更早稳定更强逆转 亚裔IS TIA患者动粥管理新思路

更早稳定更强逆转

--亚裔IS/TIA患者动粥管理新思路医院讲者内容防治ASCVD的基石---降低LDL-C1他汀降低心脑血管事件的根本原因--稳定逆转斑块2122013年，ASCVD作为整体管理理念

被指南提出2013ACC/AHA降胆固醇减少ASCVD风险指南NeilJ.StoneASCVD:让我们更关注于胆固醇相关疾病ASCVD['əskvd]AtheroscleroticCardiovascularDisease动脉粥样硬化性心血管疾病Raisedfrom2013ACC/AHACholesterolGuideline,andincludedintheWebsterMedicaldictionaryStoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.--韦氏医学网络辞典对ASCVD全新的注音心脑外周急性冠脉综合征心肌梗死病史稳定或不稳定心绞痛冠脉或其他动脉血运重建动脉粥样硬化性缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)外周动脉粥样硬化性疾病2013ACC/AHA指南ASCVD定义：2014年NLA血脂异常管理建议：

进一步扩大ASCVD人群Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.坚持：

胆固醇是ASCVD最重要危险因素设立LDL-C目标：确诊的ASCVD极高风险患者，治疗目标值为LDL-C＜70mg/dl

他汀是首选降胆固醇药物对他汀强度进行推荐：

高强度他汀：每日剂量平均约降低LDL-C≥50%中强度他汀：每日剂量平均约降低LDL-C30%~50%2014NLA血脂管理建议ASCVD分类：心脑外周心肌梗死或其他急性冠脉综合征冠脉或其他血运重建短暂性脑缺血发作缺血性卒中外周动脉粥样硬化性疾病：包括踝肱指数<0.90其他AS颈动脉斑块，狭窄≥50%冠状动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤LDL-C是ASCVD最重要危险因素2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组.中华心血管病杂志/2014;42(8):633-7.AnInternationalAtherosclerosisSocietyPositionPaper:Globalrecommendationsforthemanagementofdyslipidemia.From/download/IASPPGuidelines_FullReport_2.pdf‎ReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-2362014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议。中华心血管病杂志.2014;42(8):633-636王拥军等中华神经科杂志2015年第48卷第4期综观指南的血脂管理：

强化降脂，达标“1850”是推荐核心指南／共识首要血脂干预目标ASCVD/极高危患者LDL-C目标首选降脂药物2011年ESC/EAS血脂异常治疗指南LDL-CLDL-C<1.8mmol/L或降幅>=50%他汀2013年ACC/AHA胆固醇治疗指南LDL-CLDL-C降幅≥50%他汀2014年NLA血脂异常管理建议非HDL-CLDL-CLDL-C<1.8mmol/L他汀2014年AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南LDL-CLDL-C降幅≥50%他汀2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议LDL-CLDL-C<1.8mmol/L或降幅≥50%他汀2014中国IS/TIA二级预防指南LDL-CLDL-C降幅≥50%或<1.8mmol/L他汀综观指南的ASCVD管理：

具体推荐不同，但核心理念一致共同理念确保获益最大化，应强化降低LDL-C

＜1.8mmol/L或≥50%降低ASCVD事件，他汀是首选核心目标：降低ASCVD事件瑞舒伐他汀20mg降LDL-C≥50%

是中外指南/共识明确推荐的高强度他汀StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组.中华心血管病杂志.2014;42(8):633-7瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀(40)80mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg阿托伐他汀10(20)mg高强度他汀每日剂量平均约降低LDL-C≥50%中强度他汀每日剂量平均约降低LDL-C30%~50%国内外指南/共识*推荐的他汀强度：*《2013年ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病指南》；《2014年ASA/AHA卒中和TIA患者卒中预防指南》；《2014年NLA血脂异常管理建议》；《2014年CCEP血脂异常防治专家建议》VOYAGER荟萃分析证实

