侵袭性真菌病诊断及其应用

侵袭性真菌病诊断及其

经验性治疗内容真菌分类概述诊断要点治疗原则病因分类

按生长形态分五组生长特性致病性真菌1．酵母菌组隐球菌属（新型隐球菌）2．酵母样真菌组

假丝酵母菌（念珠菌）属：以白假丝酵母菌最多见，其次热带假丝酵母菌，其他少见有假热带、克柔、光滑、近平滑、葡萄牙、挪威、吉利蒙德、星状、都柏林假丝酵母菌等。3．双相菌组

组织胞浆菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、孢子丝菌、着色真菌、马洛菲青霉菌等。4．霉菌组

曲霉属：烟曲霉菌最多见，黄曲霉次之，尚有土曲霉、黑曲霉和小巢型曲霉等。接合菌属(毛霉科)：毛霉、根霉和犁头霉等。5．细菌样菌组放线菌属：衣氏放线菌、牛放线菌、奈氏放线菌、粘放线菌。诺卡菌属：星状诺卡菌、巴西诺卡菌和豚鼠诺卡菌。卡氏肺孢菌内容真菌分类概述诊断要点治疗原则IFI导致的死亡率不断攀升McNeilMM,NashSL,HajjehRA.etal.TrendsinmortalityduetoinvasivemycoticdiseasesintheUnitedStates,1980-1997.ClinInfectDis.2001Sep1;33(5):641-7

德国一项回顾了1978年至1992年

11000例尸检结果的研究显示，

IA感染增加了17-60%德国1978︱1992

因IA导致的死亡率增长了近4倍，其中骨髓移植患者IA感染死亡率最高，达87-90%曲霉已成为最重要的致病真菌

中国医院内SFI发病率在近20年也日趋增高

美国1980︱1997

中国近20年KullbergBJ,OudeLashofAM.Epidemiologyofopportunisticinvasivemycoses.EurJMedRes.2002May31;7(5):183-91刘正印,盛瑞媛,李旭丽等.院内真菌感染149例分析.中华医学杂志2003年3月第83卷第5期399-402IA发病率呈增长长趋势MartinoR,SubiràM.Invasivefungalinfectionsinhematology:newtrends.AnnHematol.2002May;81(5):233-43HSCT和SOT为IA高发人群TransNet项目2001-2006年间1181位移植患者IFI调查结果造血干细胞移植（n=829）实体器官移植（n=292）曲霉菌感染44%念珠菌感染53%念珠菌感染29%曲霉菌感染19%其它霉菌感染11%隐球菌感染8%接合菌感染6%其它霉菌感染6%地方性真菌感染5%接合菌感染2%PappasP.,etal.ICAAC2007传统诊断率低低下易导致IFI漏诊PaganoL,CairaM,CandoniA,etal.Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies:theSEIFEM-2004study.Haematologica2006;91:1068-1075.ChamilosG,LunaM,LewisRE,etal.Invasivefungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignanciesinatertiarycarecancercenter:anautopsystudyovera15-yearperiod(1989-2003)Haematologica.2006;91;986-989.内容真菌分类概述诊断要点治疗原则现代诊断观念念倡导分级诊诊断念珠菌血症的的高危因素TortoranoAM,BiraghiE,AstolfiA,etal.EuropeanConfederationofMedicalMycology(ECMM)prospectivesurveyofcandidaemia:reportfromoneItalianregion.JHospInfect.2002;51(4):297-304IA感染的主要危危险因素GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601环境是IA危险因素之一一Praz-ChristinazSM,Lazor-BlanchetC,BinetI,etal.Occupationalriskassessmentofaspergillosisafterrenaltransplantation.TransplInfectDis.2007Sep;9(3):175-81.诊断构成要素素二IFI感染无特征性临床体体征临床体征肺部是IA的主要感染部部位PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-60肺炎和持续高高热是IA主要临床特征征GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601CT影像学检查有有助于IA的诊断0102030405060708090100≥1个大结节晕轮征实变梗死形状的结节空洞空气新月征组织病理学支支持晕轮征是是曲霉菌病的的表现但是其他病原原体感染也可可引起晕轮征征GreeneRE,SchlammHT,OestmannJW.etal.Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:clinicalsignificanceofthehalosign.Clin.InfectDis.200744:373-9CaillotD,CouaillierJF,BernardA.etal.IncreasingvolumeandchangingcharacteristicsofinvasivepulmonaryaspergillosisonsequentialthoraciccomputedtomographyscansinpatientswithneutropeniaJClinOncol.2001Jan1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10DEVELOPMENTOFPULMONARYCAT-IMAGECaillotetal.JClinOncol2001;19:253-9Neutropenia曲菌病肺部病病变影像学的的动态变化晕轮征---atypical---新月征时间Day0714CAILLOTetal.JClinOncol2001;19:253Unequivocal‘Halosign’surroundinganoduleHerbrecht,Denningetal,NEJM2002;347:408-15.SmallvesselangioinvasionHalo肝脾念珠菌病病（公牛眼））诊断构成要素素三早期提示高危患者发生生侵袭性真菌菌感染微生物学1,3-β-D葡聚糖试验（（G试验）诊断的敏感性性为63~100%;诊断的特异性性为74~100%;缺陷在于容易易假阳性，且且无法区分真菌的种种类除了合接菌属属外所有真菌细胞胞壁中有1,3-β-D葡聚糖，而原原核生物、病病毒和人类细细胞壁中无之之。GM明显提高lA临床诊断率GM检测可以明显显提高lA患者的临床诊诊断率；GM阳性结果较痰痰培养曲霉菌菌阳性提前出出现(10.0±±4.1)天5)天]；比主要影像学学证据提早出出现(12.6±±5.7)天[(6~22)天]GM(半乳甘露聚糖

