药物制剂的分析

药物制剂分析

第一节药物制剂分析的特点

第二节片剂的分析

第三节注射剂的分析

第四节复方制剂分析

第一节药物制剂分析的特点

防治和诊断疾病的需要

保证药物用法和用量的准确

增强药物的稳定性

药物使用、贮存和运输的方便

延长药物的生物利用度

降低药物的毒性和副作用Specialfeatures中国药典（2010年版）二部（21种）片剂胶囊剂滴眼剂露剂膜剂注射剂软膏剂茶剂酊剂眼膏剂气雾剂乳剂栓剂滴丸剂糖浆剂混悬剂口服溶液剂（口服剂）颗粒剂凝胶剂喷雾剂粉雾剂等

利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。二、制剂分析（一）定义符合质量标准的原料药赋形剂、稀释剂附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）不同制剂(一)检查内容不同一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。例：盐酸普鲁卡因注射剂中“对氨基苯甲酸”阿司匹林片“水杨酸”

制剂分析的特点(二)质量控制要求不同1.含量要求范围不同2.杂质限度要求不同3.含量测定方法不同盐酸氯丙嗪（含量测定）

原料：非水滴定法片剂：UV法(λ测

254nm)

注射剂：UV法(λ测

306nm)制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高

原料含量测定：强调准确度、精密度(三)含量测定的计算方法不同原料药制剂1.原料药含量测定的计算1.1容量分析法

1.2.\直接测定1.2UV法1.2.b对照法2.片剂含量测定的计算2.1容量分析方法2.2UV法3.注射剂含量测定的计算3.2UV法制剂含量测定中，应考虑取样问题辅料对含量测定的干扰与排除复方制剂中各成分互相干扰其含量测定及其措施要有合适的分析方法与一定的准确度，以保证制剂的质量。第二节片剂的分析片剂的检查项目【重量差异】(weightvariation)

【崩解时限】(disintegration)

【含量均匀度】(contentuniformity)

【溶出度】(dissolution)

【释放度】一、片剂的检查项目（一）重量差异(weightvariation)

按规定称量方法测得片剂每片的重量和平均片重之间的差异程度。检查方法

取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重，再分别准确称定每片的重量，计算每片片重与平均片重差异的百分率，即重量差异。结果判断

超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。（二）崩解时限(disintegration)

固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查，崩解溶散并通过筛网所需时间的限度（不溶性的包衣材料或破碎的胶囊壳除外）。结果判断

取药片6片检查，如有1片不合格，应另取6片复试，均应符合规定。（三）含量均匀度(contentuniformity)

小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂等每片(个)含量符合标示量的程度。适用范围每片/个标示量≤10mg或主要含量<5％片重的片剂、胶囊或注射用无菌粉末其余制剂中每片/个标示量≤2mg或主要含量<2％片重者透皮贴剂药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每片(个)标示量≤25mg者检查方法

除另有规定外，取供试品10片(个)，按照各药品项下规定的方法，分别测定每片(个)以标示量为100的相对含量X，求其平均值X

和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A()

A＋1.80S≤15.0

⇒

A＋S＞15.0

⇒

A＋1.80S＞15.0，且A＋S≤15.0⇒另取20片(个)复试根据初、复试结果，计算30片(个)的均值、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；A+1.45S≤15.0

⇒A＋1.45S＞15.0

⇒结果判断（四）溶出度(dissolution)

药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率和程度。它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法，是评价药物口服固体制剂质量的一个指标，对难溶性药物一般都做溶出度的检查。第一法转篮法第二法桨法第三法小杯法（小杯搅拌桨法）检查方法第一法转篮法除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，置各溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在37oC±0.5oC后，取供试品6片(粒、袋)，分别投入6个干燥的转篮内，按规定速度旋转。除另有规定外，至规定时间时取样，立即用0.8μm的微孔滤膜滤过。自取样至滤过应在30s内完成。取澄清滤液，照该品种项下规定的方法测定，计算每片的溶处量。CompanyLogo篮体溶出杯篮轴CompanyLogo第二法桨法如片剂或胶囊剂浮于液面，应先装入沉降篮。计时自供试品接触溶出介质开始。第三法小杯法结果判断6片(个)中每片(个)的溶出量，按标示量计算，均不低于规定限度(Q)6片(个)中仅有1~2片(个)低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出度不低于Q6片(个)中有1~2片(个)低于Q，其中仅有1片(个)低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q时，应另取6片(个)复试初、复试的12片(个)中仅有1~3片(个)低于Q，其中仅有1片(个)低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q常见干扰及排除糖类硬脂酸镁抗氧剂

