六页，2022年，8月28日2001年西立伐他汀因增加横纹肌溶解症风险而退市1-2FDA指出，西立伐他汀致死性横纹肌溶解症较常见于：大剂量用药，用于老年患者,以及尤其与吉非罗齐合并用药时1996年，西立伐他汀上市后，美国FDA收到31例因西立伐他汀引起横纹肌溶解导致死亡的报告第四页，共六十六页，2022年，8月28日2007年阿托伐他汀基于安全性考虑修改说明书1药物相互作用出血性卒中风险基于药物相互作用建议：阿托伐他汀与抑制其代谢的药物（通过CYP4503A4抑制）合用时，若有可能应考虑替换药物，若合用，应以阿托伐他汀最低剂量10mg给药，并在滴定剂量前密切监测血脂基于出血性卒中风险的建议：对于既往有出血性卒中或腔隙梗塞的患者，阿托伐他汀80mg的风险和获益的平衡尚未确切，在启动治疗前应谨慎考虑是否具有潜在的出血性卒中风险第五页，共六十六页，2022年，8月28日2011年FDA因肌病风险限制辛伐他汀80mg的使用2.SEARCHStudyCollaborativeGroup.Lancet.2010November13;376(9753):1658–1669肌病：新发生的肌痛或肌无力+CK>10xULNPatientstakingsimvastatin80mgdailyhaveanincreasedriskofmyopathycomparedtopatientstakinglowerdosesofthisdrugorotherdrugsinthesameclass.TheU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)isrecommendinglimitingtheuseofthehighestapproveddoseofthecholesterol-loweringmedication,simvastatin(80mg)becauseofincreasedriskofmuscledamage.SEARCH研究，辛伐他汀80mg与较低剂量辛伐他汀或大多数其它他汀比，致死性横纹肌溶解症的发生风险显著升高2。基于SEARCH研究，FDA发出安全性警告，限制辛伐他汀80mg的使用1第六页，共六十六页，2022年，8月28日辛伐他汀与主要经CYP4503A4代谢的药物合用，

肌病发生风险显著增加1LinkE,etal.NEnglJMed2008;359(8):789-99.SEARCH研究胺碘酮和大部分钙拮抗剂主要经CYP4503A4代谢第七页，共六十六页，2022年，8月28日2013年CFDA要求他汀类说明书补充

药物相互作用部分信息1-2药物相互作用：

他汀类药物通过肝酶CYP3A4代谢，因此，理论上认为对该酶有抑制作用的药物，均可导致他汀类暴露量升高，增加包括横纹肌溶解在内的严重不良反应的发生风险。此外，一些研究也证实了此类相互作用风险的存在1

【药物相互作用】项的修订要求

药品生产企业应主动对本企业药品说明书中药物相互作用部分的内容进行审查22012年2013年第八页，共六十六页，2022年，8月28日权威血脂指南：

重点关注他汀的肝脏、肌肉安全性和药物相互作用1-3血脂指南肝脏安全性肌肉安全性药物相互作用肾脏安全性2011ESCEAS血脂指南1--2013

ACC/AHA胆固醇治疗指南2--2014

NLA他汀安全性评价3--ReinerZ,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.JacobsonTA.JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-4.--：未提及他汀的肾脏安全性第九页，共六十六页，2022年，8月28日主要内容他汀安全性大事件回顾12影响他汀安全性的重要因素3他汀常见不良反应及处理对策1.CYP4503A4代谢2.亲水亲脂性第十页，共六十六页，2022年，8月28日他汀不利的药物相互作用他汀药物B相互

作用血药浓度升高血药浓度降低增加剂量1.任夏洋,赵志刚.药品评价2010;7(6):42-45.2.孔永红.中国医疗前沿2009;4(21):94-95.3.KyrklundC,etal.ClinPharmacolTher2000;68(6):592-7.第十一页，共六十六页，2022年，8月28日主要经CYP4503A4代谢的他汀与

