各类型制剂分析

第七章各种类型中药制剂的分析3．中药制剂分析的一般程序（1）弄清处方组成、剂型等（2）调查处方来源，鉴别原料药材的真伪（3）制备模拟处方和阴性对照样品（4）确定定性、定量分析内容（5）设计提取流程，进行实验研究（6）制订质量标准测定项目的选定原则1

首选君药及贵重药、剧毒药建立含量测定方法2其次考虑臣药及其他味药3有效成分明确的，可选有效成分4成分类别清楚的，可测某一类总成分的含量5检测成分应归属某单一药味6检测成分应与中医用药的功能主治相近7确无法含量测定的，可测定浸出物含量化学分析法色谱法常用定量方法分光光度法第一节液体中药制剂的分析

合剂、口服液、酒剂、酊剂、注射液等一．液体制剂的质量的一般要求1、合剂与口服液（单剂量合剂也可称为“口服液”）性状pH装量相对密度微生物限度一般检查项目合剂系指药材用水或其他溶剂，采用适宜方法提取，经浓缩制成的内服液体制剂2、酒剂与酊剂酒剂酊剂性状含乙醇量（GC）甲醇量检查（GC）总固体装量微生物限度一般检查项目药材用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂药物用规定浓度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液体制剂二．液体制剂定性定量分析的特点取样要有代表性、避免防腐剂等影响合剂与口服液样品处理常用方法（1）液-液萃取法：如用石油醚除去脂肪油、色素等亲脂性杂质；还可以利用欲测成分溶解度的性质，反复用两相互不相溶的溶剂进行处理，以除去水溶性杂质或脂溶性杂质。也可利用被测成分的化学特性，如酸、碱性，用不同ｐH值的溶剂进行萃取或利用其能与酸性染料或大分子酸形成离子对，能溶于有机溶剂的性质，利用离子对的萃取将其与杂质分开。（2）固-液萃取法：常用的净化剂有三氧化二铝、氧化镁、硅胶、硅藻土、活性炭、大孔吸附树脂、离子交换树脂、键合相硅胶（C18）、聚酰胺等。若一种填料净化效果不理想，也可用混合填料或串联柱等手段，以提高净化效果。（3）沉淀法：沉淀法是基于某些试剂与被测成分或杂质生成沉淀，保留溶液或分离沉淀而得到净化。如果将被测成分生成沉淀，这种沉淀必须是可逆的或者是可以直接测定的沉淀物，再根据化学计量关系求出被测成分含量；若使杂质生成沉淀，则可以是不可逆的沉淀反应。（4）盐析法：盐析法是在样品的水溶液中加入无机盐至一定浓度或达到饱和状态，使某些成分在水中溶解度降低而分离。常用作盐析的无机盐有NaCl、Na2SO4

、MgSO4等。酒剂和酊剂样品处理

常用的净化方法是将酒剂或酊剂加热蒸去乙醇，然后再用适当的有机溶剂萃取。第二节半固体中药制剂的分析浸膏、流浸膏、糖浆剂、煎膏剂一．半固体制剂的质量的一般要求流浸膏剂与浸膏剂：药材用适宜的溶剂提取，蒸去部分或全部溶剂，调整浓度至规定标准而制成的制剂

1ml流浸膏——1g原药材

1g浸膏——2~5g原药材性状乙醇量装量微生物限度检查项目

糖浆剂应无酸败、异臭及气体pH值与稳定性及防腐剂的抑菌效率有关含糖量应不低于60%性状含糖量、pH相对密度、总固体量不溶物装量微生物限度检查项目药材用水煎煮、去渣浓缩后，加炼蜜或糖制成的半流体制剂

煎膏剂(膏滋)性状含糖量相对密度不溶物装量微生物限度检查项目应无焦臭、异味，无糖结晶析出二．半固体制剂定量分析的特点糖浆剂中蔗糖的净化：溶剂萃取法柱色谱法煎膏剂先要稀释再用与糖浆剂相似的方法分离、净化第三节固体中药制剂的分析丸剂、片剂、散剂、冲剂、栓剂、滴丸剂等

