呼吸道、肝炎病毒-14信管共管

呼吸道病毒90%以上的急性呼吸道感染由呼吸道病毒引起：引起呼吸道局部病变；以呼吸道为入侵门户，主要引起呼吸道外组织器官病变。正黏病毒科(orthomyxoviridae)：流感病毒；副黏病毒科(paramyxoviridae)：麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等。冠状病毒科（Coronaviridae）：冠状病毒；其他病毒科：风疹病毒、腺病毒、鼻病毒等。主要呼吸道病毒及其所致疾病

科种引起的主要疾病正粘病毒甲、乙、丙型流感病毒流感副粘病毒副流感病毒1-5型普通感冒、支气管炎等呼吸道合胞病毒婴儿支气管炎、支气管肺炎麻疹病毒麻疹腮腺炎病毒流行性腮腺炎披膜病毒科风疹病毒小儿风疹、胎儿畸形、或先天性风疹综合征小RNA病毒鼻病毒急性上呼吸道感染、普通感冒冠状病毒冠状病毒普通感冒及急性上呼吸道感染SARS冠状病毒严重急性呼吸综合征（SARS）腺病毒腺病毒小儿肺炎流行性感冒病毒

influenzavirus根据病毒核蛋白(nucleocapsidprotein,NP)

和基质蛋白(matrixprotein,M)的抗原性不同，流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C)3个型。甲型：宿主范围广、抗原具有高度变异性、可引起全球大流行；乙型：仅感染人，症状较轻，局部小流行；丙型：主要侵犯婴幼儿和免疫力低下人群，不引起流行。生物学性状形态：球形或丝状，直径80-120nm。初次从病人体内分离的病毒有时呈丝状（4000nm）。流感病毒的结构核衣壳螺旋对称RNA:-ssRNA,8fragmentsNP(nucleoprotein)RNAdependentRNApolymeraseMprotein（M2仅见于甲型）包膜（lipidenvelope）

spikehemagglutinin(HA)neuraminidase(NA)

血凝素（HA）神经氨酸酶（NA）成分糖蛋白，占病毒蛋白25%糖蛋白，占病毒蛋白5%结构柱状三聚体蘑菇状四聚体生物学活性与多种动物的RBC表面的受体结合引起RBC凝集；与宿主细胞表面受体结合，介导病毒的吸附与穿入。水解细胞膜上表面受体的N-乙酰神经氨酸，帮助病毒释放和扩散；裂解呼吸道粘液分子中的唾液酸成分，使病毒易于在呼吸道粘膜扩散。抗原性抗原性易变异分亚型的依据抗原性易变异分亚型的依据相应抗体为血凝抑制抗体（中和抗体），阻止病毒吸附相应抗体（非中和抗体）影响酶的活性，可抑制病毒在体内的扩散NA由第6个节段编码，丙型流感病毒缺第6个节段，故无NA。分型、命名与变异甲型病毒根据HA和NA抗原性不同分为若干亚型。乙型、丙型流感病毒至今尚未发现亚型。甲型流感病毒:从禽类鉴定出17个HA亚型(Hl~Hl7)，10个NA亚型(Nl~N10)。在人群中流行的主要有Hl、H2、H3和Nl、N2等。流感病毒命名法：型别/宿主/分离地点/病毒株序号/分离年代(HA与NA亚型)，如：A/HongKong/1/68(H3N2)，A/Duck/Pennsylvania/10218/84(H5N2)，B/Malaysia/2506/2004

。变异

RNA分为8个节段，容易发生基因重配。发生于甲型流感病毒的不同亚型毒株间。抗原变异有两种形式：抗原漂移antigenicdrift

抗原转换antigenicshift抗原漂移

(antigenicdrift)

变异的幅度小，由基因组自发的点突变累积所造成，变异率小于1%，属于量变。每2~5年人群中的已有抗体不能完全保护，引起局部中、小型流行。

HA基因快速突变的原因：病毒RNA多聚酶缺少DNA多聚酶的审阅功能；人群的特异性免疫对HA的免疫压力作用。抗原转换(antigenicshift)

