食品安全性评价概述

第八章

食品安全性评价1食品安全性评价：是运用毒理学动物试验结果，并结合人群流行病学调查资料来阐述食品中某种特定物质的毒性及潜在危害，对人体健康的影响性质和强度，预测人类接触后的安全程度。2食品安全性评价的目的

食品安全性评价主要是阐明某种食品是否可以安全食用，食品中有关危害成分或物质的毒性极其风险大小，利用足够的毒理学资料确认物质的安全剂量，通过风险评估进行风险控制。3食品安全性评价基本概念45最大耐受力（MTL）：能引起一群机体全部发生严重的毒性反应但无一死亡的最大剂量。半数致死量（LD50）：又称致死中量，指外源化学物能引起一群动物50%死亡的剂量或浓度最小致死量（MLD，LD01，LDmin）：指外源化学物使受试动物群体中仅引起个别发生死亡的剂量绝对致死量（LD100）：指外源化学物引起一群受试动物全部死亡的最低剂量以死亡来描述物质毒性的概念主要有：6最大无作用剂量：指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。与阈剂量一样，最大无作用剂量也不能通过试验获得。最小有作用剂量：是指在一定时间内，一种毒物按一定方式或途径与机体接触，能使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量，也称中毒阈剂量。最小有作用剂量对机体造成的损害作用有一定的相对性。以损害来描述物质毒性的概念主要有：1、毒理学食品毒理学的作用是从毒理学的角度，研究食品中所含的内源化学物质或可能含有的外源化学物质对食用者的毒性作用机理，检验和评价食品(包括食品添加剂)的安全性或安全范围，从而确保人类的健康。7毒理学研究和流行病学相比的优点：可进行具体实验设计，且所有条件可保持连续性;在进行确定物质的暴露分析时，暴露过程和暴露条件(如饮食、气候等)能被仔细监测和控制，并能通过组织病理学和生物化学等方法提供可能的高敏感性的副作用反应研究等。

8毒理学研究有其局限性：毒理学研究结果不能直接应用于人，因为用实验动物小鼠的试验结果应用于70kg体重的人体是不合理的。在大部分的毒理学试验中，实验动物只接受某一种毒性物质同一时间暴露的反应，而人则一般暴露在不同的化学物质中，由于成分的相互作用，混合或合并的不同物质的暴露可能没有预期(和不可能预期)的健康影响。92、流行病学

流行病学和毒理学相比，是一门观察科学，它存在暴露和反应的时间差问题，也许当人们已暴露于某一危害物时流行病学还未能观察出结果，这样一来对于新化学物，流行病学观察是无用的工作，人们还要依靠毒理学研究。10食品安安全性性评价价工作作是一一个新新兴的的领域域，有有许多多观点点彼此此不同同。现现代食食品安安全性性评价价认为为除了了进行行传统统的毒毒理学学评价价研究究外，，还需需有人人体研研究、、残留留量研研究、、暴露露量研研究、、消费费水平平(膳食结结构)和摄入入风险险评价价等。。11二、食食品安安全性性毒理理学评评价的的适用用范围围用于食食品生生产、、加工工、运运输、、销售售和保保藏等等过程程中使使用的的化学学和生生物物物质，，如食品添添加剂剂、食食品加加工用用微生生物等物质质的安安全食品生产、加工、运输、销售和保藏等过程中产生和污染的有害物质和污染物，如农药、重金属和生物毒素等以及包装材料的溶出物、放射性物质和洗涤消毒剂等物质的安全性评价。新食物资源及其成分的安全性评价。食品中其他有害物质的安全性评价。