瑞舒伐他汀20mg“1850”达标率高达68.5%一项大型Meta分析中，对25,075例接受不同剂量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治疗的心血管高危患者进行分析，基于2011年ESC/EAS血脂异常治疗指南推荐的LDL-C目标:LDL-C降幅≥50%和/或LDL-C＜1.8mmol/L(70mg/dl)，以了解这些患者的LDL-C达标情况KarlsonBW,etal.Atherosclerosis.2014;228(1):265-9.达到LDL-C目标的患者比例（%）剂量(mg)n=10mg20mg75832246瑞舒伐他汀10mg20mg40mg80mg522628188981554阿托伐他汀<1.8mmol/L(70mg/dl)≥50%的降幅<1.8mmol/L(70mg/dl)或≥50%的降幅VOYAGER荟萃分析(极高危患者n=25075)10080604020054.4%68.5%65.2%LDL-C(<1.8mmol/L)的患者比例(%)药物治疗组PTAS组SAMMPRIS研究：颅内动脉严重狭窄患者第24个月随访药物治疗组LDL-C＜1.8mmol/L的比例超过70%DerdeynCP,etal.Lancet.2014;383(9914):333-341.强化药物治疗方案：降低LDL-C瑞舒伐他汀20/40mg目标值LDL-C＜1.8mmol/L降低血压SBP＜140mmHg抗血小板治疗阿司匹林+氯吡格雷治疗3个月防治ASCVD的基石---降低LDL-C内容1他汀降低心脑血管事件的根本原因--稳定逆转斑块212缺血性卒中的病因分型Gaos,etal.FrontNeurol.2011;2:6.中国缺血性卒中亚型CISS分型在中国，缺血性卒中患者65%存在颅内外动脉粥样硬化缺血性卒中大动脉粥样硬化主动脉弓颅内/外动脉心源性卒中穿支动脉病变其他原因卒中原因不明卒中LDL-C是动脉粥样硬化斑块形成至关重要的因素起始阶段：LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低发展阶段：持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心并发症阶段：炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓内皮功能失调泡沫细胞

脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂LDL-C斑块ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913动脉粥样硬化斑块会导致缺血性卒中厚纤维帽小脂质核动脉粥样硬化斑块斑块变大堵塞血管薄纤维帽大脂质核动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓形成栓子脱落堵塞远端远端低灌注动脉-动脉栓塞S.Gao,etal.FrontNeuro.2011;2(6):1-5缺血性卒中/TIA患者大动脉粥样硬化影像检查的专家共识。中华内科杂志.2012;51:410-414易损斑块是缺血性卒中的独立危险因素多因素分析非腔隙性脑梗死（n=236）与溃疡斑块的相关性未校正经年龄和性别校正经年龄、性别和危险因素校正经狭窄程度校正经年龄、性别、危险因素和狭窄程度校正Homhurg.PJ,etal.Stroke,2010:41:1151-1156.易损斑块多的缺血性卒中患者复发率高154例缺血性卒中患者随访6个月SeecommentinPubMedCommonsbelowNAmJMedSci.2013Jun;5(6):371-6.doi:10.4103/1947-2714.114170.Associationofcarotidplaqueechogenicitywithrecurrenceofischemicstroke.中国人群的特殊性：易损斑块更多美国（n=20）与中国（n=20）患者颈动脉斑块成分的比较59岁中国患者55岁美国患者LR-NC:富含脂质的坏死核心CCA：颈总动脉VI型：合并表面破溃、出血、血栓的复杂斑块（AHA斑块分型）SaamJM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:611-616

1998-2003：超声检测因颈动脉疾病（狭窄程度50%）的症状性TIA/卒中40例患者（20例中国人，20例高加索人）中国患者有更明显的LR-NC，CCA有更大的血管外壁下面积和管腔面积，VI型斑块较少见中国研究显示：缺血性卒中

3个月内复发率高达12.9%<3个月3-6个月6-12个月WangY,etal.Stroke,2013,44:1232-1237易损斑块：易破裂并导致事件的斑块大脂核薄纤维帽大量巨噬细胞微血管密集斑块内出血纤维帽破裂形成血栓组织标本纤维帽破裂如何识别易损斑块？