变异幅度大，HA、NA氨基酸的变异率为20~50%，属于质变。由于基因组重配引起，如编码HA或NA的整个RNA节段发生交换，形成新的HA或NA抗原，导致新亚型产生。由于人群对变异株完全缺少免疫力，易引起流感大流行，其发生频率约10-11年一次。病毒基因进化研究发现，抗原突变株常常是由动物流感病毒和人流感病毒杂交而产生的基因重配株。H2N2（1957）是鸭H2N2病毒与人H1N1重配而来：HA、NA和PB1蛋白与鸭H2N2高度同源；其他5个基因与人H1N1高度同源。H3N2（1968）是鸭H3N8与人H2N2重配而来。PointmutationofHAandNAgenesANTIGENICDRIFTANTIGENICSHIFTGeneticReassortmentHumanH3N2AvianH3N8HumanH2N2GenerationofNovelInfluenzaAVirusesWheredo“new”HAandNAcomefrom?AvianfluH7N9?16typesHA9typesNAallcirculateinducksPigseinfectedwithbothavianandhumanviruses.DomesticducksaresecretingH5N1thatishighlypathogenictopoultryyettheducksshownosymptoms.Thismeansthatthereisa“silentreservoir”thatisdifficulttodetectandcontrolbutisspreadingthediseasetootherbirds.有历史记录的大流行希波拉底记载公元前412年希腊流感疫情1918年西班牙流感H1N11933年第一次分离出人流感病毒1957年亚洲流感H2N21968年香港流感H3N21977年俄罗斯流感H1N1CirculatingInfluenzaStrainsandPandemicsinThe20thCentury

1920 1940 1960 1980 2000

H1N1H2N2H3N21918:“SpanishFlu”1957:“AsianFlu”1968:“HongKongFlu”20-40milliondeaths1-4milliondeaths1-4million

deaths新型甲型H1N1流感2009年4月，美国政府报告了20例经实验室证实的人感染猪流感A/H1N1病例。该毒株被认为是之前尚未在人类或猪中检测到的新亚型。截至2010年2月28日，共有超过213个国家和地区向WHO报告了经实验室确诊的甲型H1N1流感病例，至少16455人死亡。甲型H1N1流感病死率约1.22%（0.4%-3%），高于普通流感（不足1%），但远低于SARS（7%-14%）和高致病性禽流感（30%-70%）的病死率。新型甲型H1N1抵抗力：较弱不耐热，56℃30min即可灭活病毒。病毒对干燥、紫外线以及乙醇、甲醛等敏感。流行病学传染源：病人和隐性感染者，症状出现后24-48小时，传染性最强。传播途径：经呼吸道空气飞沫传播为主，通过病毒污染的物品间接传播（可经手）。传播速度、广度和人口密度有关。人群易感性：普遍易感，感染内后获短期同型免疫力，不同亚型无交叉免疫。流行特征：常突然发生，迅速蔓延，发病率高和流行过程短；流行以冬春季节为主。100,000to1,000,000virionsperdroplet发病机制流感病毒侵入呼吸道上皮细胞内；病毒复制导致局部炎症、全身急性感染中毒反应。临床表现单纯型流感和肺炎型流感普通型：全身症状重：头痛、肌痛、乏力呼吸道症状轻：部分病人有鼻塞、流涕和干咳等。急起高热，于1~2天内达高峰，3~4天内退热，其他症状随之缓解。4至7天可自愈。重型流感：全身衰竭、剧烈咳嗽咯血性痰、呼吸急促，抗菌治疗无效。双肺呼吸音低，满布湿罗音、哮鸣音。痰液分离出流感病毒并发症继发细菌性肺炎肺炎链球菌金葡菌流感嗜血杆菌儿童（小于5岁）和老年人（大于65岁）因流感并发症（细菌性肺炎和心力衰竭）死亡。NORMALTRACHEALMUCOSA3DAYSPOST-INFECTION7DAYSPOST-INFECTION感染局限于呼吸道，病毒血症少见。全身症状由细胞因子引起。实验室及其他检查血常规：WBC正常或减少，分类正常或淋巴细胞相对增多。病原学检查：

