畸变染色体引起的疾病医疗管理知识分析

畸变染色体引起

的疾病(二）

chromosomaldisorder

Down综合征

“生活真像小说啊：狠心的爸爸遗弃了自己的“唐氏”宝宝，死前才承认这孩子的存在。

这是畅销小说《不存在的女儿》中的情节，也曾活生生地发生在大剧作家阿瑟·米勒的身上，不同之处在于，那是个“不存在的儿子”。

《名利场》杂志刊发苏珊娜·安德鲁斯（SuzannaAndrews）的文章，披露米勒和第三任妻子英格·莫拉什曾于1966年产下先天患有唐氏综合症的幼子丹尼尔，两人不久即做出痛苦决定，将孩子秘密送入收容智障儿童的公共机构，并隐匿此事长达40年。。。。

智障的丹尼尔·米勒虽遭遗弃，却也顺顺利利地长大成人，今年40岁了。他的异母姐姐丽贝卡·米勒嫁给了另一个丹尼尔——英国演员丹尼尔·戴-路易斯，后者以《我的左脚》中的残疾人角色一举成名。《名利场》披露，戴-路易斯得知同名小舅子的故事后，大为“震惊”，遂在1990年代末不断向老丈人施压，要他认下亲生儿子。。。。。

米勒于2005年2月去世，死前六个礼拜签了遗嘱，给儿子丹尼尔留下一份遗产，数额与其三个异母哥哥姐姐所得相同。”

－－－－－－东方早报2007-9-5－－－－－－米勒因《推销员之死》、《熔炉》和《我有诸子》名垂青史

Down综合征

一、Down综合征的发生率新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。

新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系

母亲年龄发生率出生时羊水(16周)绒毛(9-11周)15~191/1250

20~241/1400

25~291/1100

301/900

311/900

321/750

331/6251/420

341/5001/325

351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/20≥451/251/201/10

二、DS的表型特点

是一种很明确的综合征多数情况下，都是新发生的、散在的病例同卵双生具有一致性

男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高患者免疫功能缺陷、易患先天性心脏病表型特征的表现度不同急性白血病死亡率增加了20倍

Down综合征的临床特征特征频率(％)特征频率(％)斜眼裂82颈部皮肤松弛81腭窄76身材矮小75多动73鼻梁扁平68第1、2趾间距宽68手短而宽64颈短61齿畸形61内眦赘皮59第5指短58张口58第5指内弯57Brushfield斑56舌有沟55通贯掌53耳廓畸形50舌外伸47

三、Down综合征的遗传分型

游离型

核型47，XX（XY），+21

产生原因生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离（母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）。

易位型

核型

D/G易位最常见，如46,XX（XY），-14,+t(14q21q)，其次为G/G易位

产生原因

增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位；如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者

染色体平衡易位携带者及其子女核型图解

21/21平衡易位携带者及其子女核型图解

患有Down综合征儿童中的易位发生率母亲年龄30岁以下母亲年龄30岁以上总病人数易位人数总病人数易位人数散发性遗传性未检查双亲散发性遗传性未检查双亲14316932141058754总数115=8.04%总数16=1.51%嵌合型

核型

47,XX（XY），+21/46,XX（XY）

产生原因

生殖细胞减数分裂不分离，继而因合子后有丝分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失；合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离。四、Down综合征发生的分子机制

21q各区带特定标记与相关表型染色体分带特定标记相关的21三体表型q11.1D21S16D21S13D21S4

q21D21S52D21S59D21S1智力发育迟缓（次要作用）

D21S11D21S8D21S18

APPD21S54

q22.1D21S93SOD1D21S82

D21S58D21S65D21S17

q22.2D21S55智力发育迟缓（主要作用）、肌张力低下、关节松弛、身材矮小9种外貌特征（面、手、足）

D21S3HMG146种外貌特征（面、皮纹）q22.3ETS2D21S15MX-1\2先天性心脏疾患

BCE1D21S19D21S42

CBSCRYA1

PFKLCD18COL6A1\2S100B

Down综合征表型在21号染色体的区域定位

21号染色体上与DS表型相关的基因

与智力发育迟缓相关的基因DSCAM

ADNP

DSCR1

DS细胞粘附分子（Downsyndromecelladhesionmolecule，DSCAM）基因：定位于21q22.2-22.3编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中，参与神经系统分化，与DS中枢和外周神经缺陷有关。在胚胎和7.5-10周胎儿心脏组织中表达，其过度表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。