CYP4503A4抑制剂合用,提高他汀的血药浓度BottorffMB.PrevMedManagCare.2004;4:S30-37.辛伐他汀†阿托伐他汀3.9倍10倍5倍3倍4倍*血药浓度-时间曲线下面积；†活性辛伐他汀酸第十二页，共六十六页，2022年，8月28日他汀与CYP4503A4抑制剂合用，不良反应显著增加1一项回顾性观察研究，对2000年7月1日至2004年12月1日期间行政管理式医疗索赔数据库里因与他汀暴露相关的肌肉、肝脏和肾脏疾病住院的患者的数据进行分析，以了解他汀的安全性。结果显示，接受他汀与CYP4503A4抑制剂合用的患者，其肌痛、与药物相关的肾脏和肝脏不良事件风险较他汀单药治疗患者显著增加。CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.他汀+CYP4503A4抑制剂vs.他汀(n=473,343)195%CIP值肌痛药物相关肾脏不良事件药物相关肝脏不良事件2.08-17.380.0011.62-3.230.0001.35-2.010.001第十三页，共六十六页，2022年，8月28日临床众多药物经CYP4503A4代谢1-41.BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7;2.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47;3.HornJR,etal.PharmacyTimes2004:57-58;4.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.临床主要经细胞色素P4503A4代谢的常用药物1-4第十四页，共六十六页，2022年，8月28日权威指南强调：需评估他汀潜在的药物相互作用1-31.PerkJ,etal.IntJBehavMed2012;19(4):403-488;2.StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.;3.KellickKA,etal.JClinLipidol.2014;8(3Suppl):S30-46.他汀会导致肌痛，因他汀需要长期服用，在启用时应评估药物相互作用充分考虑药物代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书临床医生在处方他汀进行治疗时，意识到潜在的药物相互作用并采取措施预防非常重要药物相互作用2012年ESC心血管疾病的预防临床实践指南12013

ACC/AHA胆固醇治疗指南22014

NLA他汀药物相互作用的临床指导3第十五页，共六十六页，2022年，8月28日中国人更易发生他汀药物相互作用风险1KellickKA,etal.JClinLipidol.2014;8(3Suppl):S30-46老年人中国/日本人HIV患者丙型肝炎及非酒精性脂肪肝患者儿科患者家族性高胆固醇血症患者慢性肾脏疾病/终末期肾病患者高危他汀药物相互作用风险的高危人群《2014

NLA他汀药物相互作用的临床指导》

第十六页，共六十六页，2022年，8月28日可定®

不依赖CYP4503A4代谢，潜在药物相互作用少11.可定中国说明书2.阿托伐他汀（原研）中国说明书3.辛伐他汀中国说明书细胞色素P450酶：体外和体内研究的资料都显示，瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂……因此，估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用可定®说明书1阿托伐他汀（原研）通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢。阿托伐他汀（原研）与细胞色素P4503A4（CYP3A4）强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。……联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险阿托伐他汀说明书2辛伐他汀通过CYP3A4代谢，

与CYP3A4抑制剂(伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂或萘法唑酮)合用可增加肌病/横纹肌溶解危险，尤其在与高剂量辛伐他汀合用时危险性增加辛伐他汀说明书3第十七页，共六十六页，2022年，8月28日主要内容他汀安全性大事件回顾12影响他汀安全性的重要因素3他汀常见不良反应及处理对策1.CYP4503A4代谢2.亲水亲脂性第十八页，共六十六页，2022年，8月28日亲脂性是他汀介导肌、肝毒性的重要危险因素1-41.BottorffMB.PrevMedManagCare.2004;4:S30-37.2.SchachterM.FundamClinPharmacol2005;19(1):117-125.3.MaedaA,etal.Atherosclerosis.2010;208(1):112-8.4.RosensonRS.AmJMed.2004;116(6):408-16.第十九页，共六十六页，2022年，8月28日他汀诱发肌病的机制1-21.SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.2.EvansM,ReesA.DrugSaf.2002;25(9):649-63.HMG-CoA胆固醇↓LDL-C泛醌(辅酶Q)↓肌细胞复制肝脏效应肌肉效应甲羟戊酸他汀类异戊烯腺嘌呤HMG-CoA还原酶多萜醇肌细胞膜功能异常肌细胞能量代谢异常第二十页，共六十六页，2022年，8月28日亲脂性他汀更易扩散进入肌肉组织1-21.RosensonRS.AmJMed.2004;116(6):408-162.McTaggartF.AtherosclerosisSupplements.2003;4:9-14亲脂性他汀西立伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀亲水性他汀可定普伐他汀在原代培养的人骨骼肌细胞中不同他汀抑制胆固醇合成的效应与药物浓度的相关性260抑制胆固醇合成（%）药物浓度（nM）0.11101001000104105