指药材细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成球形或类球形制剂，分为蜜丸、水丸、水蜜丸、糊丸、浓缩丸、蜡丸、微丸等检查项目性状水分、重量差异装量差异溶散时限、微生物限度

一．丸剂的质量分析（一）丸剂的质量要求（二）丸剂质量分析的特点样品处理主要步骤

1.样品的预处理：水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸可直接研细粉碎拌和硅藻土、石英砂、海砂（蜜丸）硅藻土用量：1：0.5~2（g/g）硅藻土的质量、吸附问题2.样品溶液的制备（1）提取方法：振荡提取法超声波提取法室温浸渍法低温浸渍法热回流提取法索氏提取法（2）提取溶剂

1）分别采用不同极性的溶剂提取相关成分

2）提取液蒸干后，用另一种溶剂定容

3）梯度萃取法

4）不同的酸碱处理

5）中性成分的提取（3）净化方法

1）沉淀法：醋酸铅、碱式醋酸铅、硫氰酸铬铵等

2）色谱法：氧化铝、聚酰胺、硅胶、大孔树脂等3.丸剂的定性分析如以药材细粉直接入药（大多有植物组织与细胞，可做显微鉴别）4.丸剂的定量分析二．片剂的质量分析（一）片剂质量的一般要求1．性状片剂外观应完整光洁，色泽均匀，不得有严重花斑及特殊异粉。2．重量差异3．崩解时限4．硬度片剂应有足够的硬度，以避免在包装、运输等过程中破碎或被磨损，以保证剂量准确。硬度虽是片剂的重要质量指标，但迄今各国药典均未规定硬度的测定方法及标准；仅仅是各药厂的内控质量标准的内容之一。5．微生物限度

（二）片剂质量分析的特点辅料影响标示量含量均匀度

溶出度测定三．颗粒剂的质量分析（一）颗粒剂质量的一般要求1．性状2．粒度除另有规定外，不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和，不得过8.0％。3．水分除另有规定外，不得过5.0％。4．溶化性5．装量差异6．微生物限度按照《中国药典》附录微生物限度检查法检查，应符合规定。

（二）颗粒剂质量分析的特点

排除辅料（糖、糊精等）的干扰含有药材细粉的颗粒剂，可采用显微鉴别法和理化定性分析。样品溶液制备时，要注意提取溶剂的渗透性，可用超声波提取或加热回流提取。精制的方法可用液-液萃取法、固-液萃取法。当用有机溶剂提取时，应将样品研成细粉，以增加表面积，提高提取效率。以超声波提取效果较好。四．散剂的质量分析（一）散剂质量的一般要求1．

性状。2．均匀度取供试品适量置光滑纸上，平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹、色斑。3．水分不得过9.0％。4．装量差异5．微生物限度