)检测诊断率诊断阳性率移植科住院的血液病高危患者（141例）临床诊断（9例）拟诊（94例）有影像学资料（92例）无影像学资料（2例）影像学11.1%12%（11例）GM100%75.2%姚佳峰,苏东,黄勇等.血清半乳甘露露聚糖试验对对侵袭性曲霉霉菌感染早期期诊断和治疗疗的价值.中华血液学杂杂志2009年9月第30卷第9期592-595GM可系统统性评评价抗抗真菌菌治疗疗效果果姚佳峰峰,苏东,黄勇等等.血清半半乳甘甘露聚聚糖试试验对对侵袭袭性曲曲霉菌菌感染染早期期诊断断和治治疗的的价值值.中华血血液学学杂志志2009年9月第30卷第9期592-595诊断构构成要要素四四在组织织切片片中发发现真真菌菌菌丝和和(或)孢子是是诊断断的有有力证证据组织病理学学内容真菌分分类概述诊断要要点治疗原原则改变诊诊断观观念成成功功诊治治IFI的核心环环节、侵袭性性真菌菌感染染诊断断关键键治疗诊断挽救患者生命早期侵袭性性真菌菌感染染治疗疗策略略预防用用药经验性性治疗疗抢先治治疗目标性性治疗疗高危患患者拟诊诊临床诊诊断确诊诊感染过程临床预预防和和治疗疗侵袭袭真菌菌感染染的实实用策策略经验性性抗真真菌治治疗的的定义义粒缺发发热患患者经经广谱谱抗生生素治治疗4天以上上无效效或起起初有有效但但3～5d后再出出现发发热，，在积积极寻寻找病病因的的同时时，经经验性性应用用抗真真菌治治疗。。ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60为何需需要经经验性性抗真真菌治治疗？？真菌诊断技技术的的缺陷陷，使使得许许多感感染确确诊过过迟，，或仅仅在尸尸检中中得以以证实实早期经经验性性抗真真菌治治疗可可极大大改善善患者者预后后12小时后后平均均死亡亡率为为33.1%†院内死死亡率率(%)*自首首次阳阳性血血培养养的采采集血血标本本后开开始计计。†P=0.169一项自自2001年1月至2004年12月对157例念珠珠菌血血症感感染患患者进进行的的回顾顾性队队列研研究，，比较较分析析开始始抗真真菌治治疗的的时间间与患患者死死亡率率之间间的关关系。。2.MorrellMetal.antimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.12小时*内即开开始抗抗真菌菌治疗疗，院院内死死亡率率仅为为11%超过12小时开始抗抗真菌治疗疗，院内死死亡率可达达33%（一）侵袭袭性真菌感感染的主要要高危因素素（1）多部位念珠珠菌定植长时间激素素治疗多器官功能能衰竭*COPD血液恶性肿肿瘤患者广谱抗生素素的使用外科手术糖尿病中心静脉插插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205––16曲霉感染的的高危因素素曲霉/念珠菌感染染的高危因因素念珠菌感染染的高危因因素*包括肝，，肾，心脏脏功能衰竭竭严重粒细胞胞缺乏免疫功能低低下的患者者移植患者入住ICU多部位念珠珠菌定植广谱抗生素素的使用外科手术糖尿病中心静脉插插管严重粒细胞胞缺乏免疫功能低低下的患者者移植患者入住ICU真菌感染的的可能临床床表现表现念珠菌感染曲霉感染发热＋＋＋＋＋＋＋＋多关节痛＋＋无氮血症＋＋无皮损＋＋(豆腐样坏死)＋肝损害＋＋罕见鼻窦症状和体征无＋＋呼吸系统症状和体征无＋＋＋脑部症状和体征不常见＋＋ClinicalInfectiousDiseases2004;39:S38–43随着抗真菌菌治疗药物物的广泛应应用，深部部真菌感染染的菌种也也有变迁：念珠菌的比例有所所下降，在念珠菌菌属里白色色念珠菌亦亦有所减少少;曲霉菌和隐隐球菌的比例大大大升高;耐药真菌的比例亦明明显升高确定初始治治疗方案经验性抗真真菌治疗药药物的初始始选择：应该了解患者者是否用氟康唑或伊伊曲康唑作为为化疗的真菌菌预防性治疗疗（产生耐药药性念珠菌感感染，例如光光滑念珠菌或或克柔念珠菌菌感染机会增增多），该情情况对首次经经验性抗真菌菌治疗选择甚甚为重要；原则：兼顾酵酵母样菌和霉霉菌！GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.AntifungalTherapy:TheLast50Years024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005ABCDL-AmBABLCTerbinafine#ofdrugsNystatinAmphotericinBGriseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleYearFluconazoleItraconazoleCaspofunginVoriconazoleMicafunginAnidulafunginPosaconazole2006抗真菌药物就就作用机制来来分有三类：：作用于真菌细细胞膜，影响响甾醇合成的的药物，如吡吡咯类及两性性霉素；作用于真菌细细胞壁，影响响1，3-β-D葡聚糖合成的的棘白霉素类类；作用于核酸合合成的抗真菌菌药物，如5-氟胞嘧啶。二性霉素B类此类有二性性霉素B、二性霉素B含脂复合体（（ABLC），两性霉素素硫酸胆甾醇醇酯（ABCD）和两性霉素素B脂质体（L-AmB）。此类药物的主主要通过与细细胞膜磷脂双双分子层上的的甾醇发生交交互作用，使使真菌细胞膜膜上形成水溶溶性小孔，细细胞膜通透性性增加，使胞胞体内重要物物质流失而菌菌体死亡。两性霉素B及其含脂制剂剂两性霉素B属多烯类抗真菌药，广广谱，疗效肯肯定(几乎所有深部部真菌)，但毒性大。。含脂制剂毒毒性降低，价价格昂贵。临床上可用于于曲霉菌、念念珠菌、隐球球菌、毛霉菌菌和组织胞浆浆菌感染;静脉给药每天天0.5~1mg∕kg，开始以1~5mg/d小剂量给药，，每日或隔日日增加5mg，注意滴注时时间不短于6小时和避光。。含脂制剂的的推荐剂量为为3~5mg/kg，也主张小剂剂量开始逐渐渐增加。吡咯类主主要有咪唑类类和三唑类吡咯类药物作作用的靶酶主主要是14-α去甲基酶。利利用咪唑环和和三唑环上的的第三位和第第四位氮原子子镶嵌在该酶酶的细胞色素素P-450蛋白的铁原子子上，抑制14-α-去甲基酶的催催化活性，使使羊毛甾醇不不能转化成14-α-去甲基甾醇，，进而阻止麦麦角甾醇的合合成，使真菌菌的细胞膜合合成受阻，真真菌细胞破裂裂死亡。氟康唑(fluconazole)三唑类抗真菌药，抗抗菌谱窄，对对曲霉菌无效效,对酵母和双相相真菌好,其中对白念株株菌和新生隐隐球菌效最佳佳，但对非白白念珠菌耐药药率升高,如对克柔柔,光滑念珠珠菌效果果差。耐耐受性好好,毒性低,可穿透血血脑屏障障,可透入眼眼球。临床上主主要用于于预防和和治疗白白色念珠珠菌感染染,对隐球菌菌也有效效。治疗疗侵袭性性念珠菌菌感染的的常用剂剂量为第第1天800mg,随后每天天400mg;治疗隐球球菌的剂剂量为每每日800~1200mg。伊曲康唑唑(itraconazole)三唑类抗真菌药药，抗菌菌谱广，，对曲霉霉有效,但对毛霉霉菌无效效。耐受受性好,其口服溶溶液制剂剂生物利利用度高高。临床上可可用于曲曲霉菌、、念珠菌菌、隐球球菌和组组织胞浆浆菌感染染。推荐荐剂量为为第1、2天200mg∕∕次，2次/天，静脉脉滴注;第3~14天200mg静滴，1次/天，滴注注时间不不少于1小时，其其后口服服溶液200mg,2次/天。伏立康唑唑(voriconazole)第二代三三唑类抗真菌药药,口服生物物利用度度可达90%,经肝脏代代谢,不能经透透析清除除。体内内分布广广,组织中浓浓度>血浆浓度度，在脑脑组织中中也可达达有效浓浓度。临床上可可用于治治疗侵袭袭性曲霉霉菌病、、念珠菌病病(包括氟康康唑耐药药菌株引引起的感感染)、镰刀霉霉引起的的感染。。