西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀1008040200第二十一页，共六十六页，2022年，8月28日亲脂性他汀肌毒性风险显著增加1DaleKM,etal.AmJMed.2007Aug;120(8):706-12.CK他汀CK——亲脂性他汀CK——亲水性他汀2.36(0.88,7.85)6.09(1.36,27.35)Meta分析的相对风险(随机效应)相对风险(95%CI)0.012510100第二十二页，共六十六页，2022年，8月28日不同他汀药理特性有差异，可定®为亲水性他汀1McTaggartF,etal.AmJCardiol.2001;87(suppl):28B-32B.亲脂性增加亲水性增加甲磺酰氨基*亲水基团相对亲脂性第二十三页，共六十六页，2022年，8月28日可定®肌酶、肝酶升高发生率与安慰剂相当1一项meta分析，对72项阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于预防心血管事件的随机临床研究，共159458例患者进行分析，以确定不同他汀的不良事件。AlbertonM,etal.QJM.2012Feb;105(2):145-57.不良反应随机效应

(DerSimonian–Laird)合并ORs（95%CI）

P值I2(95%CI)癌症0.970027(0.860884–1.093007)0.61730.0(0.0–72.9)横纹肌溶解0.730423(0.172542–3.092107)0.669642.3(0.0–82.9)ALT升高1.166338(0.792951–1.715548)0.43450.0(0.0–64.1)CK升高

10倍0.519735(0.164764–1.639456)0.26420.0(0.0–72.90)第二十四页，共六十六页，2022年，8月28日主要内容他汀安全性大事件回顾12影响他汀安全性的重要因素3他汀常见不良反应及处理对策1.他汀与肝脏安全性2.他汀与肌肉安全性3.他汀与肾脏安全性4.他汀对血糖的影响第二十五页，共六十六页，2022年，8月28日他汀禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超过3倍正常上限、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者，可安全应用他汀慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属此类药禁忌证肝脏相关的禁忌证他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.第二十六页，共六十六页，2022年，8月28日他汀引起肝酶升高的发生率转氨酶升高水平发生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN0.5%ALT>9xULN0.2%他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.第二十七页，共六十六页，2022年，8月28日肝酶增高的机制及预后他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.他汀致肝酶升高机制仍不清楚，可能是因该药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏，也可能与以下一些机制有关：肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应合并脂肪肝同时使用可能导致肝酶升高药物大量饮酒等第二十八页，共六十六页，2022年，8月28日他汀肝脏安全性监测1-21.他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.2.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志2007;35:390-429.无异常每周复查肝功能，直至恢复正常暂停给药他汀治疗开始后4~8周复查6-12月复查AST或ALT超过3倍正常上限值他汀所致无症状性转氨酶增高轻度增加，无需停药如AST或ALT超过3倍正常上限值(ULN)，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常出现肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀他汀治疗过程中的监测依据我国血脂异常防治指南2他汀相关转氨酶异常的处理第二十九页，共六十六页，2022年，8月28日注：阿托伐他汀与瑞舒伐他汀均禁忌用于活动性肝病，不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超过3倍正常上限的患者。与阿托伐他汀不同

