病理生理学 5-糖代谢紊乱

1第五章糖代谢紊乱

(Glucosemetabolismdisorders)病例患者男，40岁，多食、多饮、消瘦2个月。患者2个月前无明显诱因逐渐食量由每天450g增加到800g，体重减轻3kg，伴口渴多饮、尿量增多。查体无异常。实验室检查：尿糖（++），空腹血糖10.78mmol/L。概述血糖水平：血液中的葡萄糖浓度。正常值：3.89～6.11mmol/L

或70-110mg/dl一、血糖来源和去路血糖食物糖

消化，吸收肝糖原

分解非糖物质

糖异生氧化分解

CO2+H2O糖原合成

肝/肌糖原

磷酸戊糖途径等其他糖

脂类、氨基酸合成代谢脂肪、氨基酸

二、血糖水平的调节

主要依靠激素的调节5降低血糖：胰岛素

升高血糖：胰高血糖素、肾上腺素(几分钟)

糖皮质激素、生长激素(3-4h)糖代谢调节的精细机制，使血糖水平不会出现大的波动和持续升高。图4A胰腺光镜像(示胰小叶,↑胰岛)胰岛(pancreasislet)--胰腺内分泌部分散于腺泡之间的大小不等的浅色细胞团A细胞(α)：25%----胰高血糖素B细胞(β)：60~70%----胰岛素D细胞(δ)：10%----生长抑素，抑制邻近的胰岛细胞分泌PP细胞：少----胰多肽，抑制胃肠运动、胰液分泌及胆囊收缩BDA外分泌部外分泌部胰岛(pancreasislet)--胰腺内分泌部(一)胰岛素由胰岛β细胞分泌体内唯一降低血糖水平的激素51个氨基酸组成的双链(A、B链)蛋白激素成人胰岛素的分泌量约40-50∪/d

空腹状态下血清胰岛素水平约10ng/dL

9(一)胰岛素体内唯一降低血糖水平的激素促进葡萄糖转运和利用：促进组织细胞摄取葡萄糖调节糖原的合成，抑制糖原分解加快糖的有氧氧化抑制肝内糖异生促进脂肪合成，抑制脂肪分解促进蛋白质的合成促进机体的生长(二)胰高血糖素

由胰岛α细胞分泌体内促进分解代谢的（升高血糖水平）主要激素血清中的浓度为50~100ng/L主要在肝内降解失活(二)胰高血糖素①促进肝糖原分解，抑制糖原合成②抑制酵解途径，促进糖异生③促进脂肪分解(三)糖皮质激素(GC)

——引起血糖升高，肝糖原增加

①促进肌肉蛋白质分解，分解氨基酸转移到肝进行糖异生②抑制丙酮酸的氧化脱羧，抑制肝外组织摄取和利用葡萄糖③允许作用：GC存在时，其他促进脂肪动员的激素才能发挥最大效果，间接抑制周围组织摄取葡萄糖13(四)肾上腺素

——强有力的升血糖激素通过肝和肌肉的细胞膜受体、cAMP、蛋白激酶级联激活磷酸化酶，加速糖原分解。主要在应激状态下发挥调节作用。

第二节高血糖症

高血糖症：空腹血糖>6.9mmol/L（125mg/dl）尿糖：血糖高于肾阈值9.0mmol/L（160mg/dl）15一、病因与发病机制(一)胰岛素分泌障碍(二)胰岛素抵抗(三)胰高血糖素分泌失调(四)其他因素(一)胰岛素分泌障碍遗传因素环境因素自身免疫因素胰岛β细胞结构与功能损害胰岛B细胞(免疫组化，辣根过氧化物酶标记)1.免疫因素是关键环节：

导致胰岛β细胞进行性损害，胰岛素分泌不足(1)细胞免疫异常更为重要细胞毒性T淋巴细胞对胰岛细胞特殊抗原产生的破坏作用激活的T淋巴细胞使辅助性T淋巴细胞分泌各种自身抗体激活的T淋巴细胞、巨噬细胞释放细胞因子

IL-1：抑制β细胞分泌

TNF-α,IFN：诱导Ⅱ类抗原表达(2)自身抗体形成：1型DM抗胰岛细胞抗体（ICA）胰岛素自身抗体（IAA）：阻止胰岛素发挥作用抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）:干扰合成与分泌抗酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2）

(3)胰岛β细胞凋亡TNF-α,IFN-γ诱导NOS表达,NO增加，使β细胞DNA断裂磷脂酶A2（PLA2）激活Fas-FasL途径2.遗传因素

某些基因突变可促发或加重β细胞自身免疫性损伤组织相容性抗原(HLA)基因：

促进胰岛素分泌障碍，DQ/DR基因决定免疫易感性Tc细胞相关性抗原4(CTLA-4)基因：

调节T细胞增生与凋亡叉头蛋白3(FoxP3)基因：诱导自身免疫耐受，防止自身免疫性反应。FoxP3突变的新生儿几天内即可发生1型DM胸腺胰岛素基因：位于胰岛素启动区内，影响胸腺中胰岛素基因表达3.环境因素

以病毒感染最为重要(1)病毒感染：激发β细胞自身免疫反应

柯萨奇B4、巨细胞、腮腺炎、肝炎、风疹病毒等

1)直接破坏β细胞

2)作用于免疫系统(抗原)

