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女性生殖道的癌前病变：

从宫颈到输卵管温州医科大学附属第一医院病理科陈国荣发病机制1.HPV-相关肿瘤：单克隆选择和不典型增生在HPV感染时同步发生克隆性选择和不典型增生先后发生并伴有基因突变导致恶性的克隆性选择先于形态学不典型增生癌前病变的三个模型宫颈HPV癌性转化子宫内膜pTEN突变输卵管－卵巢P53+BRCA宫颈移行区鳞柱交界区的狭窄环周区是HPV相关宫颈肿瘤的始发部位宫颈口外移行区T-Zone宫颈内管外侧 内膜

贮备细胞p63宫颈移行区Nl CIN1CIN2CIN3 LSIL HSIL HSILRisk1%5%12%20%HPV1610%45%68%鳞状上皮内病变“较容易诊断的”LSILs外生性湿疣扁平湿疣(CIN1)外生性湿疣(CINI)外生性结构副基底层扩展轻度基底层不典型保持极向病毒性细胞改变核分裂指数低低危型ＨＰＶ扁平湿疣

(CINI)扁平结构常常由“中度”或高危HPV引起“较容易诊断的”HSILs经典的CIN2-CIN3凹空细胞性HSIL角化性HSIL凹空细胞性HSIL

(CIN2)显著的不典型增生伴明显的凹空细胞副基底层细胞核增大,变形,极向消失,染色过深或异常核分裂CINIII全层不典型增生不成熟角化性HSIL显著的表层角化不全伴明显的不典型增生,核大小不均和染色过深副基底层细胞不典型可能不明显

“化生性”SILs不成熟化生的LSILs伴低危HPV(不成熟湿疣)半成熟化生的SILs(嗜酸性不典型增生)不成熟化生的SILs(HSIL)原位腺癌的复层变型(SMILEs)HPV的细胞趋向和损伤移行区宫颈外口未分化鳞状柱状鳞状

HPV16/18

HPV6

HPV16

HPV6HPV16/18

HSIL 不成熟化生的 SMILEACIS LSILACISLSILHSIL不成熟湿疣

(乳头状不成熟化生)纤细的乳头被覆不成熟化生的上皮核分裂指数低规则的核间距，伴核仁Ki-67指数低或中低危HPV不成熟湿疣(LSIL)乳头微小的不典型不成熟湿疣(LSIL)嗜酸性不典型增生(CIN1-2)Zhengetal,2004不成熟“化生性”HSIL(CIN3)SMILE(复层的AIS)复层的宫颈管腺细胞内涵意义不成熟湿疣–良性,但需除外共存的HSIL嗜酸性不典型增生–CIN1-2化生性高级别(病变)–CIN3SMILE–原位腺癌正常LSILHSIL宫颈肿瘤的分子诊断HPV核酸检测以评估危险性代表HPV的宿主生物标记细胞周期和HPVcyclins和其它生物标记萎缩+HSILMiB1 p16MiB1 p16HSIL(immaturemetphenotype)MiB1 p16ReactiveProspectiveRiskof≥CIN3(1)Follow-uptime(years)

123456789

10

11Cumulativeincidencerate(%)05101520HPV16+HPV18+HC2+HRHPV-PortlandKhanetal.,JNCI疫苗时代最重要的HPV型别将被中和筛选和治疗的规则将更保守?HPV检测与其它指标的作用.宫颈鳞状上皮浸润前病变的分级系统和处理1960s1970-80s1990s轻 中重原位癌湿疣/CIN1 CIN2CIN3

LSIL HSIL HSIL随访 锥切/子宫切除冷冻疗法激光/锥切随访LEEP未来?