推荐用法法：第一一个24小时给负负荷量，，静滴注注，每日日2次，每次次6mg/kg；口服每每日2次，体重重>40kg者400mg/次，<40kg者200mg/次。给药药24小时以后后给维持持剂量，，静脉每每日给药药2次，每次次4mg/kg；口服每每日2次，体重重>40kg者200mg/次，<40kg者100mg/次。棘白霉素素类卡泊泊芬净是是第一个个棘白霉霉素类抗抗真菌药药。棘白霉素素作为1，3-β-D-葡聚糖合合成酶的的非竞争争性抑制制剂，在在抑制该该酶活性性的同时时，不影影响核酸酸和甘露露糖的合合成。1，3-β-D-葡聚糖是是维持真真菌细胞胞壁完整整的主要要物质。。该物质质下降，，真菌细细胞壁通通透性增增加，胞胞体溶解解而死亡亡。隐球球菌缺乏乏该物质质。人体体细胞也也无1，3-β-D-葡聚糖。。卡泊芬净净(caspofungin)棘球白素素类抗真菌，，对白念念珠菌(包括Flu-R)、热带、、克柔、、光滑作作用强;对曲菌属属、肺孢孢子菌具具有抑菌菌作用;对隐球菌菌属、镰镰刀菌、、毛孢子子菌、接接合菌无无效。与其他抗抗真菌药药无交叉叉耐药。。临床上用用于侵袭袭性念珠菌病病、念珠菌菌血症和和侵袭性性曲霉菌菌病。首首日负荷荷剂量为为70mg,第2天标准计计量50mg∕次，每日日1次，缓慢慢静滴1小时，不不需要前前驱给药药，在许许多病例例中均不需调调整剂量量(如肾功能能不全和和老年人人)。小结结真菌感染染的高危危因素；；晕轮征、、公牛眼眼征、不不明原因因出血量量增加以以及正规规抗细菌菌感染治治疗4－5天无效或或开始有有效3－5天后再度度升高，，等等；；改变诊断断观念是是成功诊诊治IFI的核心环环节；经验性抗抗真菌治治疗是临床控控制真菌菌感染，，降低低重症患患者死亡亡率的重重要措施施。ThankYou!9、静夜四无无邻，荒居居旧业贫。。。1月-231月-23Saturday,January7,202310、雨中黄叶叶树，灯下下白头人。。。11:37:5311:37:5311:371/7/202311:37:53AM11、以我独沈久久，愧君相见见频。。1月-2311:37:5311:37Jan-2307-Jan-2312、故人人江海海别，，几度度隔山山川。。。11:37:5311:37:5311:37Saturday,January7,202313、乍见翻疑梦梦，相悲各问问年。。1月-231月-2311:37:5311:37:53January7,202314、他乡生生白发，，旧国见见青山。。。07一一月202311:37:53上上午11:37:531月-2315、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。一月2311:37上午1月-2311:37January7,202316、行动出成果果，工作出财财富。。2023/1/711:37:5311:37:5307January202317、做前前，能能够环环视四四周；；做时时，你你只能能或者者最好好沿着着以脚脚为起起点的的射线线向前前。。。11:37:53上上午午11:37上上午11:37:531月-239、没有有失败败，只只有暂暂时停停止成成功！！。1月-231月-23Saturday,January7,202310、很多多事情情努力力了未未必有有结果果，但但是不不努力力却什什么改改变也也没有有。。。11:37:5311:37:5311:371/7/202311:37:53AM11、成功就是是日复一日日那一点点点小小努力力的积累。。。1月-2311:37:5311:37Jan-2307-Jan-2312、世间成事，，不求其绝对对圆满，留一一份不足，可可得无限完美美。。11:37:5311:37:5311:37Saturday,January7,202313、不知香积寺寺，数里入云云峰。。1月-231月-2311:37:5311:37:5