活性依赖性神经保护蛋白（Activitydependentneuroprotiveprotein，ADNP）基因：在海马、大脑皮质和小脑中表达，是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所缺乏的保护作用DSCR1基因：该基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏中高度表达。DSCR1在体内参与调节神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。与先天性心脏缺陷（congenitalheartdefects，CHD）有关的基因COL6A1/2基因KCNE-2基因COL6A1/2基因：该基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一个威勒布兰特因子（vonwillebrandfactor)基因该基因具有连接胶原的特性，可与胶原Ⅵ四聚体连接构成特征性串珠状丝。KCNE-2基因：在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达，KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CHD有关。与白血病有关的基因：白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关键作用。与肌张力低下有关的基因：MNBH/DYRK1MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表达于心脏和骨骼肌中。五、Down综合征的诊断、治疗、预后及预防

诊断

临床筛查典型病例根据特殊面容、智力低下及异常体征即能诊断，但新生儿和早产儿临床表现不典型，应进行核型鉴定实验室检查

血液学改变中性粒细胞相对增加，分叶少呈核左移。新生儿在感染时易出现类白血病反应。血红蛋白F和血红蛋白A2升高

酶的改变过氧化物岐化酶（SOD－1，21q22）含量较正常人高50%；中性粒细胞的碱性磷酸酶活性较正常人高50%。

染色体检查绝大部分为游离型21三体，少数为易位型和嵌合型

治疗

适当训练以提高患儿生活自理能力（简单重复性的工作）预后

本病患儿免疫力低下，易感染，若伴有其他先天畸形则死亡率较高预防

大于35岁孕妇、30岁以下且生过一个患儿的妇女、双亲之一为平衡易位携带者应做产前检查；30岁以下且生过患儿或一级亲属中有DS患者或平衡易位携带者的妇女应做染色体检查；育龄妇女妊娠前后应避免接受较大剂量射线照射，不随便服用化学药物，预防病毒感染。六、Down综合征遗传咨询

产前诊断

血清学“三联筛查”（AFP、UE3、HCG）；羊水（16-20周）、绒毛膜（9-11周）细胞染色体检查检出平衡易位携带者

性染色体病（sexchromosomedisease）

性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病临床表现较常染色体病轻

性染色体异常发病率

性别疾病核型近似发病率男Klinefelter综合征47，XXY1/1000

48，XXXY1/25000

其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000

XYY综合征47，XYY1/1000

其它X或Y异常

1/1500

XX男性46，XX1/20000总计

1/400女Turner综合征45，X1/10000

46，X，i(Xq)1/50000

其它（缺失，嵌合）1/15000

X三体综合征47，XXX1/1000

其它X异常

1/3000

XY女性46，,XY1/20000

雄激素不敏感综合征46，XY1/20000总计

1/650Klinefelter综合征

发生率

男性新生儿中占1/1000-2/1000特征

身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育核型与遗传学47,XXY；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY等Klinefelter综合征典型核型

临床表现患者四肢修长、身材高胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约25％病例有乳房发育青春期时睾丸体积为正常人的1/3；无精子；血浆睾酮仅为正常人的一半

ChildwithKlinefeltersyndrome.Otherthanathinbuildanddisproportionatelylongarmsandlegs,thephenotypeisnormal.AdolescentmalewithgynecomastiawhohasKlinefeltersyndrome.治疗、预后青春期用雄激素替代治疗，以维持男性表型，改善患者心理状态。若疗效不佳，不必久用。乳房发育者可作整形。

XYY综合征

发生率1/900核型47，XYY临床特点

患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育治疗无特殊疗法预防产前检查确诊后是否行堕胎？多X综合征

发生率

在新生女婴中为1/1000

核型

典型核型为47，XXX

临床表型

表型大体上与正常女性相同，且大多数有正常月经和生育力，少数病例出现卵巢功能减退或初潮延迟。一般出生体重较轻、指（趾）弯曲的发生率较高，语言、学习障碍及智商较低；部分患者可出现癫痫，有时有精神缺陷。

实验室检查一般无性激素和促性腺激素的变化，如有第二性征发育不良，则血促性腺激素可增高；典型的核型为47,XXX，也有XXXX及XXXXX核型的报道，常见的嵌合体为XX/XXX。诊断对智能较差伴第二性征发育不良的女性应做染色体检查以确诊治疗无特殊疗法，如有第二性征发育不良，考虑补充雌激素预防XXX女性的子女出现性染色体畸变的机率不超过5%。如果为XX/XXX嵌合体，则所生子女性染色体畸变率明显提高，估计不超过50%。因此对XX/XXX母亲应在孕期作羊水细胞染色体检查。Turner综合征（先天性卵巢发育不全综合征）发生率