可定®血药浓度较少受轻-中度肝功受损影响1-21.瑞舒伐他汀中国说明书（2014年1月）;阿托伐他汀（立普妥）中国说明书（2014年）Cmax：最大血药浓度；AUC：血药浓度-时间曲线下面积Child-pugh评分及分级A级B级C级5分6分7分8分9分>9分瑞舒伐他汀说明书1全身暴露量不升高观察到暴露量升高无经验阿托伐他汀说明书2Cmax和AUC均增加4倍Cmax和AUC分别增了16倍和11倍未说明检查项目Child-pugh评分123肝性脑病（级）无1-23-4腹水无轻度中度总胆红素(20μmol/L)<3434-51>51凝血酶原时间延长(秒)<44-6>6白蛋白(g/L)>3528-35<28总分Child-pugh级别5-6A级7-9B级>9C级第三十页，共六十六页，2022年，8月28日在慢性肝病患者中，他汀与严重肝损风险1一项以人群为基础的队列研究，分析台湾全民健康保险数据库中37,929例接受他汀治疗的慢性肝脏疾病患者的数据，随访118,772患者-年，评估在慢性肝脏疾病患者中不同剂量他汀与严重肝损的相关性。主要终点：因肝脏损伤住院。ChangCH,etal.JGastroenterolHepatol.2014Jul6.doi:10.1111/jgh.12657.[Epubaheadofprint]DDD：定义的日常剂量，指阿托伐他汀20mg，瑞舒伐他汀10mg，辛伐他汀30mg，洛伐他听45mg、普伐他汀30mg和氟伐他汀40mg。风险升高风险降低显著升高1.62倍第三十一页，共六十六页，2022年，8月28日Meta分析表明，

可定®不随剂量增加而显著增加肝酶升高的风险对55项双臂的与安慰剂对比的研究和80项双臂或多个活性对照组的研究，共246,955例患者进行分析，评估不同他汀在安慰剂对照或活性对照中的危害。NaciH,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2013Jul1;6(4):390-9.≤5mg>5-≤10mg>10-≤20mg>20mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册第三十二页，共六十六页，2022年，8月28日注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册不同他汀随剂量增加对ALT的影响BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降幅(%)*连续检测2次升高>正常上限的3倍发现ALT>正常上限3倍的患者比例

*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20mg)可定®对ALT的影响不随剂量增加而显著升高第三十三页，共六十六页，2022年，8月28日主要内容他汀安全性大事件回顾12影响他汀安全性的重要因素3他汀常见不良反应及处理对策1.他汀与肝脏安全性2.他汀与肌肉安全性3.他汀与肾脏安全性4.他汀对血糖的影响第三十四页，共六十六页，2022年，8月28日肌病类型及其发生率1-3肌病：少数重度肌病也呈剂量依赖性，其发生率约为0.1%～1%2在随机对照试验中，他汀所致肌病的发生率为1.5%～5%。然而，临床试验的入选对象，通常将具有肌病易患因素的人群排除在外，故实际人群中的发生率可能会高些肌痛：安慰剂对照试验结果显示，他汀引起肌痛的发生率（通常为5%）在安慰剂组与药物治疗组之间无显著差别肌炎和横纹肌溶解症他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为0.04%～0.2%，每100万处方中的死亡率为0.153接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种疾病和/或联合使用多种药物的患者。因此，选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险1.他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893;2.MammenAL,etal.ArthritisCareRes(Hoboken),2012;64:1233-1237;3.ThompsonPD,etal.JAMA2003;289:1681-1690.第三十五页，共六十六页，2022年，8月28日临床实践和试验中观察到他汀相关肌病的易患因素有：高龄(尤其>80岁)患者，女性多见体型瘦小虚弱者多系统疾病(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见)多种药物合用特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动合用特殊药物或饮食(如酗酒)他汀主要均经过肝脏CYP-450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提到他汀血药浓度，增加肌病发生的风险他汀用量：大剂量他汀较小剂量导致CK严重升高(>10倍ULN)的风险明显增加特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等遗传因素：有机阴离子转运多肽1B1单核苷酸多态性，细胞色素P450酶系、肠P-糖蛋白编码基因和辅酶Q10代谢相关基因的遗传变异等造成个体易患他汀相关肌病的差异他汀相关肌病易患因素他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.第三十六页，共六十六页，2022年，8月28日临床众多药物经CYP4503A4代谢1-31.BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7;2.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47;3.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.4.AmJCardiol.2006Apr17;97(8A):61C-68C

