酵母菌感染的诊断与治疗

酵母菌感染的诊断与治疗

临床常见致病真菌医学重要酵母菌3白念珠菌43.3%热带念珠菌16.6%近平滑念珠菌12.5%光滑念珠菌10.8%隐球菌属6.2%毛孢子菌属

0.6%

隐球菌属

6.2%未出

0.6%其他菌属

1.2%白念珠菌

43.3%似平滑念珠菌1.5%克柔念珠菌

1.4%季也蒙念珠菌

1.2%葡萄牙念珠菌

1.1%

角膜念珠菌

0.7%其他念珠菌

2.3%热带念珠菌

16.6%近平滑念珠菌

12.5%光滑念珠菌

10.8%念珠菌属

91.5%酵母菌菌种分布(N=1619CHIFNET2012)仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位的菌株侵袭性念珠菌病

概述侵袭性念珠菌病是住院患者中最常见的真菌病包括念珠菌血症和深部念珠菌病，念珠菌血症更为常见深部念珠菌病起源于血源性播散，或念珠菌直接侵犯原本无菌的部位即使接受了抗真菌治疗，侵袭性念珠菌病死亡率仍高达40%非白色念珠菌比例上升，以及耐药菌的出现，带来新的挑战近年来，侵袭性念珠菌病诊断与治疗策略又有较大幅度的更新。其它部位骨关节、心血管系统等以念珠菌最为常见腹腔感染以念珠菌最为常见真菌血流感染呼吸系统泌尿系统中枢神经系统不同部位真菌感染流行病学存在差别以隐球菌多见念珠菌，曲霉菌少见常见病原体为曲霉菌，隐球菌多见以念珠菌最为常见以念珠菌尿最为多见侵袭性真菌感染流行病学念珠菌属广泛存在于人体和环境中是人体正常菌群之一定植于人体与外界相通的各个器官包括口咽部、鼻咽部、胃肠道、前尿道和阴道等内源性感染是其主要的感染途径念珠菌病诊断与治疗专家共识2011年流行病学在侵袭性真菌病（IFD）中占首位引起皮肤、黏膜、某些脏器的侵袭性念珠菌病念珠菌血流感染占医院获得BSI中的第4位，其病死率可高达39.2%(ICU47.1%)在ICU患者、实体器官移植和造血干细胞移植受者的IFD中念珠菌属所致者占42%念珠菌病诊断与治疗专家共识2011年临床上如果仅仅将痰液、尿液、粪便等临床标本中培养出念珠菌属作为诊断念珠菌病的依据，容易导致抗真菌药不合理的过度应用。定植并不一定感染，

感染多半伴有定植！侵袭性念珠菌病的早期诊断很困难，延误治疗影响患者预后临床困惑侵袭性念珠菌感染的危险因素念珠菌定植广谱抗生素的使用中央静脉导管全胃肠外营养胃肠道或心脏外科手术住院时间延长入住ICU烧伤早产中性粒细胞减少全身应用糖皮质激素HIV感染糖尿病留置中心静脉导管，近期手术（尤其是存在吻合口瘘的腹部手术），广谱抗生素的使用构成侵袭性念珠菌病的主要危险因素。如何理解念珠菌病的高危因素根据念珠菌病的发生机制，主要机制为：（1）屏障破坏：皮肤（导管）、黏膜（消化道、泌尿道）（2）菌群失调：广谱抗生素的应用既往曾发生过侵袭性念珠菌病和存在念珠菌定植者患者免疫状态、基础疾病等侵袭性念珠菌病的诊断念珠菌血症深部器官念珠菌病深部器官念珠菌病心血管系统：心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎等中枢神经系统：脑膜炎、脑脓肿骨关节感染：骨髓炎、关节炎腹膜、胆囊念珠菌病、腹腔脓肿泌尿道感染：尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎呼吸道感染：肺炎、肺脓肿慢性播散性念珠菌病眼内炎IFD的诊断宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准”。确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－侵袭性念珠菌病确诊病例的诊断标准