▪加入掩蔽剂

▪加酸分解

▪加入弱氧化剂氧化

▪利用主药和抗氧剂紫外吸收光谱的差异（一）糖类淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是固体制剂的稀释剂，具有还原性，干扰氧化还原滴定：高锰酸钾法、溴酸钾法等。FeSO4原料药——采用KMnO4法FeSO4片剂——采用铈量法应用示例固体制剂常用的润滑剂，以硬脂酸镁(C36H70O4Mg)和棕榈酸镁(C32H62O4Mg)为主的混合物。

配位常数：被测离子-EDTA>>Mg2+-EDTA，不干扰调节pH或选择合适的指示剂提取分离，

pH6.0~7.5，酒石酸(草酸)可掩蔽。（二）硬脂酸镁Mg2+干扰EDTA配位滴定；硬脂酸根干扰高氯酸非水滴定。干扰作用干扰消除方法硬脂酸根、苯甲酸盐、羧甲基纤维素钠干扰高氯酸滴定干扰消除方法被测药物含量>>硬脂酸含量，干扰可以忽略；脂溶性有机碱性药物，碱化萃取分离后，滴定。无水草酸的醋酐溶液，与硬脂酸镁的镁离子形成沉淀，且游离的硬脂酸在醋酐溶液中不显酸性，以孔雀绿为指示剂，高氯酸为滴定液，适用于叔胺类药物或含氮杂环类药物的片剂测定。（三）滑石粉常有滑石粉和硫酸钙等辅料，不溶于水和有机溶剂。干扰排除：过滤片剂含量测定的考虑因素附加剂的理化性质附加剂和主药的配比测定主要的方法含量测定和结果计算测定步骤取样、溶液制备、测定结果计算二、注射液的检查项目注射液系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。溶剂

最常用的水性溶剂为注射用水，亦可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液。非水溶剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇的水溶液。常用的油溶剂为注射用大豆油。其质量应符合大豆油(供注射用)的标准。其他溶剂必须安全无害，用量应不影响疗效。附加剂附加剂一般有渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂等。抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。常用的抑菌剂及其浓度(g/ml)为苯酚0.5%、甲酚0.3%、三氯叔丁醇0.5%等。抑菌剂用量应能抑制注射液内微生物的生长。加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌。注射量超过5ml的注射液，添加的抑菌剂必须特别审慎选择。供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌剂。【装量】【装量差异】【可见异物】【无菌】

【热原】/【细菌内毒素】【不溶性微粒】（1）装量为保证注射用量不少于标示量，灌装标示装量为50ml与50ml以下的注射液时，应按下表适当增加装量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过10次注射量，增加装量应能保证每次注射用量。

注射液的标示装量为2ml或2ml以下者取供试品5支，2ml以上至10ml者取供试品3支，10ml以上者取供试品2支 开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入标化的量具内，在室温下检视； 测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器及注射针头抽尽后，同前法操作，放冷至室温检视， 每支注射液的装量均不得少于其标示量。注射液的标示装量为50ml以上至500ml的按最低装量检查法(附录ⅩF)检查，应符合规定。检查方法（2）装量差异供试品5瓶(支)的中每瓶(支)的装量与平均装量相比，应该符合规定。如有一瓶(支)不符合规定，应该另取10瓶(支)复试，均应符合规定。

凡检查含量均匀度的注射用无菌粉末，一般不再检查装量差异。3、渗透压摩尔浓度渗透－溶剂通过半透膜由低浓度向高浓度扩散的现象。渗透压－阻止渗透所施加的压力测定法－测量溶液的冰点下降凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂均应控制渗透压静脉输液及椎管注射用注射液（4）可见异物