主要经细胞色素P4503A4代谢的药物1-3西柚汁里的一些成分会抑制CYP4503A4酶，致使经CYP4503A4代谢的药物不能被及时分解代谢排出体外第三十七页，共六十六页，2022年，8月28日可定®

不依赖CYP4503A4代谢，潜在药物相互作用少11.可定中国说明书2.阿托伐他汀（原研）中国说明书3.辛伐他汀中国说明书细胞色素P450酶：体外和体内研究的资料都显示，瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂……因此，估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用可定®说明书1阿托伐他汀（原研）通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢。阿托伐他汀（原研）与细胞色素P4503A4（CYP3A4）强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。……联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险阿托伐他汀说明书2辛伐他汀通过CYP3A4代谢，

与CYP3A4抑制剂(伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂或萘法唑酮)合用可增加肌病/横纹肌溶解危险，尤其在与高剂量辛伐他汀合用时危险性增加辛伐他汀说明书3第三十八页，共六十六页，2022年，8月28日肌病不良反应临床处理他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况患者有肌肉触痛、压痛或疼痛CK不升高或中度升高(3-10×ULN)CK呈进行性升高随访、每周检测CK水平排除药物作用及时停药继续治疗慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药排除常见的原因，如运动和体力劳动排除常见的原因，如运动和体力劳动检测CK(对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平)症状恶化第三十九页，共六十六页，2022年，8月28日曾因服用他汀出现过肌病患者的临床处理他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.药物联合治疗补充辅酶Q10治疗尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀大剂量他汀强化降脂治疗过程中若出现相关肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长(15-20h)，为他汀间断用药治疗提供可能在他汀的基础上加用其他调脂药(如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等)不仅能全面调脂的，还能减少单独他汀的药物用量，减少相关肌病的发生有研究证实补充辅酶Q10治疗后，可改善肌病的症状，但确切疗效仍待验证第四十页，共六十六页，2022年，8月28日发现CK>正常上限10倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)*CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现可定®良好的肌肉安全性已被证实1BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20mg)研究回顾分析了12,569例接受瑞舒伐他汀治疗的血脂异常患者的安全性，评估瑞舒伐他汀的获益-风险比特性。第四十一页，共六十六页，2022年，8月28日主要内容他汀安全性大事件回顾12影响他汀安全性的重要因素3他汀常见不良反应及处理对策1.他汀与肝脏安全性2.他汀与肌肉安全性3.他汀与肾脏安全性4.他汀对血糖的影响第四十二页，共六十六页，2022年，8月28日对于轻中度CKD患者