IFA法检测鼻黏膜印片抗原；

RT-PCR法检测呼吸道分泌物RNA；病毒分离：起病3天内标本接种于鸡胚。血清学检查：补体结合试验、血凝抑制试验。微生物学检查咽漱液/鼻咽拭子+双抗羊水/尿囊液血凝试验

病毒分离与鉴定：人胚肾细胞鸡胚羊膜腔/尿囊腔-+

血凝抑制试验分型CPE不明显红细胞吸附试验或免疫荧光血凝试验(hemagglutination)血凝抑制试验

(hemagglutinationinhibition)+无凝集治疗按呼吸道隔离病人；支持对症治疗；早期给予抗病毒治疗：

三氮唑核苷（利巴韦林）金刚烷胺奥司他韦中药继发细菌感染者，应使用抗菌药物预防疫情监测，及时向疾控中心报告病例。隔离治疗病人，密切接触者医学观察。房间空气流通，锻炼身体预防接种流感疫苗我国目前使用三种疫苗：全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗。接种后2周左右可发挥作用。每年的疫苗都要根据下一年的可能流行株来制备；常用的有三价疫苗：如2012/2013疫苗株A/California/7/2009（H1N1）A/Victoria/361/2011（H3N2）B/Wisconsin/1/2010接种时间：每年9～11月。Flumist(approved2003)Trivalent(3strains)intranasaldeliverytemperature-sensitive(growpoorlyinlowerrespiratorytract)Attenuatedlivevaccine(lesspathogenic)Reassortment:sixgenesegmentsfromthedonorvirusandtheHAandNAcodingsegmentsfromvirusininginfluenzaseason.流感病毒活疫苗Taketheseeverydaystepstoprotectyourhealth:Coveryournoseandmouthwithatissuewhenyoucoughorsneeze.Throwthetissueinthetrashafteryouuseit.Washyourhandsoftenwithsoapandwater,especiallyafteryoucoughorsneeze.Alcohol-basedhandcleanersarealsoeffective.Avoidtouchingyoureyes,noseormouth.Germsspreadthisway.Trytoavoidclosecontactwithsickpeople.Stayhomeifyouaresickfor7daysafteryoursymptomsbeginoruntilyouhavebeensymptom-freefor24hours,whicheverislonger.

流感病毒感染禽类的肠腔，通常表现为慢性感染过程，症状轻。禽类是流感病毒的基因储存库。人及禽类流感病毒均可结合猪气管上皮，在猪体内发生基因重配。

H5N1，H7N7型禽流感病毒属于高致病性禽流感病毒，两天内可导致90%的鸡死亡--鸡瘟。

1997年香港首次证实H5N1型禽流感病毒感染人。感染的18名患者中6名死亡，具有高致死率（约30%）。禽流感病毒

现发现的感染人的禽流感病毒只能通过直接接触病禽而患病，主要经呼吸道、消化道、皮肤损伤和眼结膜等。抗病毒药：神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦；离子通道M2阻滞剂：金刚烷胺等。预防措施：加强体育锻炼，保持室内空气流通，注意个人卫生等；禽鸟中发现疫情时，应尽量避免与病死禽鸟的接触，食用鸡肉等应彻底煮熟。不擅自向私人购买活禽、死禽，或从外地引入鸟类，或没有个人防护用具接触不知原因的死禽、死鸟。禽流感病毒2013年我国内地共报告130例人感染H7N9禽流感确诊病例，其中死亡36人。病例处于散发状态，未发现人传人的证据。冠状病毒冠状病毒感染人或动物，主要累及呼吸道、肠道等。约1/3的普通感冒由人冠状病毒引起，常为轻型感染。也可引起腹泻或胃肠炎。有包膜病毒形如花冠。单正链RNA，不分节段，全长29.7kb，编码20多个蛋白。SARS冠状病毒2002.11-2003.6世界流行的严重急性呼吸综合征（severeacuterespiratorysyndrome,SARS）的病原体是一种新型冠状病毒。可能是人冠状病毒与动物冠状病毒发生基因重组而形成的变种。潜伏期平均4－5日。以发热为首发症状，伴有头痛乏力，全身肌肉疼痛等感染症状，继而出现干咳少痰，少数严重病人痰中带血，呼吸困难等表现。除呼吸道症状还可出现腹泻、心肌炎、肝炎等多脏器受损的表现。肺部可闻及湿罗音，X光可见双肺浸润病变。白细胞正常或降低，分类淋巴细胞减少。Day1-subtleleftlowerzoneairspaceinfiltrates.Day5-leftlowerzoneconsolidationemoreobvious.Day7-Patientbecamehypoxic,requiredsubsequentintubation.Showedbilateralwidespreadairspaceinfiltrates.Chestradiographsofpatientwith

