新药药理学之新药的发现和开发策略

新药的发现和开发策略新药的发现第一节新药的概念和开发现状第二节新药研究的特点第三节新药发现的途径第四节影响新药发现的因素第五节新药研究与临床试验中的医学伦理学问题新药及其分类药物——预防、治疗、诊断疾病的各种物质药物的起源——“神农尝百草，一日而遇七十毒”古代药物：植物、动物、矿物→生药→汤剂、酒剂、散剂、膏剂

→酊剂、醑剂、浸膏18世纪中期，开始用动物实验对药物进行毒性测试19世纪后期，化学工业发展，为新药研究奠定基础20世纪40-60年代是新药研究的黄金时代40年代：青霉素、链霉素、磺胺50年代：利血平，奋乃静60年代：维拉帕米、山莨菪碱、胺碘酮60年代后期：β-受体阻滞剂70年代以来：新药开发速度减慢新药研究概况60年代844个70年代665个80年代518个90年代约400个世界新药研发（上市）速度2002年29个2003年31个2004年22个2005年30个世界新药研发（上市）速度

平均每年上次的新药不足30个抗感染药20.78%心血管药18.83%抗肿瘤药13.96%神经精神药10.39%世界新药类别分布50余年来，研发原料药物2000种，制剂约5000种新药类别分布：抗感染药23.63%

心血管药11.91%

解热镇痛药10.79%国内新药研究自主研发能力弱，创新能力低，有自主知识产权的新药不足1%新药基础研究多为仿制药物，研发周期过长，医药企业支持能力差，研发经费投入不足严重制约我国新药研发的速度与世界先进水平有较大差距1985卫生部制定发布“新药审批办法”1999国家药监局（SDA）分布重新修订“新药审批办法”2002SDA“药品注册管理办法”（试行）科学、规范的新药研究1999：新药系指我国未生产过的药品，已生产的药品改变剂型，改变给药途径，增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理2002：新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型，改变给药途径的，按照新药管理新药分类1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂3、中药材的代用品4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂中药、天然药物注册分类6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂中药、天然药物注册分类1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物。（5）新的复方制剂；2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。化学药品注册分类3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。化学药品注册分类新药的发现第一节新药的概念第二节新药研究的特点第三节新药发现的途径第四节影响新药发现的因素第五节新药研究与临床试验中的医学伦理学问题新药研究的特点新药研究属于高科技领域，体现一个国家基础研究和前沿学科发展水平新药研究涉及化学、生物学、医学、药理学、毒理学、药剂学、生物工程学、计算机等学科，以及超微量分离分析技术、细胞培养技术、基因重组技术、标准化等技术新药研究的特点新药研究又是一项系统工程，包括新药设计、工艺制备、药理筛选、安全评价、临床研究、质量控制、生产等系列步骤新药研究具有难度高、周期长、成功率低、投资多、利润高的特点新药研究的特点

难度高周期长成功率低投资多利润高TheLongRoadtoaNewMedicineCandidateMedicineTestedin3-10,000Patients(PhaseIII)Studiesin100-300Patients(PhaseII)Clinical

DataAnalysisNewMedicineRegistrationFullDevelopmentFormulationsDevelopedLargeAmountsofCandidateMedicineSynthesizedExtensiveSafetyStudiesStudiesinHealthyVolunteers(PhaseI)ExploratoryDevelopmentProjectTeamandPlansSynthesisofCompoundsEarlySafetyStudiesCandidateScreeningDiscoveryIdea合成筛选I期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究申请证书上市设计

新药（化合物）的开发过程产品监督临床试验（人体）临床前试验（动物）合成检验与筛选研究阶段

产品介绍注册年12-55-1010-20化合物10，000-30，000化合物1211109876543210Source：PMAⅡ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期1981年新药研发投入52亿美元单个新药的成本1亿美元1996年新药研发投入450亿美元单个新药的成本11.25亿美元投资多以高通量筛选为例发现新药概率3/100万-0.03/100万发现候选化合物概率1/万-1/10万进入Ⅰ期临床试验

20%由Ⅰ期进入Ⅱ期33%由Ⅱ期进入Ⅲ期

50%成功率低成功率低的原因

新产品本身的缺陷剂量过高不良反应过大市场需求分析欠充分成本超预计未搞好市场营销工作竞争者的反击推销策略运用不当来自仿制药的竞争一个一类新药年销售额10-40亿美元利润占销售额的30%以上利润高新药的发现第一节新药的概念第二节新药研究的特点第三节新药发现的途径第四节影响新药发现的因素第五节新药研究与临床试验中的医学伦理学问题一、发展化合物的活性筛选体系二、扩大先导化合物的来源