LSIL(-)HPV16 灰区

HSIL+HPV16随访LEEPHPV感染HSILACIS鳞癌腺癌子宫内膜癌每年30,000病例,10,000死亡巴氏涂片难以诊断子宫内膜被覆上皮为靶向持续的雌激素刺激异常出血癌前病变(子宫内膜上皮内肿瘤，EndometrialintraepithelialneoplasiaorEIN)无排卵癌前恶性雌激素变异→克隆性侵袭性癌EIN良性良性，癌前，和恶性病变的图例表面修复修复“规律的不规则”G.L.MutterG.L.MutterEIN

结构

腺体面积>间质面积(VPS<55%)

细胞学结构拥挤灶的细胞学与背景不同.

大小>1mm最大径超过1mm.

除外类似具有重叠指标的良性病变除外癌如有迷路样腺体，实性区，或明显筛状考虑癌

EIN(不典型增生)EIN明显的细胞学对照EIN变型(腺内复杂性)VolumePercentageStromaEIN,腺体面积>间质面积0102030405060708090100Baak,Mutter,andJanssen2000-2002CancerNoCancern=297MonoclonalPolyclonaln=940500100015002000复合增生伴不典型增生复合增生单纯增生WHO增生诊断0500100015002000无癌癌

结果随访时间,天良性，无EINEINEINDxHechtetal,2005由WHO标准诊断的子宫内膜“增生”和EIN标准主观诊断的97例病例的临床结果随访时间,天PTEN和子宫内膜癌又称作MMAC-1或TEP-1通过Akt-依赖通路作用抑制细胞分裂EIN中突变率高(60%)不是诊断标记,但有助于确定EINEIN增生G.L.MutterPTENG.L.Mutter增殖期 EINEIN的鉴别诊断增殖期和分泌期子宫内膜的拥挤的人工假象息肉中腺体轻度拥挤因克隆差异导致的混合形态息肉克隆差异的混合形态克隆差异的混合形态克隆差异的混合形态分泌性EIN分泌性EINPTEN表达缺失先于肿瘤

(潜伏的癌前病变)增殖期 EIN 无排卵G.L.Mutter子宫内膜的癌前病变pTEN缺失是癌前病变的常用标记(EIN)pTEN突变可先于EIN发生

(潜伏的癌前病变)突变在成人子宫内膜常见吗?是的持续的雌激素刺激选择pTEN并发生突变G.L.Mutter潜伏癌前病变的处理Orboetal(CancerResearch2006)比较在应用孕激素包被的IUD之前和之后，潜伏病变的发生率(pTEN缺失腺体)与未治疗的妇女作对照，这种治疗减少了持续潜伏癌前病变的发生率，从62%减少到5％小结EIN的诊断基于可重复的标准存在潜伏的癌前病变，是可以预防的浆液性癌的癌前病变仍在研究中卵巢癌的发病机制每年25,000病例/12,000死亡因其深部位难以早期发现传统上推测发生于卵巢皮质上皮性囊肿表面间皮/卵巢上皮的直接转化从输卵管传送过来从子宫传送过来(子宫内膜异位)皮质包涵囊肿卵巢癌发病机制一些肿瘤发源于包涵囊肿,如子宫内膜样癌(从子宫内膜异位)或粘液性囊腺癌.最易致死的癌(浆液性癌)的起源还不清楚.高度恶性的浆液性癌BRCA作为早期卵巢癌的模型近50%具有BRCA突变(BRCA+)的妇女发生卵巢表面上皮癌借助行预防性输卵管-卵巢切除术的妇女，评估她们的输卵管和卵巢，并且检测早期的肿瘤Colgan2001,Leeper2002,Powell2005,Finch2005,Cass2005,Medeiros2006

BRCA+妇女中早期浆液性癌的分布

作者

病例数

肿瘤(%)