SARS.

Pathologiccytoarchitecturalchangesindicativeofdiffusealveolardamage,aswellasamultinucleatedgiantcell.

据WHO统计，从2002年11月16日至2003年8月7日，SARS病例8,465人，死亡919人，死亡率为11%，SARS病例分布在32个国家和地区。我国内地发病人数为5327人，死亡349人，死亡率为6.7%JaundiceofviralhepatitisHippokrates希波克拉底五种肝炎病毒的特性比较病毒种类HAVHBVHCVHDVHEV病毒分类小RNA病毒科嗜肝DNA病毒科黄病毒科缺陷病毒杯状病毒科病毒大小(nm)274240~6035~3732~34基因+ssRNAdsDNA+ssRNA-ssRNA+ssRNA抗原HAVAgHBsAg/HBcAg/HBeAgHCVAgHDVAgHEVAg传播途径消化道，109/gStuhl血源,109/mlSerum血源,107/mlSerum血源,1011/mlSerum消化道潜伏期(天)15～5030～16015～9025～7510～60慢性化无3～10%50~70%90%无HEPATITISAVIRUS27nm,+ssRNA,无包膜，小RNA病毒科；粪-口途径传播亲密接触，有家庭聚集的特点;污染的水源或食物（生的贝类等）;消化道-血流-肝脏-胆汁-粪便。

全世界流行的HAV一个血清型，人是唯一宿主，免疫力持久。对环境中的温度和PH等有较强耐受，100℃5min方破坏其感染性。HAV是抵抗外界条件变化能力最强的病毒之一，可在粪便、污水中存活数月，通过污染食物和水源引起暴发流行。

HAV感染率最高的地区是中国和非洲。多数病人发病有外出旅游、在外就餐史。甲肝的临床特征HAV引起急性和无症状感染，不引起慢性感染。潜伏期平均30天，2-4周可自愈。儿童是最易感人群，年龄越小症状越轻。临床表现：疲乏、食欲不振，恶心、呕吐，可伴右上腹疼痛；尿颜色变深，粪便颜色变浅，不久出现黄疸，首先是巩膜，然后皮肤，伴痒感。少数可发展为爆发性肝炎。ALT升高，血胆红素升高。ThemostobvioussymptomisjaundiceSource:CDC诊断，治疗和预防AnELIZAtestforanti-HAVIgM,IgG。无特异性治疗药物，常给予支持治疗。甲肝疫苗（灭活病毒），1岁内免疫。乙型肝炎病毒HepatitisBVirusAccordingtotheWHOReportof2005,atotalof2billionpeoplehavebeeninfectedbyHBV.Ofthese,350millionarechroniccarriers.2006年全国人群乙肝血清流行病学调查：全国1～59岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%（约9300万人）。现患慢性乙型肝炎的病人约3000万。血清中HBsAg阳性持续6个月以上，称为慢性乙肝。全世界原发性肝细胞癌（5年存活率不到10%）中约80%与HBV慢性感染相关，我国是肝癌高发区。PrevalenceofHBVandHCCHBVprevalenceHCCincidence>15/100.000NaturalhistoryofchronichepatitisAcuteinfectionChronicinflammationFibrosisHCCLivercirrhosisResolvinginfection15–40yearsHepatitisBVirusElectronmicrographoftheserumofHBVinfectionpatient:Daneparticle,spheresandfilaments.Dane