（二）散剂质量分析的特点

定性分析常用显微鉴定法

取样应具代表性

五．栓剂的质量分析

（一）栓剂质量的一般要求1．性状栓剂的外形应完整光滑，无裂缝，不起霜或变色；药物与基质应混合均匀；有适宜的硬度；贮藏期间不变形，无发霉变质现象。

2．重量差异3．融变时限4．微生物限度（二）栓剂质量分析的特点栓剂的质量分析:物理方面的指标有熔点（脂肪性基质的栓剂）、硬度、融变时限等。化学测定方面除主药或主要成分的鉴定和含量测定外，还应注意有效成分的释放度试验、基质的刺激性试验。常用的基质可分为油脂性基质与亲水性基质。除去基质的方法有：将栓剂与硅藻土等惰性材料混合、研匀，转入回流提取器中，用适宜的溶剂回流提取。亲水性基质一般用有机溶剂提取。油脂性基质一般用水或稀醇提取。油脂性基质还可以将栓剂切成小块，加适量水，于温水浴上加热，使其熔化，搅拌一定时间，取出于冰浴中使基质再凝固，将水溶液滤出，如此反复2~3次，可将水溶性成分提取出来。第四节软膏剂、膏剂、橡胶剂的分析软膏剂常用预处理方法：（1）滤除基质法：称取一定量软膏，加入适当溶剂，加热使软膏液化，再放冷，待基质凝固后，将基质与上清液分开，如此重复多次，合并上清液供测定。（2）提取分离法：在适宜的酸性或碱性介质中，先用不混溶的有机溶剂将基质提取后除去，再测定。也可用有机溶剂将样品溶解，再用酸性或碱性水溶液萃取欲测定组分。（3）灼烧法：如软膏中欲测定成分为无机物时，可将样品灼烧，使基质分解除尽；然后对灼烧后的无机化合物进行测定。（4）离心法：取样品加适量的溶剂，混匀，再进行离心，过滤，滤液可供分析用。膏剂的质量分析特点膏剂的质量分析前应设法除去基质，减少基质的干扰，可利用膏药基质易溶于氯仿的性质，将基质除去，再进行质量分析。细料药物中所含不溶于氯仿的成分，也可以用适当的理化方法从残渣中检出，作为定性鉴别依据。（1）直接测定法：利用一定的化学反应或借助仪器直接在橡胶膏剂表面上测定某药物的成分。（2）提取测定法：用一定的方法提取橡胶膏剂中的待测组分，然后测定其成分。橡胶膏剂的质量分析特点

（3）镜检测定法：利用待测成分在一定的条件下，可形成一定形状的结晶，借助显微镜检查橡胶膏剂中的待测成分。（4）色谱测定法：本法主要适用于药物组成复杂的橡胶型硬膏制剂，利用色谱法将复杂的组分分离，然后再与标准品或对照药材作对照鉴别。如中药橡胶膏剂中含有樟脑、薄荷脑、冰片、水杨酸酯等挥发性成分时，可采用闪蒸气相色谱法进行定性、定量分析，方法简便，样品用量少，样品不需作预处理。第六节中药注射剂的分析系指药材经提取、精制后制成的供注入体内（有肌肉和静脉注射）的灭菌溶液、乳状液和混悬液以及供临床前配成溶液或混悬液的无菌粉末。一、中药注射剂质量分析存在问题（1）与中药新药审批要求的差距（2）原料药材存在的问题（3）中药有效成分的基础研究工作与提取、制剂工艺研究的相关性（4）分析方法学方面的问题二、注射剂的检查（一）中药注射剂的一般要求检查澄明度、无菌、装量差异、不溶性微粒（二）．中药注射剂中特殊杂质的检查1．pH测定

pH一般应在4.0~9.0之间2．重金属检查暂定不得超过百万分之十3．砷盐检查暂定不得超过百万分之二4．蛋白质检查5．鞣质检查6．炽灼残渣此项检查主要是限制注射液中无机物的含量，与控制渗透压有关。不得超过1.5%（g/ml）7．钾离子检查8．草酸盐检查草酸盐进入血液可使血液脱钙，产生抗凝血作用，甚至引起痉挛。9．树脂检查10、色泽11、水分中药注射液的安全检查项目1．热原检查本法是将一定剂量的供试品静脉注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高情况，以判断供试品中所含热源的限度是否符合规定。除另有规定外，静脉注射剂按各品种项下的规定，按照《中国药典》附录之热原检查法或细菌内毒素检查法检查，均应符合规定。2．刺激性试验（1）肌肉刺激性试验：（2）血管刺激性试验。3．过敏反应4．溶血试验5．异常毒性试验