输卵管的

(%肿瘤)Leeper’02305(17)3(60)Powell’05 677(10) 4(57)Finch’061597(4) 6(86)BWH’05-071407(5)7(100)SEE-FIM大体取材方法输卵管伞端的细致检查和广泛取材(Sectioningandextensivelyexaminingthefimbriatedend)基于伞端独特而易发生输卵管肿瘤的假说Medeirosetal2006p53浆液性输卵管上皮内癌(STIC)在5%的行双侧输卵管卵巢切除术的BRCA+妇女中，检测到常见的早期浆液性癌BRCA+妇女的发病机制85+%的癌早期检测于BRCA+妇女，始发于远端输卵管.输卵管远端是所有输卵管癌的好发部位,无论BRCA+与否Medeirosetal2006,Cassetal2005,Finchetal2006“卵巢”浆液性癌真的源于输卵管远端吗?发现与事实~70个连续的浆液性癌其中有一半诊断为卵巢或腹膜癌的肿瘤伴有输卵管伞端的早期癌(STIC).相同的p53突变在10例的输卵管和卵巢/腹膜肿瘤中同时检出Kindelbergeretal2007,Carlsonetal,submitted卵巢浆液性癌和浆液性输卵管上皮内癌(STIC)“卵巢”癌共同存在的卵巢浆液性癌和浆液性输卵管上皮内癌(STIC)检测出相同的p53突变输卵管上皮内癌与“原发性腹膜浆液性癌”

有关卵巢浆液性癌发生的两个通路BRCA+妇女的盆腔癌SymptomaticvsAsymptomatic

Piek’03 Medeiros’06K’berger’07Carlson(unpub)盆腔浆液性癌的癌前病变应较常见应与癌在同一部位应发生于相同的细胞类型应表现至少一些（但非所有）的恶性的生物学属性应与癌共有一些相同的危险因素应能见到与恶性区移行p53标签(潜伏的癌前病变)STIC BenignMucosaH&E p53 H&E p53免疫定位的p53蛋白(突变相关)可见于早期浆液性癌和良性输卵管粘膜(p53标记)“p53标签”强p53核染色在非肿瘤性输卵管粘膜Leeetal2006P53标签输卵管“p53标签”是盆腔浆液性癌的癌前病变在这个模型中，推测的癌前病变(p53标签)有以下几点与浆液性癌相同:累及分泌细胞(BCL-2+,HMFG2+)主要位于输卵管远端(伞端)显示DNA损伤证据(γ-H2AX)通过LCM和直接测序常见p53突变有移行病变的证据(TILTs)可见与STIC移行.与卵巢癌有相似的流行病学情况Lee,Miron,etal2007分泌细胞P53标签TILTSTIC浸润排卵腹膜癌氧化应激启动DNA损伤P53突变启动(BRCA+)生长失控复层脱落?输卵管卵巢浆液性(表面)癌输卵管伞的浆液性癌序列H&Ep53MiB1H&Ep53MiB1H&EMiB1克隆性P53突变克隆性P53突变+扩张克隆性P53突变+扩张+增生克隆性P53突变+扩张+增生+极向消失+脱落潜伏性癌前病变(p53标签)上皮内癌StepI StepII StepIIIJarboeetal,2007(IntJGynecolPatholinpress)过渡的病变BRCA+妇女约5%的BRCA+突变阳性妇女在她们的预防性切除的标本中有癌多数在输卵管远端.多数是非浸润的(STIC)检查卵巢表面是非常重要的应与正常粘膜区别.STIC谱系一般指标极向消失，破碎，脱落核增大，核仁细胞单相，纤毛消失P53+(80-90%)高MIB1指数变型非复层退变性输卵管(STIC)STICTIC TICTIC

正常TIC以前治疗过乳腺癌的病人的STICSTIC的观察者重复性12个观察者=0.333病理住院医师=0.253有经验的妇产科病理学家=0.453与其他病理学家讨论和确认诊断是非常有帮助的Carlsonetal2008良性输卵管上皮不均匀的,正常的核形态浆液性输卵管上皮内癌同相的，异常的核形态诊断困难的病变正在转化中的输卵管上皮内病变(Tubalintraepitheliallesionsintransition，TILT).仍保持假复层上皮纤毛细胞和分泌细胞混合存在中度MIB1免疫反应性应由多个病理学家观察，除外STIC报告应明确告知病变是或不是STIC诊断转化过程的证据转化过程中的输卵管上皮内病变(TILT)P53 MiB1P53标签(上)移行为TIC(下)TILT,显示聚集