在新生女婴中约为1/5000

临床特点

典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。核型和遗传学

典型核型：45，X，约占55％各种嵌合型：如45,X/46,XX(7%);45,X/46,X,r(X);45,X/47,XXX(5%)。。。结构异常核型如X染色体等臂型（46,X,i(Xq或Xp)；X染色体缺失型（46,X,del(Xq或Xp)临床表现：幼稚外阴，性发育不良，卵巢萎缩（有时呈条索状无卵巢滤泡），子宫小，原发闭经，乳房不发育身材矮小（120～140cm左右）、肘外翻为特征。颈后发际低，约50％有蹼颈，盾状胸，指甲凸出等智力发育稍迟钝，面容呆板WomenandgirlswithTStendtohaveawidecarryingangleofthearms(FigureA).Thismeansthatwhentheyholdtheirarmsattheirsides,withtheirelbowstouchingtheirsides,theirhandsstandawayfromtheirbodies.GirlswithTScanhavelowhairlinesatthebackoftheirheads(FigureB).Theirearsmaybeslightlylowerthanthoseofothergirlsandtheirjawbonesmaybeslightlylessprominent(FigureA).Thenailsontheirhandsandfeettendtoturnupslightly(FigureB).预后及治疗雌激素治疗以改善第二性征的症状，如乳房稍发育隆起、有月经等；因无卵排出，大多数患者不能生育。曾有个例报道有嵌合型及非嵌合型患者经治疗后受孕，但“受孕力弱，育龄短，流产率高，发生异常后代的可能性大”五、X染色体的结构异常

X短臂缺失（XXp-）

Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。

X长臂缺失（XXq-）缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其它体征。六、染色体正常的性发育异常

染色体正常，由于基因突变导致疾病真两性畸形

患者既有睾丸又有卵巢，内外生殖器间性，第二性征发育异常。核型约57%为46,XX,12%为46,XY，5%为46,XX/46,XY，余为各种异常染色体

假两性畸形

女性假两性畸形

核型为46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器呈间性，第二性征发育有男性化倾向。

例如：先天性肾上腺皮质增生症

AR，定位于6p21.3的21羟化酶缺陷患者第二性征呈男性化特征男性假两性畸形

核型为46，XY。性腺为睾丸，内外生殖器呈间性，第二性征异常。部分有女性化表型。例如：雄激素不敏感综合征

雄激素受体基因突变，XR例如：雄激素合成障碍

AR遗传，有20，22碳链酶系、17羟化酶、3β-羟脱氧酶、17，20碳链酶、17β-还原酶及5α-还原酶缺陷。前3种酶缺陷影响皮质激素合成，也属先天性肾上腺皮质增生症（CAH），并伴水盐代谢紊乱。例如：Smith-Lemili-Opitzsyndrome

胆固醇合成酶缺陷，呈AR遗传，基因定位于11q12.13。男性患者有隐睾、鼻短、鼻孔向前、腭裂、多指、骨骼异常、幽门狭窄等。

本病发病率约为1/20000。约2/3病例中可检出SRY基因，临床表现类似Klinefelter综合征。遗传学本病的发生机制较复杂，通常不是由单一的原因所引起。常见的原因包括Yp/Xp末端易位和一条X染色体的短臂上能抑制睾丸不发育的片段丢失或失活。SRY基因的存在是XX男性综合征的主要遗传基础。多数XX男性综合征为散在性，但也有家族性病例的报道。XX男性综合征临床表现本病的体征类似Klinefelter综合征：皮肤细嫩，阴毛稀少，外阴部完全男性样，阴茎较小，9%的患者伴有尿道下裂（Klinefelter综合征则极少见）和隐睾，两侧睾丸小。约1/3患者乳房女性化。15%～20%的患者外生殖器性别难辨。可有喉结、胡须、腋毛稀疏。一般无智力障碍及显著躯干畸形。少数病例有家族史。青春期前，血浆睾酮和促性腺激素水平与正常男孩无差别；青春期后，前者降低而后者增高。诊断主要依据核型分析，X染色质阳性。精液检查可见精子少或无精子。睾丸组织学检查见曲精小管发育不良。诊断XX男性综合征必须与Klinefelter综合征、肾上腺皮质增生引起的女性假两性畸形、核型为46,XX的真两性畸形相区别。治疗无特殊疗法。如有第二性征发育不良，可考虑在青春期前补充雄激素。XY女性综合征群体发病率约1:100000。约15％病例检出有SRY基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经遗传学XY女性的发生主要由于睾丸性别决定功能的丧失，如X、Y染色体之间短臂末端的易位，或Y染色体与常色体之间的易位导致含SRY基因的Yp末端部分缺失，或者因为SRY基因突变。患者核型虽然为46,XY，但SRY基因缺乏或功能异常。临床表现患者呈女性外观，第二性征发育欠佳，无阴毛、腋毛，乳房不发育，外阴呈幼稚型，可有阴蒂肥大。体内有条索状性腺，可见发育不全的子宫和输卵管。原发闭经。20％～30%的患者可发生性腺肿瘤。患者通常不伴有生殖系统以外的其它异常，患者智力和身高都正常，但由于性染色体重排畸变引起的患者会表现出Turner综合征的临床症状。诊断根据上述临床表现，进行染色体核型分析，借助B超检查有无子宫及其发育情况，结合SRY基因的检测则可以作出诊断。治疗对本病患者应注意性腺恶性肿瘤的发生的可能，一般主张出生后对条索状性腺进行切除并进行其它矫正手术。青春期开始可使用雌激素替代疗法。1231234567812ⅠⅡⅢ注：Ⅱ8、Ⅲ1染色体核型均为46,XY，无子宫；Ⅱ7曾做手术切除隐睾？？染色体异常携带者