降低LDL-C的心血管获益与其它患者类似1.FabbriG,etal.AdvTher2009;26(5):469-447;2.KendrickJ,etal.AmJKidneyDis2010;55(1):42-49;3.FordI,etal.PLoSMed2009;6(1):e16;4.FellstromB,etal.KidneyInt2004;66(4):1549-1555;5.ColhounHM,etal.AmJKidneyDis2009;54(5):810-819;6.HuskeyJ,etal.Atherosclerosis2009;205(1):202-206;7.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol2010;55(12):1266-1273.01020304050600102030405060ASPENPROSPER(含CKD1-4期[eGFR≥20])ALERT(含CKD3期[eGFR=52.9])SPARCLCAREHPSLIPIDWOSCOPSAF/TEX(含CKD3期[eGFR=53])ASCOT4S(含CKD3期[eGFR=54.8])CARDS(含CKD3期[eGFR=53.5])JUPITER(CKD3期[eGFR=56])LIPS相对风险降低(%)LDL-C降低(%)回归线95%CICARDS(CKD3期)第四十三页，共六十六页，2022年，8月28日可定®对中度CKD患者eGFR的影响与安慰剂相当一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，研究入组了17802名近似健康（LDL-C<130mg/dL）的受试者，分别给予瑞舒伐他汀20mg或安慰剂治疗，中位随访1.9年。其中3267例受试者基线时eGFR<60ml/min/1.73m2。安全性数据结果显示，在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀组的eGFR与安慰剂组相当。RidkerPMetal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-73.基线eGFR<60ml/min/1.73m2)基线(n=3267)瑞舒伐他汀(n=1638)安慰剂(n=1629)P=0.44第四十四页，共六十六页，2022年，8月28日SHARPCKD4在5期的透析CKD患者中降低LDL-C未见心血管获益1.FabbriG,etal.AdvTher2009;26(5):469-447.2.WannerC,etal.NEnglJMed2005;353(3):238-248.3.FellstromBC,etal.NEnglJMed2009;360(14):1395-1407.AURORA010203040506001020304050604DASPENPROSPERALERTSPARCLCAREHPSLIPIDWOSCOPSAF/TEXASCOT4SCARDJUPITERLIPS相对风险降低(%)LDL-C降低(%)回归线95%CISHARPCKD5SHARPCKD3第四十五页，共六十六页，2022年，8月28日1-3期CKD患者使用他汀获益明确

在4-5期CKD患者使用他汀未见心血管获益或获益很小K/DOQIGroup.AmJKidneyDis2003;41(4Suppl3):S1-91.9060

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1512345GFR(ml/min/1.73m2)肾损伤GFR正常/↑肾损伤GFR轻度↓GFR中度↓GFR重度↓肾衰竭需透析分期√√√？X对于已经接受透析治疗的终末期肾病患者，他汀治疗已经很难降低心血管事件对于慢性肾病患者应该在接受透析治疗前尽早使用他汀干预第四十六页，共六十六页，2022年，8月28日权威血脂指南：未提及他汀的肾脏安全性1-31.ReinerZ,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818.2.StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.3.JacobsonTA.JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-4.血脂指南肝脏安全性肌肉安全性药物相互作用肾脏安全性2011ESCEAS血脂指南1--2013

ACC/AHA胆固醇治疗指南2--2014

NLA他汀安全性评价3----：未提及他汀的肾脏安全性第四十七页，共六十六页，2022年，8月28日发生蛋白尿的比率*VidtDGetal.Cardiology

2004;102:52-60*定义为从基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后≥++各他汀蛋白尿发生比率无显著差异

且与安慰剂相当0.6%接受安慰剂的患者同样也会发生蛋白尿；与接受他汀治疗患者发生比率相当1.00.5安慰剂瑞舒伐他汀51020mg阿托伐他汀10204080mg发生蛋白尿的患者比例%)0.30辛伐他汀204080mg0普伐他汀2040mg0.60第四十八页，共六十六页，2022年，8月28日可定®对GFR无不良影响一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响SavareseG,etal.IntJCardiol.2013;167(6):2482-9.-1.0511.05GFRSMD(95%CI)权重%研究安慰剂更好瑞舒伐他汀更好总体(I2=0.0%,p=0.894)P<0.010.04(-0.34,1.43)0.600.05(0.02,0.08)93.150.21(-0.22,0.63)0.48-0.01(-0.43,0.42)0.480.05(-0.08,0.19)4.610.39(-0.26,1.05)0.210.22(-0.21,0.65)0.470.05(0.02,0.08)100.00Abeetal.(2011)JUPITER(2011)Kostapanosetal.(2007)Kostapanosetal.(2007)METEOR(2007)Sawaraetal.(2008)Vermaetal.(2005)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册第四十九页，共六十六页，2022年，8月28日可定®与阿托伐他汀治疗后的eGFR变化相似*研究间的异质性：P=0.043PATROL(2011)PLANETI(2011)PLANETI(2011)PLANETII(2011)PLANETII(2011)POLARIS(2006)URANUS(2006)P=0.319-.5930593瑞舒伐他汀更好阿托伐他汀更好-0.05(-0.33,0.22)0.34(0.08,0.59)0.15(-0.11,0.41)0.12(-0.18,0.42)0.07(-0.25,0.39)0.05(-0.09,0.18)-0.24(-0.45,-0.02)0.04(-0.04,0.13)9.1010.5710.447.616.8339.8315.63100.00标准平均差(95%CI)权重%研究*总体SavareseG,etal.IntJCardiol.2013;167(6):2482-9.一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册第五十页，共六十六页，2022年，8月28日CKD1-2期患者使用他汀与一般人群批准剂量一致1