1、天然产物为新药研究提供了丰富的来源

药物发现简史——药物起源1神农尝百草的传说

神农乃教民播种五谷……尝百草滋味……当此之时，一日而遇七十毒。《淮南子·

务修训》

神农氏以赭鞭鞭草木，始尝百草……始有百药。《史记·

补三皇本纪》药物发现简史——药物起源2

大约古人一有病，最初只好这样尝一点，那样尝一点，吃了有毒的就死，吃了不相干的就无效，有的竟吃到了对症的好起来，于是知道这是对于某些病痛的药。这样积累下去，乃有草创的记录，后来渐成庞大的书，如《本草纲目》就是。——鲁迅《南腔北调集·经验》1、天然产物为新药研究提供了丰富的来源

古代人：动植物治病现代人：中药，天然药物治病中草药是我国得天独厚的药物资源，祖国医药学的伟大宝库，2000多年来已形成了独特、系统的理论和丰富的临床实践经验，是寻找新药的重要来源。用于防治疾病的药用植物有5000多种，已从中草药中分离出500多种具药理活性的成分，开发出具不同药理作用的新药140多种1、天然产物为新药研究提供了丰富的来源

中枢神经系统兴奋药r－氨基丁酸受体拮抗剂一叶获碱抗胆碱药山莨菪碱抗脑缺血药芹菜甲素抗肿瘤药紫杉醇、长春花碱、靛玉红抗痴呆药黄皮酰胺等1、天然产物为新药研究提供了丰富的来源对传统中药的二次研究为新药研发提供了新活性成分，增加了新用途人参、丹参、蛇床子、淫羊藿抗骨质疏松的有效成份丹参有效部位群预防皮质激素的不良反应半边旗抗癌活性成分的研究1、天然产物为新药研究提供了丰富的来源对传统中药复方的二次开发是新药研究的重要途径复方丹参片（复方丹参滴丸）玉屏风口服液补中益气汤黄芩汤新药评价一般程序Ⅰ期Ⅱ

期

Ⅲ期Ⅳ

期2、筛选与偶然发现获得模型化合物以临床运用的药物或从天然产物获得的适于结构改造的先导化合物为对象从受体和酶的药理活性、构效关系、及定量构效关系、分子特征与三维立体结构等方面分折和推测显效的基本结构以及三维立体构型与构象采用计算机运算，模拟可能具有活性的不同结构类型，进一步对母核的改造和取代基的修饰，设计、合成衍生化合物进行药效筛选，确定显效结构和新的先导化合物和目的物3、受体技术为新药筛选提供了可靠的方法

受体特性、结构和生物学功能的研究和阐明，为发现新药提供了坚实的理论基础和可靠的物质基础受体学说表明，受体被配体占据而形成络合物，是信息传递、转导和产生生物效应的依据从受体理论和配体的分子结构出发，探索配体与受体相互作用的基团间匹配的规律，寻找特异性受体拮抗剂和激动剂成为当前新药研究的热点γ-氨基丁酸受体阿片受体

阿片受体有三种亚型μ（μ1和μ2）δ（δ1和δ2）Κ(κ1、κ2和κ3)阿片受体均有7个跨膜区，属G蛋白偶联受体家族

四、分子生物学对新药研究的巨大贡献

近年来生物科学的迅速进步，分子细胞学、分子生物学、分子遗传学领域内的许多重大发现及生物技术，如基因工程、细胞工程、酶工程、微生物技术等在药物研究与开发中的应用，为新药研究提供了新的筛选靶点、新的实验技术和新的先导物，产生出许多先前难以获得的生理活性成分。如激素、酶、细胞因子等。转基因技术生产人类蛋白该药品从经过基因修饰奶山羊分泌出的羊奶中提取纯化，用于治疗一种被称为遗传性抗凝血酶缺乏症的疾病

五、新药研究的重要方法：筛选

药物筛选的基本概念药物筛选采用适当的方法，对可能作为药物使用的物质（样品）进行生物活性、药理作用及药用价值的评价过程。作用评价筛选方法（模型）药用样品发现药物

五、新药研究的重要方法：筛选

筛选是发现新药行之有效的方法，是开发新药的源头和起点传统的筛选模型以整体动物为主，筛选能力差，样品用量大，费用高筛选方法(药物筛选模型)

基本要求:微量化；高灵敏度；高特异性；操作简便，能反映药物作用基本类型：分子水平筛选模型：靶点明确，药物作用机理明确，特异性检测细胞水平筛选模型：机理明确，检测指标特异性高，模型稳定1、定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标，有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研究2、一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选3、药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性

图主要的血管紧张素转化酶抑制剂的化学结构

图主要二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构

五、新药研究的重要方法：筛选

筛选分为体内筛选和体外筛选两大类体内筛选使用特定的动物模型进行，针对性强，药效明确，评定标准统一，但筛选速度慢，用药量大，耗资多，所获信息少，不能有效利用化合物资源体外筛选可用离体器官、细胞、纯化酶、纯化受体或离子通道进行靶向筛选。速度快，直接与靶点作用，作用机制明确，避免体内代谢效应，用药量小。体外筛选的关键在于确定恰当的筛选目标，建立筛选方法，进行靶向筛选