3)分子模拟作用或刺激T细胞(2)化学损伤：四氧嘧啶、喷他林

1)直接毒性作用，破坏β细胞

2)通过-SH基因致β细胞溶解并诱导自身免疫损伤(3)饮食因素：针对携带HLADQ/DR易感基因的敏感个体如牛奶蛋白与β细胞表面抗原交叉免疫(二)胰岛素抵抗INS作用的靶组织和靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对INS生物作用的敏感性降低。可引起高血糖症。血液中胰岛素含量可正常或高于正常与遗传缺陷密切相关。分为受体前、受体和受体后三个水平1.受体前缺陷：胰岛素生物活性下降(1)胰岛素基因突变INS基因表达是个复杂的网络体系INS基因点突变→INS一级结构改变→胰岛素原转变成胰岛素不完全→与受体结合能力或生物活性降低(2)胰岛素抗体形成：

内源性抗体：β细胞破坏产生的外源性抗体：与治疗的胰岛素制剂纯度有关(1)IR异常：胰岛素受体基因(IRG)突变，受体减少或活性下降(2)IR抗体形成：竞争性抑制INS与受体的结合2.受体缺陷细胞膜上胰岛素受体(IR)功能下降，或数量减少不能与INS正常结合，INS不能发挥作用信号传递引起蛋白质交联、磷酸化与脱磷酸化以及酶促反应3.受体后缺陷：胰岛素信号转导障碍是胰岛素

抵抗和高糖血症的主要机制受体后缺陷：胰岛素信号转导障碍(1)IR底物（IRS）基因变异：降解、磷酸化、分布异常

IRS连接受体，介导细胞对INS的反应(2)磷酸肌醇3激酶（PI3K）异常：表达及活性降低

加速GLUT4转运，抑制糖异生(3)蛋白激酶B（PKB）异常：表达及活性降低

PI3K的靶蛋白，促进GLUT4转运降低GSK-3活性，促进糖原合成，抑制糖异生(4)糖原合酶激酶3(GSK-3)异常:表达及活性升高失活后启动糖原合成，促进葡萄糖转运(5)葡萄糖转运体4(GLUT4)异常：表达减少、转位障碍、活性降低胰岛素信号转导障碍是胰岛素抵抗和高糖血症的主要机制胰岛素抵抗的机制基因缺陷(遗传性)环境因素(获得性)受体前缺陷受体缺陷受体后缺陷胰岛素受体异常

胰岛素受体抗体形成

胰岛素信号转导障碍

胰岛素抵抗胰岛素基因突变胰岛素抗体形成

(三)胰高血糖素（IRG）分泌失调1.IRG分泌的抑制机制受损：胰岛素缺乏

2.胰岛α细胞对葡萄糖敏感性下降：高血糖3.IRG对β细胞的作用异常：IRG受体、IRG样肽1(GLP-1)受体双活化异常

IRG调节β细胞cAMP生成，加速肝糖原脂肪分解及糖异生，减少INS分泌4.胰岛α细胞的胰岛素抵抗：信号通路受损

FFA增加，脂毒性导致细胞氧化应激

(四)其他因素肝源性：糖耐量减退肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等肾源性：肝糖原分解、肾糖阈改变尿毒症、肾小球硬化等应激性：儿茶酚胺、GC、IRG内分泌性：INS拮抗激素--AD、GC、HGH肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、甲亢、库欣综合征妊娠性：雌激素、孕酮、催乳素等药物性：rhGH、他克莫司其他：肥胖、高脂血症、有机磷中毒、肌病38二、高血糖对机体的影响

39(一)代谢紊乱：

渗透性脱水和糖尿、酮症酸中毒心肌细胞凋亡，心肌损伤内皮细胞损伤血黏滞度增加血管基底膜增厚：微血管病变：视网膜病、肾病小血管病变：心脏疾病外周血管病变：肢端坏疽大血管病变：动脉粥样硬化40(二)多系统损害

1.心血管系统神经病变：外周神经、自主神经病变

机制：代谢改变；渗透压张力改变急性脑缺血损伤机制：1)缺血缺氧

2)细胞外谷氨酸盐积聚

3)脑血管内皮损伤412.神经系统422.神经系统机制：(1)黏附、趋化、吞噬和杀菌减弱(2)血中超氧化物水平增高，氧化损伤

433.免疫系统：吞噬细胞功能降低机制：(1)PAI-1活性增加，PA活性降低(2)糖代谢紊乱，血黏度增高(3)血液高渗，血黏度的升高(4)能耗增加，供能减少444.血液系统：血液凝固性增高，血栓形成

455.眼晶状体：白内障

6.其他器官、系统

(1)皮肤：萎缩性棕色斑、皮疹样黄瘤

(2)骨和关节的病变：关节损伤、骨质疏松

骨质疏松X线高血糖视网膜病变高血糖对机体功能的影响

46糖尿病治疗的五架马车：

健康教育、饮食、运动、药物、心理三、高血糖症防治的病理生理基础

第三节低血糖症(Hypoglycemia)

低血糖：空腹血糖浓度低于2.8mmol/L(50mg/dl)低血糖症：血糖浓度降低、交感神经兴奋、脑细胞缺氧