12三、食食品安安全性性毒理理学评评价程程序★初步工工作急性毒毒性试试验遗传毒毒理学学试验验(致癌试试验)慢性毒毒性试试验亚慢性性毒性性试验验90d喂养试试验繁殖试试验代谢试试验初步工工作遗传毒毒理学学试验验遗传毒毒性试试验传统致致畸试试验短期喂喂养试试验13①③②④初步工工作了解受受试物物生产产使用用的意意义，，理化化性质质、纯纯度，，与受受试物物类似似或有有关物物质的的毒性性等资资料，，以及及所获获样品品的代表性性如何，，（要求受受试物物必须须能代代表人人体进进食之之样品品，无无代表表性，，各批批样品品间差差异较较大，，则以以这类类样品品进行行一系系列试试验往往往无无法说说明问问题）。估计人人体的的可能摄摄入量量，例如每每人每每日平平均摄摄入受受试物物数量量或可可能摄摄入的的情况况和数数量，，某些些人群群的最最高摄摄入量量等。。14LD50指受试试动物物经口口一次次或在在24h内多次次染毒毒后，，能使使受试试动物物中有有半数数(50％)死亡亡的的剂剂量量，，单单位位为为mg／kg体重重。。LD50是衡衡量量化化学学物物质质急急性性毒毒性性大我国国卫卫生生部部1983年提提出出将将各各物物质质按按其其对对大大鼠鼠经经口口LD50的大大小小分分为为极毒毒、、剧剧毒毒、、中中等等毒毒、、低低毒毒、、实实际际无无毒毒、、无无毒毒六大大类类。。一一般般而而言言，，对对动动物物毒毒性性很很低低的的物物质质，，对对人人的的毒毒性性往往往往也也很很低低。。食食品品毒毒理理研研究究中中测测定定LD50不必必像像药药物物研研究究那那样样要要求求十十分分精精确确。。第一一阶阶段段：：急急性性毒毒性性试试验验151、7天喂喂养养试试验验7天喂喂养养试试验验是是以以7天向向几几组组动动物物每每日日分分别别重重复复给给予予一一定定剂剂量量受受试试物物。。将将受受试试物物掺掺入入饲饲料料中中，，设设计计剂剂量量组组时时可可将将LD50中有有中中毒毒表表现现的的一一个个组组经折折算算后后掺掺入入饲饲料料中中作作为为可可能能有有中中毒毒表表现现组组，，然然后后再再于于此此剂剂量量组组上上下下各设1～2组进行喂养养试验。。7天喂养试试验的观观察指标标为死亡率、体重增长长、进食量、肝体重量量比与肾体重量量比。必要时时还可进进行病理理解剖和和组织学学检查。。162、试验验结果判判定如LD50剂量或7天喂养试试验后最最小有作作用剂量量(mg／kg·体重)小于人的的可能摄摄入量(mg／kg·体重)的10倍者，则放放弃该受受试物用用于食品品，不再继续续其他毒毒性试验验。如大于10倍者，可可进行下下一阶段段的毒理理学试验验。凡是LD50在10倍左右时时，应进进行重复复试验，，或用另另一种方方法进行行验证。。173、联合急急性毒性性试验两种或两两种以上上的受试物物同时存存在时，，可能发发生作用用之间的的拮抗、相相加或协同三种不同同的联合合方式，，可以根根据一定定的公式式计算和和判定标标准来确确定这三三种不同同的作用用。184、急性毒毒性试验验的局限限性对人类潜潜在的危危害的评评价是不不能以此此为依据据的，因因为很多多长期慢性性危害通常很严严重，而而急性毒毒性试验验却不能能反映出出来。特特别是对对那些急性毒性性很小的的致癌物物质，长期少少量摄入入能诱发发癌肿的的产生。。由于急急性毒性性试验不不能作为为安全评评价的依依据，需需进行下下面的遗遗传毒理理学试验验和代谢谢试验。。19第二阶段段：遗传传毒性试试验，传传统致畸畸试验，，短期喂喂养试验验遗传毒性性试验主要是指指对致突变作作用进行测试试的试验验。以致致突变试试验来定定性表明明受试物物是否有有突变作作用或潜潜在的致癌作用用，进行筛筛选，可可为代谢谢研究提提供方法法。遗传毒毒性试试验的的组合合必须须考虑虑原核细细胞和真核细细胞、生殖细细胞与体细胞胞、体内和和体外外试验验相结合合的原原则。。