主要组织相容性复合体二

第五章

主要组织相容性复合体Chapter8majorhistocompatibilitycomplex,MHC主要内容掌握内容MHC、HLA的基本概念HLA复合体的基因组成理解内容HLA分子的结构、分布与功能了解内容HLA遗传特征MHC在医学上的意义基本概念基本概念移植排斥反应SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain基本概念引起排斥反应的抗原→移植抗原（组织相容性抗原）

主要组织相容性抗原:引起快而强的排斥反应

次要组织相容性抗原:引起弱而慢的排斥反应基本概念主要组织相容性抗原系统的编码基因群→MHC

主要组织相容性复合体（MHC）：是一群紧密连锁的基因群，它所编码的抗原可引起快而迅速的排斥反应，并在免疫应答和免疫调节中起重要作用。各种哺乳动物都拥有MHCH-2复合体小鼠的主要组织相容性复合体（MHC）存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）H-2抗原小鼠的主要组织相容性抗原（MHC分子）HLA复合体人类的主要组织相容性复合体（MHC）位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原（HLA）HLA（humanleukocyteantigen，人类白细胞抗原）人类的主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源基本概念MHC指的是一群基因HLA指的是蛋白质分子就人类而言MHC=HLA复合体

MHC分子=HLAHLA基因复合体位位于人第六号染色体短臂，全长3600-4000kb，239个基因座位，，128个功能基因。。第一节MHC的基因定位及及结构第一节MHC的基因定位及及结构经典HLA基因：HLAⅠ类基因 包括括B、C、A三个座位，编编码HLA-I类分子。HLAⅡ类基因包包括DP、DQ、DR三个亚区，编编码HLA-Ⅱ类分分子。免疫功能相关关基因：补体成分基因因C2、C4A、C4B、Bf等基因抗原提呈相关关基因LMP、TAP基因等非经典HLAⅠ类基因HLA-E、F、G，MICA/B等炎症相关基因因TNF基因家族等HLA基因的命名HLA-DRB1*15:01DRB1：基因座座位DR15：相应应主型01：相应应亚型第二节节HLA的结结构、、分布布与功功能抗原肽结合槽一、分分子的的结构构23112122微球蛋白I类分子II类分子抗原肽HLA和抗原原肽的的相互互作用用HLA和抗原原肽的的相互互作用用HLA和抗原原肽的的相互互作用用一、相相互作作用的的分子子基础础锚定位位：抗原原肽与与某一一特定定HLA分子的的发生生结合合的位位置。。锚定残残基：抗原原肽与与某一一特定定HLA分子的的结合合起决决定性性作用用的特特殊氨氨基酸酸残基基。能和同同一HLA分子结结合的的一系系列抗抗原肽肽其锚锚定位位和锚锚定残残基往往往相相同。。HLA和抗原原肽的的相互互作用用（1）相互互作用用的分分子基基础HLA和抗原原肽的的相互互作用用（2）抗原原肽和和MHC分子相相互作作用的的特点点专一性性包容性性赋予种种群适适应多多变的的环境境条件件HLA和抗原肽的的相互作用用二、分布情情况第二节HLA的结结构、分布布与功能第二节HLA的结结构、分布布与功能三、生物学学功能参与抗原加加工和提呈呈—启动免疫应应答HLAⅠ类分子递呈呈内源性抗抗原供CD8+T细胞识别HLAⅡ类分子递呈呈外源性抗抗原供CD4+T细胞识别三、生物学学功能形成MHC限制性第二节HLA的结结构、分布布与功能T细胞与APC或靶细胞相相互作用时时，必须识识别相应MHC分子结合递递呈的抗原原肽T细胞限制性性识别三、生物学学功能参与免疫应应答的遗传控制与调节第二节HLA的结结构、分布布与功能Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandY………andthepathogenmutatesPopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXbuthassequencesthatbindtoMHCYMHCXXMHCXYMHCYYThenumberoftypesofMHCmoleculecannotbeincreasedadinfinitum….untilitmutatestoevadeMHCYYRYRXYXXXXRXYRYXRYYRYYXRXRXRYRFrom2MHCtypesand2variants…….10differentgenotypesVariantsofeachtypeofMHCmoleculeincreasetheresistanceofthepopulationfromrapidlymutatingornewlyencounteredpathogenswithoutincreasingthenumberoftypesofMHCmoleculeVariantMHCmoleculesprotectthepopulationPathogenthatevadesMHCXandYMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMHCYYR…butbindstothevariantMHCXRandMHCYR三、生物物学功能能参与T细胞发育育引发移植植排斥反反应第二节HLA的的结构、、分布与与功能介导T细胞经历历阳性选选择介导T细胞经历历阴性选选择——产生MHC限制、自自身耐受受的多样样性T细胞库遗传定律律的发现现孟德尔（（GregorMendel,1822-1884）1。基因的的分离定定律。杂杂合体体中决定定某一性性状的成对遗传传因子，，在减数数分裂过过程中，，彼此分分离，互不干扰扰，使得得配子中中只具有有成对遗遗传因子子中的一个，从从而产生生数目相相等的、、两种类类型的配配子，且独立地地遗传给给后代，，这就是是孟德尔尔的分离离规律。。2。基因的的自由组组合定律律。具具有两对对（或更更多对））相对性状状的亲本本进行杂杂交，在在F1产生生配配子子时时，，在在等位位基基因因分分离离的的同同时时，，非非同同源源染染色色体体上上的的非非等等位位基因因表表现现为为自自由由组组合合，，这这就就是是自自由由组组合合规规律律的的实实质。。也也就就是是说说，，一一对对等等位位基基因因与与另另一一对对等等位位基基因因的分分离离与与组组合合互互不不干干扰扰，，各各自自独独立立地地分分配配到到配配子子中中。。基因因（gene）：：遗遗传传因因子子，，带带有有遗遗传传信信息息的的DNA序列列；；编编码码特特定定蛋蛋白白质质的的DNA序列列。。等位位基基因因（allele）：：位位于于一一对对同同源源染染色色体体上上对对应应位位置置的的一一对对基基因因；；同同源源染染色色体体上上决决定定同同一一性性状状的的一一对对基基因因。。等位位基基因因示示意意图图第三三节节HLA复合合体体的的遗遗传传特特征征多基基因因性性高度度多多态态性性单元元型型遗遗传传连锁锁不不平平衡衡一、、多多基基因因性性（polygeny)第三三节节HLA复合合体体的的遗遗传传特特征征HLA复合合体体在在个个体体中中的的基基因因座座多多，，且且不不同同个个体体中基基因因座座数数目目可可有有变变化化，，各各自自的的产产物物具具有有相相同同或相相似似的的功功能能。。第三三节节HLA复合合体体的的遗遗传传特特征征二、、高高度度多多态态性性多态态性性（（polymorphism）指在在一一个个随随机机婚婚配配的的群群体体中中，，染染色色体体上上同同一一基基因因座座位位具具有有两两个个以以上上等等位位基基因因，，即即可可能能编编码码两两种种以以上上的的基基因因产产物物；；是一一个个群群体体概概念念，，不不同同个个体体在在等等位位基基因因拥拥有有状状态态上上存存在在差差别别。。HLA抗原原特特异异性性和和等等位位基基因因数数HLA多态态性性的的分分子子基基础础复等等位位基基因因共显显性性等位位基基因因（allele）：：位位于于一一对对同同源源染染色色体体上上对对应应位位置置的的一一对对基基因因；；同同源源染染色色体体上上决决定定同同一一性性状状的的一一对对基基因因。。