五、新药研究的重要方法；筛选

高通量筛选建立在细胞和分子水平上的筛选方法，被筛选的样品可直接作用于生物大分子(如酶、受体等)特定部位(靶点)产生生物学作用，反映样品的作用机制和强度高通量药物筛选——概念

高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评价方法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。高通量药物筛选——理论基础

传统药理学研究反向药理学研究动物模型药物作用分子靶点↓↓药效学筛选活性化合物↓↓活性化合物作用机理研究↓↓分子细胞水平研究药效学研究↓↓作用机理研究疾病相关动物模型研究↓↓药物开发研究

五、新药研究的重要方法：筛选

高通量筛选其特点是：可进行规模化样品筛选样品用量少，成本低实现高度自动化操作，减少实验操作误差用自动化技术高通量药物筛选基本条件—模型分析方法(药物筛选模型)比色法：可见光、紫外光（染色法、ELISA等）荧光法：荧光强度（荧光物质检测、标记）时间分辨荧光；极化荧光等发光法：生物发光；化学发光同位素法：液闪技术法；SPA技术等高通量药物筛选基本程序模型优化AssayOptimization建立模型AssayDevelopment活性筛选Screening分析技术AssayTechnologies分析方法微量化AssayMiniaturization筛选结果Profiling活性化合物QualityLeads样品准备CompoundArchive

筛选流程简图初级筛选高通量筛选二级筛选细胞、组织、器官吸收、代谢初步评价毒性初步评价三级筛选整体动物药物筛选1优势和局限性扩大药物筛选范围和规模降低药物研究的风险种属差异和病理变化的特殊性技术要求高，病理模型有限

实验动物的应用正常动物病理动物模型自发性病理动物模型实验性病理动物模型药物筛选2

组织器官实验、分子药理学、细胞生物学机能实验药物作用机理研究病理机制研究药理作用选择性研究优势和局限性减少筛选药物用量提高筛选效率减少动物用量和实验干扰种属差异和病理变化的特殊性观察指标局限和手工操作过程高通量药物筛选

基本特点微量化（反应体系、样品用量）自动化（自动操作系统）大规模（数千—数万/日）分子细胞模型（分子靶点）计算机管理（生物信息、数据处理）样品库（大量样品）优势和局限性高效、低耗、自动化程度高机理明确、结果误差小信息量大、比较范围大药理作用不明确药物筛选方法比较

原始方法现代方法高通量筛选观察对象人动物细胞、分子筛选规模零散小规模<100/日大规模>1000/日筛选方向随机定向随机/一药多筛样品用量不定1—5克1—5微克结果特点直接药效明确机理明确药物筛选方法比较

原始方法现代方法高通量筛选基本技术人体反应动物实验自动化作用类型药效学实验药效学分子靶点理论基础临床医学药理学反向药理学筛选形式不定简单重复系统筛选结果评价治疗作用药理作用作用机理从生物分子靶标出发寻找内源性活性物质，从分子结构的相互作用研究药物的分子机制，即所谓反向药理学。药物发现的基本规律方式途径举例偶然发现

生产、生活奎宁、强心甙、……医疗实践丙戊酸钠、醋氨酚、……研究过程青霉素、……主动寻找（药物筛选）理论指导扎那米韦、中药……定向研究半合成抗生素……药物筛选全新药物……

药物发现的基本特点方式特点优缺点偶然发现

有效不可控过程直接无规律可循机遇偶然事件主动寻找（药物筛选）发挥人类优势随机事件，规模效应借助有利条件过程可控、条件可控选择特定目标绩效/工作比低新药的类型和发现的特点类型创新特点发现途径创新产品新型制剂剂型研究复方配伍理论研究新适应症药物筛选部分创新药物优化结构提高疗效定向筛选机理相同结构不同定向研究同样机制用途不同药物筛选创新药物新靶点，新化合物新靶点，已知化合物随机筛选已知靶点，新化合物药物研究的基本过程药物发现起始阶段，寻找探索临床前研究制剂、药效、毒理

程序化研究临床研究临床资料临床应用应用资料积累药物发现的技术概览生产生活医疗实践定向筛选计算机辅助筛选高通量筛选超高通量筛选药物设计药物发现样品制备组合化学天然产物药理研究生物技术生物信息第四节影响新药发现的因素一、筛选模型二、动物三、剂量四、统计学处理第四节影响新药发现的因素一、筛选模型二、动物三、剂量四、统计学处理人与实验动物之间药物剂量的换算人与实验动物对同一药物的耐受性，动物比人大，即单位体重的用药量比人要大。一般可按下列