20123456细菌致致突变变试验验小鼠骨骨髓微微核率率测定定和骨骨髓细细胞染染色体体畸变变分析析小鼠精精子畸畸形分分析和和睾丸丸染色色体畸畸变分分析其他备备选遗遗传毒毒性试试验传统致致畸试试验短期喂喂养试试验试验项项目211、蓄积积毒性性试验验如果一一种外外来化化学物物质经经常多多次进进入机机体，，其前前次进进入剂剂量尚尚未完完全消消除，，后一一次22①蓄蓄积系系数试试验将某种种化学学物质质按一一定时间间间隔，分次次给予予动物物，经经过一一定时时间反复多多次给予后后，如如果该该物质质全部在在体内内蓄积积，则多多次给给予的的总剂剂量与与一次次给予予同等等剂量量的毒毒性相相当；；反之，，如果果该化化学物物质在在体内内仅有一一部分分蓄积积，则分分次给给予总总量的的毒性性作用用与一一次给给予同同等剂剂量的的毒性性作用用将有有一定定程度度的差差别，，而且且蓄积积性越越小，，相差差程度度越大大。因因此，，可用用蓄积系系数K来表示示一种种化学学物质质蓄积积性大大小。。23K等于一一次给给予所所需剂剂量的的LD50与分次次给予予所需需总剂剂量的的LD50(n)之比，，即:K=LD50(n)／LD50(1)。K值越大大，表表示蓄蓄积性性越弱弱；K值越小小，表表示蓄蓄积性性越强强。0<K<1高度蓄蓄积；；1≤K<3明显蓄蓄积；；3≤K<5中等蓄蓄积；；K≥5轻度蓄蓄积。。24②20天试验验法对实验验动物物连续续20天给予予受试试物进进行的的试验验。以以成年年大鼠鼠(体重200g左右)为实验动物物,每组10只，雌雄分分别同时进进行，设剂剂量分别为为LD50的1／20、l／10、1／5、1／2的五个处理理试验，另另设对照，，连续20d每天灌胃一一次。各组组累积总剂剂量可达1、2、4、10LD50，停药后观观察7天。如1／20LD50组动物有死死亡，且有有剂量反应应关系，则则为强蓄积积性，如1／20LD50组动物无死死亡，则为为弱蓄积性性。252、致突变试试验致突变试验验是检验外来来化学物质质有无引起起突变作用用的试验，，目的是确确定受试物物对试验动动物是否具具有致癌作用。在毒性试验验中，如果果食物中某某种物质能能引起某些些动物或人人体细胞发发生突变，，不论其性性质如何，，均认为是是一种毒性性表现，应应在食品中中严格限制制。26致突变试验验的基本原原理是将受受试物与一一种生物系系统相接触触，观察该该生物系统统是否发生生突变。凡凡是使生物物系统发生生突变者，，即为致突突变物。致致突变试验验所用生物物系统包括括细菌、真真菌、昆虫虫、细胞株株和哺乳动动物等。273、致畸试试验自然界中有有些因素，，包括食品品中的某些些化学物质质，在母体体孕期可通通过胎盘屏屏障影响胚胚胎的器官官分化与发发育，导致致结构和机机能的缺陷陷，出现胎胎儿畸形。。因此选用用胎儿母体体关系与人人近似的性性成熟动物物，在受孕孕动物的胚胚胎着床后后，并已开开始进入细细胞及器官官分化期时时投与受试试物，可检检出该物质质对胎儿的的致畸作用用。284、短期喂养养试验30天喂养试验验，如受试试物需进行行第三、四四阶段毒性性试验者，，可不进行行这项试验验。291、30天和90天喂养试验验第三阶段：：亚慢性毒毒性试验当评价某受受试物的毒毒性特点时时，在了解解受试物的的纯度、溶溶解特性、、稳定性等等理化性质的前提下，，并通过急急性毒性试试验及遗传传毒性试验验所取得有有关毒性的的初步资料料之后，可可进行30天或90天喂养试验验，以提出出较长期喂喂饲不同剂剂量的受试试物对动物物引起有害害效应的剂剂量、毒性性作用性质质和靶器官官，估计亚亚慢性摄入入的危险性性。首选品品种为离乳乳大鼠，试试验开始时时动物体重重的差异应应不超过平平均体重的的土20％。