复等等位位基基因因（（multipleallele）：：一一对对同同源源染染色色体体上上同同一一对对应应基基因因座座位位上上所所可可能能出出现现的的基基因因系系列列。。等位位基基因因：：A,B,O基因因型型:AB,AO,BO,OO表型型:AB,A,B,O纯合合子子:OO杂合合子子:AO,BO,ABAOBOABAOOOBO基因因型型又又称称遗遗传传型型，，它它反反映映生生物物体体的的遗遗传传构构成成，，即即从从双双亲亲获获得得的的全部部基基因因的的总总和和。。据据估估计计，，人人类类的的结结构构基基因因约约有有3万~5万对对。。因因此此，，整个个生生物物的的基基因因型型是是无无法法表表示示的的,遗传传学学中中具具体体使使用用的的基基因因型型，，往往往往是指指某某一一性性状状的的基基因因型型，，如如白白化化病病的的基基因因型型是是CC，它只只是表表示这这一对等位位基因因不能能产生生酪氨氨酸酶酶。所所以基基因型型是从从亲代代获得得的，，可能能发育为为某种种性状状的遗遗传基基础。。表现型型是指指生物物体所所有性性状的的总和和。但但整个个生物物体的的表现现型是是无法法具体表表示的的。因因此,实际使使用的的表现现型,往往也也是指指生物物发育育的某某一具具体性状状。如如体内内不能能产生生酪氨氨酸酶酶等。。表现现型是是生物物体把把遗传传下来来的某一一性状状发育育的可可能变变成现现实的的表现现。共显性性：在在杂合合子状状态下下，同同源染染色体体上的的一对对等位位基因因均表表达出出相应应产物物。（（两条同同源染染色体体上的的一对对等位位基因因共显显性表表达，，都能能编码码相应应的分分子））AAAAaaAaAaAaaa显性遗遗传：：受显性基基因控制，，在同源染染色体体上，两两个同同型显显性基因成成对存存在，，或显显性、、隐性性基因因成等等位基基因存存在时时，才才显现出来来。这这种遗遗传方方式就就称为为显性遗遗传。共显性性共显性性大大大增加加了人人群中中HLA表型的的多样样性二、MHC的多态态性MHC多态性性的意意义赋予种种群适适应多多变的的环境境条件件实现对对机体体免疫疫应答答的遗遗传控控制使MHC成为个个体的的终身身遗传传标志志增加了了寻找找同种种移植植供者者的难难度三、单单体型型遗传传基因型型：HLA基因在在两条条同源源染色色体上上的特特定组组合表型：：HLA基因型型的编编码产产物（（蛋白白质分分子的的型别别）单体型型：HLA基因在在同一一染色色体上上的特特定组组合单体型型遗传传：HLA单元型型作为为一个个单位位遗传传给下下一代代1单倍型型遗传传（2）遗传传规律律子女HLA单倍型型分别别来自自父母母，按按自由由组合合律，，有四四种组组合方方式。。亲代与与子代代间必必然有有一个个单倍倍型相相同；；同胞之之间有有三种种可能能性：：2个单倍倍型完完全相相同的的机率率为25%；2个单倍倍型完完全不不同的的机率率为25%；1个单倍倍型完完全相相同的的机率率为50%。（三））HLA复合体体遗传传特征征InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren四、连连锁不不平衡衡概念基因频率率：在群群体中，，每一等等位基因因出现的的机会，，占该群群体全部部等位基基因之比比。连锁不平平衡：在在某一群群体中，，不同座座位的某某两个基基因出现现在同一一单倍型型上的实际频率率与预期频率率间的差异异。即单单倍型基基因非随随机分布布的现象象。原因：不不清楚，，可能是是自然选选择的结结果意义：与与疾病易易感性相相关HLA-DRB1*0901基因频率15.6%HLA-DQB1*0701基因频率21.9%连锁理论频率3.4%（0.156×0.219）连锁实际频率11.3%连锁不平平衡连锁不平平衡原因：不不清楚，，可能是是自然选选择的结结果意义：与与疾病易易感性相相关第四节HLA与临床医医学HLA与同种器器官移植植人体移植植排斥反反应中的的主要靶靶抗原，，移植物物存活率率很大程程度上取取决于供供者和受受者之间间HLA型别相合合的程度度。