CKD3-5期患者需调整他汀剂量1他汀eGFR:G1-G2eGFR:G3a-G5,包括肾移植或正在接受透析治疗患者洛伐他汀一般人群批准剂量ND阿托伐他汀一般人群批准剂量20mg/d辛伐他汀一般人群批准剂量40mg/d辛伐他汀/依折麦布一般人群批准剂量20/10mg/d普伐他汀一般人群批准剂量40mg/d瑞舒伐他汀一般人群批准剂量10mg/d*氟伐他汀一般人群批准剂量80mg/dND表示暂无研究推荐剂量*可定®中国说明书要求更严格：轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量，重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。2013改善全球肾脏病组织（KDIGO）指南：CKD3-5期患者需调整他汀剂量1瑞舒伐他汀40mg未在中国注册TonelliM,etal.AnnInternMed2014;160:182-189.第五十一页，共六十六页，2022年，8月28日CKD是他汀相关肌病的重要易患因素《2014中国他汀类药物安全性评价专家共识》高龄(尤其>80岁)患者，女性多见体型瘦小、虚弱者多系统疾病(如慢性肾功能不全，尤以糖尿病性肾功能不全多见)多种药物合用特殊状态，如感染、创伤、围手术期、强体力劳动合用特殊药物或饮食（如酗酒）他汀用量特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史等遗传因素他汀相关肌病易患因素他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.第五十二页，共六十六页，2022年，8月28日有肾脏疾病患者他汀肌病风险升高McClureDL,etal.JClinEpidemiol.2007Aug;60(8):812-8.(95%CI1.28-5.92)(95%CI3.05-16.9)IRR和95%CI：相对于未暴露肾脏疾病且未接受他汀药物治疗n=16n=10第五十三页，共六十六页，2022年，8月28日主要内容他汀安全性大事件回顾12影响他汀安全性的重要因素3他汀常见不良反应及处理对策1.他汀与肝脏安全性2.他汀与肌肉安全性3.他汀与肾脏安全性4.他汀对血糖的影响第五十四页，共六十六页，2022年，8月28日新发糖尿病风险引发他汀治疗的新顾虑2012年11月20日SFDA发布：警惕他汀类药品血糖异常不良反应由于发现阿托伐他汀等他汀类药物可能引起血糖异常等不良反应，近期美国、欧盟药品监督管理部门先后发布了有关他汀类药品的安全性信息，警示他汀类的血糖异常等不良反应，并修订了药品说明书。第五十五页，共六十六页，2022年，8月28日他汀药物可导致糖尿病风险轻微增加SattarNetal.Lancet.2010;375(9716):735-42.13个主要的心血管研究显示的他汀治疗与新发糖尿病风险研究他汀组事件发生率n安慰剂或对照组事件发生率OR(95%CI)权重0.51.02.07773145731780259746997353450236086621142426087337834601543352707512610016517272198238225961342932169313888127164741932122151055.26.020.920.510.84.517.316.434.827.510.58.018.515.810.14.616.814.44(0.89-1.46)1.15(0.98-1.35)1.26(1.04-1.51)0.79(0.58-1.10)0.91(0.71-1.71)1.14(0.84-1.55)1.32(1.03-1.69)1.07(0.86-1.35)0.98(0.70-1.38)1.03(0.84-1.28)1.15(0.95-1.41)1.10(0.89-1.35)0.89(0.67-1.20)7.07%13.91%11.32%4.24%6.53%4.65%6.94%8.03%3.76%8.88%10.23%9.50%4.94%总共(I2=11.2