使用超声、MRI评估颈动脉动脉粥样斑块B超测定颈动脉IMT颈总动脉壁核磁共振成像(MRI)增强核磁共振成像(MRI)B超测定颈动脉斑块颈动脉超声评估易损斑块易损斑块均匀低回声表示脂质性软斑块不均匀回声表示溃疡斑块等回声表示纤维斑块稳定斑块高回声或回声伴声影斑块RuileFang,etal.NeurologicalResearch,2011;33(5):460-466T1PDT210x****NCLMCASegmentedMRImageNCLMCAH&EStainedSpecimen(1)ZhaoX-Q,etal.ATVB2001;21:1623-1629.(2)Liu,etal.MagnResMed2006;55:659-668.(3)Kerwin,etal.TopMagnResonImaging2007;18:371-378.MRI：衡量易损斑块的最有效的

无创性影像学手段

MRI检测斑块成分

—LRNC是斑块破裂的强预测因子斑块内出血(IPH)纤维帽破裂(FCR)↑3.3%最大LRNC↑IPH风险增加10%P<0.001↑2.5%最大LRNC↑FCR风险增加10%P<0.001LRNC：富含脂质的坏死核心UnderhillHR,etal.AJNRAmJNeuroradiol.2010Jun;31(6):1068-75.研究显示：他汀能够稳定易损斑块？？？？值得关注的问题他汀治疗能否在早期影响斑块成分中国动脉粥样硬化患者常规剂量他汀可否实现抗动脉粥样硬化的作用更早稳定易损斑块更强延缓/逆转斑块进展降低ASCVD事件SAMMPRIS研究启示：

早期稳定易损斑块可能是降低事件的重要机制在动脉粥样硬化性颅内或颅外动脉狭窄的患者中，卒中复发与稳定易损斑块和改善侧支血流相关，而新的治疗方案可加速这一修复过程，从而成为这些高危患者治疗的重要组成部分。DerdeynCP,etal.Lancet.2014Jan25;383(9914):333-41.REACH研究：瑞舒伐他汀治疗3个月

即可显著稳定斑块且长期改善斑块组分研究背景：他汀治疗可减少动脉粥样硬化脂质含量以及逆转斑块，在人体内强化降LDL-C治疗导致斑块脂质减少尚不清楚是在多早发生研究目的：验证他汀治疗可引起斑块脂质快速减少一项为期24个月、开放标签、自身对照、前瞻性研究无降脂治疗史的患者(n=32）18-75岁颈动脉狭窄16-69%无症状的颈动脉粥样硬化LDL-C≥100且≤250mg/dlRSV10mg1个月LDL-C＜80mg/dlLDL-C＜50mg/dlRSV20mgRSV10mgRSV5mg23个月LDL-C≥80mg/dl或HDL-C＜40mg/dl主要终点:MRI检测LRNC体积与%LRNC以评价颈动脉斑块脂质含量次要终点：以PWV评价斑块负担LRNC：富含脂质的坏死核心PWV：血管壁体积百分比DuR,etal.BMCCardiovascDisord.2014;14(1):83.瑞舒伐他汀治疗3个月即可显著稳定斑块且长期改善斑块组分月******与基线比：*：P＜0.05↓7.3%DuR,etal.BMCCardiovascDisord.2014Jul14;14:83.更早稳定易损斑块更强延缓/逆转斑块进展降低ASCVD事件他汀长期治疗可以延缓甚至逆转斑块进展一项meta分析，共入组了17项涉及2171例患者，比较他汀治疗对基线、随访期间斑块体积和成分的影响。稳定型心绞痛(SAP)及急性冠状动脉综合征(ACS)TianJPhd,BMCCardiovascDisord.2012Sep1;12(1):70.但并非所有他汀均可逆转动脉粥样硬化斑块动脉粥样病变体积百分比*的变化（％）进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID瑞舒伐他汀A-Plus安慰剂STRADIVARIUS安慰剂CAMELOT安慰剂REVERSAL普伐他汀REVERSAL阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)逆转50-1.5-2.040SATURN瑞舒伐他汀SATURN阿托伐他汀

RishiPuri,etal.EuropeanHeartJournal.2013;34:1818-1825.METEOR研究无症状的CHD患者(n=984)IMT最大值≥1.2–<3.5mm中度的高胆固醇血症男性(45-70岁)女性(55-70岁)瑞舒伐他汀40mg(n=702)安慰剂(n=282)CIMT脂质安全性CIMT脂质安全性CIMT