对可能产生异常毒性的品种，可依法检查异常毒性，应符合规定。三、中药注射剂的质量分析特点

中药注射剂大多为水溶性液体制剂，如直接进样分析则干扰较大。可根据被测成分的性质，采用液~液萃取或固~液萃取法等方法进行净化后再进行分析。若为注射用无菌粉末，可用合适的溶剂溶解后，直接进行分析。四、注射剂的质量分析(1)．定性分析

(2)．定量分析第九章中药制剂质量标准的制定

第一节概述一．制定质量标准的目的、意义和原则（1）药品标准是国家对药品质量及检测方法所作的技术规定（2）制定药品标准，坚持质量第一，体现“安全有效、技术先进、经济合理”的原则（3）正式批准生成的药品都要制定标准（二）企业标准

三、质量标准的特性权威性、科学性、进展性四、制定质量标准的前提

中药制剂的质量标准必须在处方固定、原料质量稳定、制备工艺稳定的前题下，方可制定

第二、三节

中药制剂质量标准的主要内容

及起草说明

一、名称二、处方1000剂量单位1、凡药典、部标准收载药材，一律采用最新版规定的名称。2、处方药味排序应按“君臣佐使”或作用主次排列。3、凡炮制药材需注明4、药味用量5、处方原料均应制定质量标准三．制法1、叙述组成药味、各味药的处理工艺2、特殊炮制可在附注中叙述3、制法中药材粉碎度以粗粉、中粉等表示4、一般一个品名收载一个剂型5、单味药直接打粉或投粒可不列制法四、性状形状、气、味及颜色等五．鉴别

（1）显微鉴别（2）一般理化鉴别由于复方制剂常出现干扰，应反复验证，更应做阴性对照试验必须注意防止假阳性误判（3）色谱鉴别用薄层色谱、气相色谱和液相色谱对中药进行真伪鉴别（4）其它鉴别如光谱鉴别，紫外或红外光谱等六．检查

指控制药材或制剂中可能引入的杂质或与药品质量有关的项目。检查项目可分为三类：1．质量参数类型2．剂型所要求类型如注射剂的pH值测定，蛋白质检查，鞣质检查，钾离子检查，草酸盐检查，树脂及热原、无菌、澄明度检查等3．污染的控制类型1）异物污染：料药材掺假、有毒成分的限量检查等2）昆虫及微生物污染3）化学污染：重金属，砷盐检查，炽灼残渣等七、浸出物测定八．含量测定（一）含量测定选定原则1．项目与药味的选定1）新药申报有一项基本符合要求；如君药、贵重药、剧毒药同时存在，则要求二项；出口中成药要二项以上2）单方制剂成分必须基本清楚3）复方制剂首选君药及所含贵重药；含毒剧药的要有含量或限量4）如有困难，可依此选定臣药的其他药味，但要说明理由2．测定成分的选定1）有效成分或指标成分清楚的可行针对性定量2）成分类别清楚的，可测有效部位3）二味以上药味含相同成分问题4）因药材产地和等级不同含量差异大的成分，注意检测指标的选定和产地的选定5）含量过低的成分较难真正反映成药的内在质量6）检测成分应尽可能与中医用药的功能主治相近7）中西药结合制剂的含量测定

（二）含量测定方法

（三）方法学考察1．提取条件的选定2．分离纯化3．测定条件的选择4．空白试验5．样品浓度与响应值如吸收度、色谱峰面积（或峰高）之间的线性关系考察：r>0.999，薄层扫描定量法r>0.995。线性关系考察的目的有三：其一，是确定样品浓度与定量信息是否呈线性关系；其二，是确定线性范围，用以计算适用的样品溶液的浓度、点样量或进样量；其三，是看直线是否通过原点，以确定用一点法还是用两点法去测定与计算。

6．测定方法的稳定性实验7．精密度试验8．重现性试验:n=5,RSD<5%9，回收率实验:一般要求在95%-105%，操作步骤繁杂，可略低，至少不少于90%10、检测限