染色体异常携带者

染色体异常携带者是指带有染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常个体，也即表型正常的平衡的染色体结构重排者。主要包括：易位、倒位两类

一、易位携带者

相互易位携带者

非同源染色体相互易位、同源染色体间的相互易位。罗氏易位携带者

同源罗氏易位、非同源罗氏易位

相互易位染色体在减数分裂中期Ⅰ形成四射体图解

相互易位携带者产生的18种配子及与正常配子受精后的合子类型

分离后配子类型与正常配子受精后产生的合子类型对位ABCD46，XX（XY）

ADCB46，XX（XY），-2，-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）邻位1ABCB46，XX（XY），-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

ADCD46，XX（XY），-2，+der（2），t（2；5）（q21；q31）邻位2ABAD46，XX（XY），-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CBCD46，XX（XY），-2，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

*ABAB46，XX（XY），+2，-5

*CDCD46，XX（XY），-2，+5

*CBCB46，XX（XY），-2，-5，+2der（5），t（2；5）（q21；q31）

*ADAD46，XX（XY），-2，-5，+2der（2），t（2；5）（q21；q31）3:1ABCBCD47，XX（XY），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

AD45，XX（XY），-2，-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CBCDAD47，XX（XY），-2，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

AB45，XX（XY），-5

CDADAB47，XX（XY），+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CB45，XX（XY），-2，-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

ADABCB47，XX（XY），-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

CD45，XX（XY），-2*着丝粒与互换点之间发生交换分离后配子类型与正常配子受精后产生的合子类型对位ABCD46，XX（XY）

ADCB46，XX（XY），-2，-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）邻位1ABCB46，XX（XY），-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

ADCD46，XX（XY），-2，+der（2），t（2；5）（q21；q31）邻位2ABAD46，XX（XY），-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CBCD46，XX（XY），-2，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

*ABAB46，XX（XY），+2，-5

*CDCD46，XX（XY），-2，+5

*CBCB46，XX（XY），-2，-5，+2der（5），t（2；5）（q21；q31）

*ADAD46，XX（XY），-2，-5，+2der（2），t（2；5）（q21；q31）3:1ABCBCD47，XX（XY），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

AD45，XX（XY），-2，-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CBCDAD47，XX（XY），-2，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

AB45，XX（XY），-5

CDADAB47，XX（XY），+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CB45，XX（XY），-2，-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

ADABCB47，XX（XY），-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

CD45，XX（XY），-2

相互易位染色体在减数分裂中期Ⅰ形成四射体图解

分离后配子类型与正常配子受精后产生的合子类型对位ABCD46，XX（XY）

ADCB46，XX（XY），-2，-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）邻位1ABCB46，XX（XY），-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

ADCD46，XX（XY），-2，+der（2），t（2；5）（q21；q31）邻位2ABAD46，XX（XY），-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CBCD46，XX（XY），-2，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

*ABAB46，XX（XY），+2，-5

*CDCD46，XX（XY），-2，+5

*CBCB46，XX（XY），-2，-5，+2der（5），t（2；5）（q21；q31）

*ADAD46，XX（XY），-2，-5，+2der（2），t（2；5）（q21；q31）3:1ABCBCD47，XX（XY），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

AD45，XX（XY），-2，-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CBCDAD47，XX（XY），-2，+der（2），+d