302、繁殖试试验凡受试物能能引起生殖殖机能障碍碍，干扰配配子的形成成或使生殖殖细胞受损损，其结果果除可影响响受精卵或或孕卵的着着床而导致致不孕外，，尚可影响响胚胎的发发生及胎儿儿的发育，，如胚胎死死亡导致自自然流产、、胎儿发育育迟缓以及及胎儿畸形形。如果对对母体造成成不良影响响会出现妊妊娠、分娩娩和乳汁分分泌的异常常，亦可出出现胎儿出出生后发育育异常。313、代谢试验验受试物原形形物在体内内逐渐被代代谢降解，，而其代谢谢产物不断断生成。测测定灌胃后后不同时间间内受试物原形形物或其代谢物在血液、组组织或排泄泄物中的含含量，以了了解该受试试物在动物物体内的毒代动力学学特征包括吸吸收、分布布、消除的的特点，组组织蓄积及及可能作用用的靶器官官等，根据据数学模型型，求出各各项毒代动动力学参数数。同时采采用分离纯纯化方法确确定主要代代谢产物的的化学结构构，测试其其毒性并推推测受试物物在体内的的具体代谢谢途径。32我国提出的的“食品安安全毒理学学评价程序序”中要求求，对于我我国创制的的化学物质质，在进行行最终评价价时，至少少应进行以以下几项代代谢方面的的试验：胃肠道吸收收；测定血浓度度，计算生生物半衰期期(进入机体的的外来化学学物质由体体内消除一一半所需的的时间)和其他动力力学指标；；主要器官和和组织中的的分布；排泄(尿、粪、胆胆汁)。334、结果判判断试验项目中中任何一项项的最敏感感指标的最最大无作用用剂量(MNL，以以mg／kg体重重计计)小于于或或等等于于人人体体可可能能摄摄入入量量的的100倍者者，，表表示示毒毒性性较较强强，，应应放放弃弃该该受受试试物物用用于于食食品品；；最大大无无作作用用剂剂量量大大于于100倍而而小小于于300倍者者，，应应进进行行慢慢性性毒毒性性试试验验；；最大大无无作作用用剂剂量量大大于于或或等等于于300倍者者，，则则不不必必进进行行慢慢性性毒毒性性试试验验，，可可进进行行安安全全性性评评价价。。34第四四阶阶段段：：慢慢性性毒毒性性试试验验(包括括致致癌癌试试验验)1、原原理理慢性性试试验验是观观察察试试验验动动物物长长期期摄摄入入受受试试物物所所产产生生的的毒毒性性反反应应，，尤尤其其是是进进行行性性和和不不可可逆逆的的毒毒性性作作用用以以及及致致癌癌作作用用，，最最后后确确定定最最大大无无作作用用剂剂量量，，为为受受试试物物能能否否用用于于食食品品的的最最终终评评价价提提供供依依据据。。所所谓谓长长期期是是指指试试验验动动物物整整个个生生命命期期的的大大部部分分或或终终生生，，有有时时可可包包括括几几代代的的试试验验。。致癌癌试试验验是检检验验受受试试物物或或其其代代谢谢产产物物是是否否具具有有致致癌癌或或诱诱发发肿肿瘤瘤作作用用的的慢慢性性毒毒性性试试验验方方法法。。352、试验项目目原则上宜选用用接近人体代代谢特点的试试验动物，但但因目前已掌掌握大、小白白鼠各品系的的特点及诱发发肿瘤的敏感感性，故可优优先用于慢性性毒性和致癌癌试验。用两两种性别的大大鼠和／或小小鼠进行两年年生命期慢性性毒性试验和和致癌试验，，并结合在一一个动物试验验中。363、结果判断根据慢性试验验所得的最大大无作用剂量量进行评价。。最大无作用剂剂量≤人的可能摄入入量的50倍者，表示毒毒性较强，应应予以放弃；；50倍＜最大无作用剂剂量＜100倍者，需由有有关专家共同同评议决定该该受试物是否否可用于食品品；最大无作用剂剂量≥100倍者，则可考考虑允许使用用于食品中，，并制定日允允许量。37四、食品安全全性毒理学评评价试验的选选用原则我国食品安全全性毒理学评评价程序中对对不同受试物物进行几个阶阶段试验原则则规定为：1、凡属我国创创新的物质一一般要求进行行四个阶段的的试验。