存在于注射液、滴眼液中，在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质，其粒度或长度通常大于50μm。

灯检法

光散射法结果判断溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液和滴眼剂20支(瓶)供试品中，均不得检出可见异物，如检出可见异物的供试品不超过1支(瓶)，应另取20支(瓶)同法检查，均不得检出。混悬型注射液和混悬型滴眼液20支(瓶)供试品中，均不得检出色块/纤毛等可见异物。5、不溶性微粒

在可见异物检查合格后，用以检查静脉用注射剂及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。－光阻法－显微计数法（6）无菌检查注射剂以及其他要求无菌的药品是否无菌的一种方法。对检查无影响的供试品⇒直接接种法供试品对检查有干扰⇒薄膜过滤法（7）热原/细菌内毒素

内毒素为外源性致热原，可激活中性粒细胞，使之释放出内源性热原质，作用于体温调节中枢引起机体发热。

热原⇒家兔法细菌内毒素⇒鲎试剂法原理

鲎的血变形细胞中含有高分子量凝固酶原和凝固蛋白原。前者经内毒素激活转化为具有活性的凝固酶，通过凝固酶的酶解作用将凝固蛋白原转变为凝固蛋白，凝固蛋白通过交联酶作用相互聚合而形成牢固的凝胶。（三）干扰的排除抗氧化剂常用抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素C等碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法3.1加入掩蔽剂（丙酮或甲醛）3.2加酸分解

Na2S2O3+2HCl→2NaCl+H2S2O3(加热)→

SO2↑

+

H2O

NaHSO3+HCl

→NaCl+H2SO3(加热)→

SO2↑

+

H2O应用示例磺胺嘧啶钠注射液本品为磺胺嘧啶钠的灭菌水溶液。【规格】(1)2ml∶0.4g(2)5ml∶1g

【含量测定】精密量取本品适量(约相当于磺胺嘧啶钠0.6g)，照永停滴定法(附录ⅦA)，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于27.23mg的C10H9N4NaO2S。3.加入弱氧化剂氧化(H202和HNO3)要求——加入的弱氧化剂能将抗氧剂(亚硫酸盐等)氧化，而不氧化被测药物，不消耗滴定液。306nm243nm3.4UV吸收谱差消除干扰2.等渗溶液的干扰及排除NaCl

银量法离子交换法3.助溶剂的干扰和排除4.溶剂水的干扰和排除干扰非水滴定法----蒸干除去水（5）溶剂油

脂溶性药物(如甾体激素类)常配制成油溶液。溶剂油对以水为溶剂的分析方法可产生影响：溶液浑浊，影响UV测定、容量滴定、HPLC测定。1

有机溶剂稀释法适用范围药物标示量高，稀释倍数大或测定溶剂对油溶解性好，溶剂油对测定无干扰。2

提取后再测定第四节：复方制剂分析◆◆◆附加剂对测定的干扰各组分之间的相互干扰往往需要一定的前处理手段◆往往需要更专属性的分析方法◆需要进行阴性对照复方制剂

含有2个或2个以上药物成分的制剂。分析特点 不仅要考虑制剂附加剂对测定的影响， 同时要考虑药物成分之间的相互影响。选定测定方法后： 各成分的测定相互不干扰，则不须分离，直接测定。各成分的测定相互干扰，须分离后分别测定。测定方法选择原则：在确保专属、准确、灵敏的情况下，尽量选择简便、易行、经典的方法。主要分析途径：不经分离，直接测定

—要求各成分互不干扰经适当处理或分离后测定

—各成分间干扰较大一、不经分离直接测定法（一）在不同条件下采用同一种测定法例：复方氢氧化铝片的含量测定处方：氧化铝245g

三硅酸镁105g

颠茄流浸膏2.6ml

制成1000片

氧化铝取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量，加盐酸2ml与水50ml，煮沸，放冷，滤过，残渣用水洗涤；合并滤液与洗液，滴