MHC多态性导导致供受受者HLA型别的差差异移植前HLA分型及交交叉配型型10090807060504030201001年2年同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%HLA分子表达达异常与与疾病的的发生第四节HLA与临床医医学HLAⅠⅠ类抗原表表达异常常肿瘤HLAⅡⅡ类抗原表表达异常常Graves病、1-DM、原发性胆胆管肝硬硬化HLA与疾病关关联第四节HLA与临床医医学关联指某些特特定HLA型别的个个体易患患某些疾疾病(正相关））或对某些些疾病有有较强的的抵抗力力（负相相关）关联程度度相对危险险性（RR，relativerisk）评估HLA与疾病的的相关性性的注意意点：①HLA与某种疾疾病有关关联，并并不意味味着携带带某抗原就就一定会会患某病病，HLA本身并不不是病因而仅仅仅是一种种遗传标标志；②HLA抗原在群群体中的的分布与与民族、、人种、、地理环境境等有关关，在研研究与疾疾病的关关联时应应综合分析析才有参参考价值值；③研究对对象须是是随机选选择，无无亲缘关关系的：：对照组与与疾病相相关性可可能有助助于某些些疾病的辅助诊诊断，疾疾病的预预测、分分类以及及预后的判断。。HLA与输血反反应与HLA抗原相关关的非溶溶血性输输血反应应HLA在法医学学中的应应用第四节HLA与临床医医学HLA复合体被被看作伴伴随个体体终生的的特异性性遗传标标记。借借助HLA基因型（（或）表表型检测测，可用用于法医医上的个个体识别别。HLA复合体具具有高度度多态性性以及单单倍型遗遗传的特特点，使使HLA分型成为为鉴定亲亲子关系系的重要要手段。。HLA的的基因分型型（PCR-SSP/SSO）小结掌握MHC的概念、、定位与与分类掌握MHC的分布与与功能掌握MHC的遗传学学特点了解MHC与医学实实践9、静夜夜四无无邻，，荒居居旧业业贫。。。1月-231月-23Sunday,January1,202310、雨雨中中黄黄叶叶树树，，灯灯下下白白头头人人。。。。20:28:2420:28:2420:281/1/20238:28:24PM11、以我独独沈久，，愧君相相见频。。。1月-2320:28:2420:28Jan-2301-Jan-2312、故故人人江江海海别别，，几几度度隔隔山山川川。。。。20:28:2420:28:2420:28Sunday,January1,202313、乍见翻疑梦梦，相悲各问问年。。1月-231月-2320:28:2420:28:24January1,202314、他乡生白白发，旧国国见青山。。。01一月月20238:28:24下下午20:28:241月-2315、比不不了得得就不不比，，得不不到的的就不不要。。。。。一月238:28下下午午1月-2320:28January1,202316、行行动动出出成成果果，，工工作作出出财财富富。。。。2023/1/120:28:2420:28:2401January202317、做前前，能能够环环视四四周；；做时时，你你只能能或者者最好好沿着着以脚脚为起起点的的射线线向前前。。。8:28:24下下午8:28下下午午20:28:241月-239、没有失失败，只只有暂时时停止成成功！。。1月-231月-23Sunday,January1,202310、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有结结果果，，但但是是不不努努力力却却什什么么改改变变也也没没有有。。。。20:28:2420:28:2420:281/1/20238:28:24PM11、成功就是是日复一日日那一点点点小小努力力的积累。。。1月-2320:28:2420:28Jan-2301-Jan-2312、世间成事，，不求其绝对对圆满，留一一份不足，可可得无限完美美。。20:28:2420:28:2420:28Sunday,January1,202313、不不知知香香积积寺寺，，数数里里入入云云峰峰。。。。1月月-231