颗粒HBV形态与结构DNA-PolDane颗粒以HBsAg居多，中蛋白占5-10%，大蛋白20%。感染者血清中最多的是仅由HBsAg或同时有5%中蛋白组成的小球形颗粒。HepatitisBvirusgeneorganization

S(surface)gene

pre-S1pre-S2P(polymerase)geneXgeneDR1DR2pre-C+strand-strand5'5'HBV3.2kb

C(core)geneSS–HBsAgpreS1–PreS1preS2–PreS2C–HBcAgC+preC–HBeAgfouropenreadingframes(ORFs):S,C,P,X.P–polymerase

X–HBxAgRehermannandNascimbeniNatureReviews2005

经复制中间体RNA的逆转录过程。在感染细胞核内存在HBV(covalentclosedcircular)

cccDNA。

HBV抗原S区编码3种外膜蛋白成分：

Smallprotein（主蛋白，小分子蛋白，HBsAg）：由S基因第156-832位编码，226个氨基酸。

Middleprotein（中蛋白，HBsAg+PreS2）：preS2基因编码55个氨基酸的PreS2。

Largeprotein（大蛋白，HBsAg+PreS2+PreS1）：preS1基因编码108-115个氨基酸的PreS1。

HBsAg刺激机体产生保护性抗体（Anti-HBs），血清中抗-HBs阳性提示机体对HBV具有保护性免疫力。C区编码HBcAg和分泌性HBeAg：

HBcAg有较强的免疫原性，几乎所有感染者均产生抗-HBc抗体，但抗-HBc是非保护性抗体。

HBeAg不出现在病毒颗粒中，是HBV的非结构蛋白。HBeAg在感染机体中可引起免疫耐受状态。HBV抗原

HBV抗原P区编码HBVDNA多聚酶（DNApol.）：

DNA多聚酶是816个氨基酸的大蛋白，有4个功能性区域，参与病毒基因组复制的全过程。X区编码X蛋白：

X蛋白可反式激活HBV自身、其他病毒或细胞的调节序列，是一种有重要调控作用的蛋白，它与HBV感染、复制和原发性肝细胞癌的发生有密切关系。

HBsAg是HBV感染的血清学指标。

抗-HBs是中和抗体。在初次感染后6-23周出现，见于HBV既往感染恢复期和疫苗接种后。

HBVpreS1与preS2抗原和HBV活动性复制和感染性有关，其含量变化与HBVDNA含量的改变密切相关。抗-HBc较抗HBs产生早（最早出现的是IgM型，是急性感染的重要指标）。不是中和抗体，抗-HBcIgG持续多年。HBeAg

是临床上表示HBV复制的标志物，HBeAg阳性者有很强的传染性。抗-HBe转阳后大多数病毒复制停止，病变活动静息，抗-HBe阳性者传染性较低。HBV血清标志物抗原抗体检测结果分析动物模型与细胞培养HBV无易感细胞，体外培养未成功。肝癌细胞系HepG2.2.15（稳定转染）黑猩猩是对HBV最敏感的动物，其他动物的肝炎病毒模型如：鸭、土拨鼠和地松鼠等。抵抗力

强，对低温、干燥、紫外线均有耐受性。不能被70%乙醇灭活。

HBV在体外可生存7天，HIV仅生存几个小时。HBV的传染性是HIV的50-100倍。致病性与免疫性

传染源：患者或无症状携带者。传播途径：血液、血制品传播；母婴垂直传播；性接触传播。临床症状：低热、疲乏、食欲不振、厌油、恶心、浓茶尿、黄疸等。有些病人还有关节痛，皮肤瘙痒等。SymptomaticInfectionChronicInfectionAgeatInfectionChronicInfection(%)SymptomaticInfection(%)Birth1-6months7-12months1-4yearsOlderChildrenandAdults0204060801