安全性脂质

安全性脂质

安全性

CIMT

安全性CIMT

安全性随访:周数:

1–6405661372683995210651178129113104导入/符合标准

2–4

3–2主要终点：颈动脉12个位点内中膜厚度（CIMT）最大值变化的速率CrouseJR,etal.JAMA.2007;297(12):1344-53.研究结果：瑞舒伐他汀有效延缓动脉粥样硬化进展METEOR研究：入组了984例伴有中度的高胆固醇血症的无症状CHD患者。随机给予受试者瑞舒伐他汀40mg或安慰剂治疗，评估2年的CIMT最大值变化的速率(mm/yr)。CrouseJR,etal.JAMA.2007Mar28;297(12):1344-53.时间(年)颈动脉12个位置IMT的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03进展消退P=NS(瑞舒伐他汀和零斜率比较)安慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀和安慰剂比较)安慰剂;CIMT的变化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的变化(95%CI)2007年11月8日，基于METEOR研究结论，瑞舒伐他汀获得FDA批准用以延缓动脉粥样硬化进展COSMOS研究：亚裔人群中瑞舒伐他汀

常用剂量可显著逆转斑块COSMOS研究：一项为期76周，在日本37个中心进行的开放标签的研究，入选了214例等待行冠状动脉造影检查(CAG)/PCI的稳定性冠脉疾病患者，受试者接受瑞舒伐他汀2.5mg/d治疗，每4周可提高剂量直至≤20mg/d，其中126例患者完成IVUS分析。主要终点：总体斑块体积（TAV）的变化。瑞舒伐他汀2.5-20mg，平均日治疗剂量16.9mg自基线变化的百分比(%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积与基线比较：*P＜0.0001,#P＝0.4673-10-8-6-4-20246810COSMOS研究（n=214）TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.

ARTMAP研究：在亚裔患者中，瑞舒伐他汀10mg较阿托伐他汀20mg显著逆转冠脉斑块

一项前瞻性、单中心、开放标记、随机对照试验未经他汀治疗的轻度冠脉粥样硬化斑块患者（n=355）年龄≥18岁≥1个粥样硬化斑块导致20%~50%的管腔狭窄冠脉受累长度＞10mm随机分组阿托伐他汀20

mg/dn=178瑞舒伐他汀10

mg/dn=172基线IVUS生化检测6个月IVUS生化检测1个月生化检测3个月生化检测主要终点：斑块总体积（TAV）的变化百分比次要终点：TAV的变化、PAV的变化、病变最严重的10mm节段中TAV的变化、血脂水平自基线的变化百分比LeeCW,etal.AmJCardiol.2012;109:1700-4.在亚裔患者中，瑞舒伐他汀10mg较

阿托伐他汀20mg显著逆转冠脉斑块ARTMAP研究:一项前瞻性、单中心、开放标签、随机、对照研究，入组了355例无他汀治疗的轻度冠状动脉粥样硬化斑块患者，随机给予瑞舒伐他汀10mg或阿托伐他汀20mg治疗，随访6个月，主要终点斑块总体积（TAV）自基线的变化百分比。ARTMAP研究LeeCW,etal.AmJCardiol.2012Jun15;109(12):1700-4.瑞舒伐他汀亚裔人群研究证据充分，

常规剂量即可有效改善斑块成分和逆转斑块逆转斑块改善斑块成分COSMOS研究(日本)1ARTMAP研究(韩国)2ELAN研究(日本)3RAPID研究（日本）7CHALLENGER研究（日本）4ELAN研究(日本)3TsunenariSoedaetal.（日本）

5Myeong-KiHong,etal(韩国)6瑞舒伐他汀2.5-20mg瑞舒伐他汀10mgvs阿托伐他汀20mg瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀平均剂量6.5mgvs瑞舒伐他汀平均剂量2.9mg瑞舒伐他汀5-20mg/d瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀10mgvs辛伐他汀20mg

P<0.0001组间P=0.018与基线相比：P<0.001P<0.001P=0.01P=0.0022P=0.0015P<0.001P=0.04p=0.015p=0.