%[95%CI0.0-50.2%])ASCOT-LLA7HPS8JUPITER4WOSCOPS5LIPID6CORONA9PROSPER12MEGA13AFCAPS/TEXCAPS184S15ALLHAT14GISSIHF16GISSIPREV161.09(1.02-1.17)100%注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册第五十六页，共六十六页，2022年，8月28日Increasedriskofdiabeteswithstatintreatmentisassociatedwithimpairedinsulinsensitivityandinsulinsecretion:a6yearfollow-upstudyoftheMETSIMcohort.他汀治疗可导致胰岛素敏感性和胰岛素分泌受损进而增加糖尿病风险：一项METSIM队列的6年随访研究CederbergH,StančákováA,YaluriN,ModiS,KuusistoJ,LaaksoM.CederbergH,etal.Diabetologia.2015May;58(5):1109-17.CederbergH,etal.Diabetologia.2015May;58(5):1109-17.第五十七页，共六十六页，2022年，8月28日入组患者METSIM研究中8,749例男性患者，基线未合并糖尿病，年龄57±7岁，BMI26.8±3.8kg/m2随访研究2010年开始随访，迄今为止有5419例参与研究新发T2DM5.9年随访共有625例新发T2DM患者，其中他汀治疗组239例。T2DM诊断标准2010–2014年参与METSIM随访研究的4,806例基线非糖尿病患者中，有327例出现新发糖尿病，空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/l,OGTT2h餐后血糖(2hPG)≥11.1mmol/l或HbA1c≥6.5%(48mmol/mol)；基线至2013年12月31日之前，有261例患者使用降糖药物；门诊/基层临床医生根据病历和/或FPG≥7.0mmol/l，2hPG≥11.1mmol/l或HbA1c≥6.5%(48mmol/mol)诊断37例新发T2DM患者。他汀治疗基线时有2142例非糖尿病患者服用他汀（65.9%辛伐他汀，18.1%阿托伐他汀，8.6%瑞舒伐他汀，3.8%氟伐他汀，2.3%洛伐他汀，1.3%普伐他汀）研究方案CederbergH,etal.Diabetologia.2015May;58(5):1109-17.T2DM：2型糖尿病第五十八页，共六十六页，2022年，8月28日METSIM队列随访研究：

不同种类他汀的新发糖尿病风险不同CederbergH,etal.Diabetologia.2015May;58(5):1109-17.其他类型他汀治疗数：瑞舒伐他汀184例，氟伐他汀81例，洛伐他汀49例，普伐他汀28例95%CI1.76,2.5495%CI1.30,1.7395%CI1.04,1.40新发T2DM的累积风险随访时间（月）阿托伐他汀(n=388)辛伐他汀(n=1,409)其他类型他汀(n=342)未接受他汀治疗(n=6,607)0.3050.100.05001224364860728496108阿托伐他汀辛伐他汀其他类型他汀未接受他汀治疗阿托伐他汀、辛伐他汀与未治疗组相比显著增加新发T2DM风险其他他汀包括瑞舒伐他汀未显示增加新发糖尿病的风险第五十九页，共六十六页，2022年，8月28日他汀影响血糖代谢的可能机制SattarN,etal.Lancet.2010;375(9716):735-42.第六十页，共六十六页，2022年，8月28日他汀引起新发糖尿病的机制

——提高血浆胰岛素水平及HbA1c水平KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.阿托伐他汀剂量(mg)051015安慰剂10204080HbA1c的变化(%)P=0.082P=0