特别别是对其中化化学结构提示示有慢性毒性性、遗传毒性性或致癌性可可能者或产量量大、使用范范围广、摄入入机会多者，，必须进行全全部四个阶段段的毒性试验验。38四、食品安全全性毒理学评评价试验的选选用原则2、凡属与已知知物质(指经过安全性性评价并允许许使用者)的化学结构基基本相同的衍衍生物或类似似物，则根据据第一、二、、三阶段毒性性试验结果判判断是否需进进行第四阶段段的毒性试验验。393、凡属已知的的化学物质，，世界卫生组组织已公布每每人每日容许许摄入量(ADI)者，同时申请请单位又有资资料证明我国国产品的质量量规格与国外外产品一致，，则可先进行行第一、二阶阶段毒性试验验，若试验结结果与国外产产品的结果一一致，一般不不要求进行进进一步的毒性性试验，否则则应进行第三三阶段毒性试试验。对农药、食品品添加剂、食食品新资源和和新资源食品品、辐照食品品、食品工具具及设备用清清洗消毒剂的的安全性毒理理学评价有更更详细的要求求。40五、检验单位位凡食品卫生监监督检验机构构、营养与食食品卫生研究究所和教学机机构中从事食食品毒理学工工作的单位和和部门，均可可根据《食品卫生检验验单位管理办办法》，按本程序进进行毒理学试试验，提出申申请，经有关关单位认可后后，才能出具试验报告告。申请报告由由当地省、直直辖市、自治治区一级食品品卫生监督检检验机构初审审，当地卫生生行政部门审审核，卫生部部食品卫生监监督检验所审审查后，报卫卫生部卫生监监督司认可和和备案。41食品中中有害害物质质卫生生标准准制订订42食品卫卫生标标准是国家家提出出的各各种食食品都都必须须达到到的统统一的的卫生生质量量要求求，我我国的的食品品卫生生标准准是国国家授授权卫卫生部部统一一制订订的。。食品中中有害害化学学物质质(包括微微生物物毒素素和放放射性性核素素)的食品品卫生生标准准是按食食品毒毒理学学的原原则和和方法法制订订的。。4312345确定动动物最最大无无作用用剂量量人体每每日容容许摄摄入量量全部摄摄取食食品中中最高高容许许总量量各种食食品中中最高高容许许量各种食食品中中的容容许量量标准准44一、确确定动动物最最大无无作用用剂量量最大无无作用用剂量量(MNL)是评定定一种种外来来化学学物质质毒性性作用用的主主要依依据。。在制制订容容许量量标准准过程程中，，确定定最大大无作作用剂剂量时时一般般采用用该物物质各各项毒毒性指指标MNL中的最最具危危险者者。不不仅根根据一一般慢慢性毒毒性动动物试试验结结果，，还必必须全全面考考虑该该化学学物质质的致致癌、、致畸畸、致致突变变等效效应，，并了了解它它在机机体内内的蓄蓄积作作用、、代谢谢过程程、与与其他他化学学物质质的联联合作作用以以及形形成的的有害害降解解产物物等。。45二、人人体每每日容容许摄摄入量量人体每每日容容许摄摄入量量(ADI)系指人人类终终生每每日摄摄入该该化学学物质质对人人体健健康无无任何何已知知不良良效应应的剂剂量，，以相相当人人体每每公斤斤体重重的毫毫克数数表示示。这这一剂剂量主主要根根据动动物试试验结结果所所得最最大无无作用用剂量量换算算而来来。在根据据动物物试验验中的的最大大无作作用剂剂量换换算人人的ADI时，为为安全全起见见，将将最大大无作作用剂剂量降降低若若干倍倍，此此降低低的倍倍数即即为“安全全系数数”。在食食品中中一般般定为为100。46人体每每日容容许摄摄入量量(ADI)(mg／kg体重)=动物最最大无无作用用剂量量(mg／kg体重)X1/100例：某某农药药的动动物最最大无无作用用剂量量为5mg／kg体重，，则此此农药药的人人体每每日容容许摄摄入量量ADI=(5mg／