标本及分析念珠菌显微镜检查：正常无菌部位（黏膜除外）穿刺或活检

无菌组织标本的组织病理学、细胞学或直接镜检见念珠菌属假菌丝或真菌丝培养

无菌组织经无菌操作法自临床或影像学显示有感染证据的正常无菌部位取得的标本（包括新鲜留取＜24hr的引流标本）培养出酵母

血

血培养酵母与外界相通器官侵袭性念珠菌病的诊断

呼吸道、泌尿生殖道、消化道等确诊

—病理组织/无菌组织镜检或培养阳性念珠菌属常定植于上述器官的黏膜，因此自痰液或支气管分泌物、尿液、粪便中检出念珠菌并不能诊断为念珠菌病。IFD临床诊断(probable)病例的诊断标准宿主因素1．粒细胞缺乏：中性粒细胞绝对计数<0.5x109／L，且持续时间>10d，与真菌病发病即时相关2．同种异体造血干细胞移植受者3．长期使用皮质类固醇，平均最小剂量每日0.3mg／kg泼尼松或等效剂量>3周(除外过敏性支气管肺曲霉病患者)4．过去90d内应用T细胞免疫抑制剂，如环孢素、TNFa阻滞剂、特异性单克隆抗体(如阿仑单抗，alemtuzumab)或核苷类似物5．遗传性严重免疫缺陷(如慢性肉芽肿性疾病、严重联合免疫缺陷病)念珠菌病的实验室诊断1．常规微生物学方法直接涂片+镜检：无菌部位：假菌丝/菌丝+出芽酵母培养：无菌部位：鉴定至种2．组织病理学检查—确诊3．免疫生化方法：G试验(血清β-D葡聚糖)4．分子生物学方法（PCR）鉴定菌种非无菌部位标本，提示该菌处于生长繁殖较旺盛状态，虽不可据此诊断念珠菌感染，但综合患者的宿主因素、临床表现、影像学和其他实验室检查结果-疑似病例。5．真菌药物敏感试验对白念珠菌不推荐常规进行对从血流或其他无菌部位分离的光滑念珠菌怀疑对唑类药物耐药的其他非白念珠菌对抗真菌治疗无效需要长期应用抗真菌治疗应进行药敏测定以排除耐药菌株的可能G试验1-3-β-D-葡聚糖可特异性激活鲎变形细胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固，故称G试验应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、足分支菌隐球菌、接合菌除外存在假阳性、假阴性。假阳性:纱布，某些血液透析的滤过器等只能提示有无真菌侵袭性感染，不能确定为何种念珠菌评分（candidascore）

--EPCAN研究前瞻性队列研究年龄＞18岁，入住ICU≥7天1699例来自73个内、外科ICU每周培养（气道分泌物、咽、胃肠道、尿液）883例（53%）定植97例（6%）感染评分全胃肠外营养（TPN）1外科手术

1多部位念珠菌定植

1重型脓毒症

2念珠菌评分＞2.5分敏感性：81%特异性：74%评分＞2.5分，确诊念珠菌感染的可能性是≤2.5分患者的7.75倍评分>2.5时，开始早期抗真菌治疗将使此类患者受益早期诊断策略预测法：基于临床危险因素、存在念珠菌定植以及血清β-D-葡聚糖检测的结果。早期经验性抗真菌治疗经验性抗真菌治疗4～5天无临床改善，经验性治疗后没有发现侵袭性真菌病的证据，可以考虑停止抗真菌治疗。肺念珠菌病IDSA2009念珠菌病临床实践指南PappasPG,etal.ClinInfectDis2009;48:503-535.临床情况临床治疗建议从气道分泌物中分离出念珠菌不推荐抗真菌治疗下呼吸道念珠菌感染很少，需要组织病理来确诊IX.DoestheIsolationofCandidaSpeciesFromtheRespiratoryTractRequireAntifungalTherapy?Recommendation58.GrowthofCandidafromrespiratorysecretionsusuallyindicatescolonizationandrarelyrequirestreatmentwithantifungaltherapy(strongrecommendation;moderate-qualityevidence).IDSA2016念珠菌病临床实践指南呼吸道标本培养出念珠菌—不需要抗真菌治疗呼吸道分离出念珠菌株是定植于呼吸道而非感染多项前瞻性和回顾性尸检研究发现对呼吸道分泌物念珠菌生长进行预测价值非常低。其中一项前瞻性研究中，77名死于ICU患者，有肺炎临床和影像学证据，支气管肺泡灌洗念珠菌培养阳性或唾液证据，尸检中无一例念珠菌肺炎念珠菌性肺炎是罕见的，但是在呼吸分泌物中找到念珠菌是十分常见的，所以不能因为呼吸道培养物阳性就决定开始初始抗真菌治疗近期相关观察研究发现念珠菌呼吸道定植与细菌定植和肺炎的发展相关泌尿道念珠菌病念珠菌尿路感染疑似病例的诊断①宿主因素1项②有尿路感染的临床表现和清洁中段尿白细胞增多，尿液镜检有念珠菌管型则提示上尿路感染③排除细菌所致尿路感染④连续2次清洁中段尿真菌涂片可见假菌丝或菌丝或芽孢，尿真菌培养念珠菌生长，且2次均为同一菌种。念珠菌血症院内血流感染前4位病原体念珠菌：院内血源感染第四位；BSI死亡率第一位最常见的临床表现为发热，常可超过38℃，偶有畏寒、寒战和血压降低念珠菌血症的诊断有赖于血培养念珠菌属阳性，同时患者需有相应的临床症状和体征现有资料提示血清1,3-β-葡聚糖检测(G试验）有助于本病的早期诊断念珠菌血症的诊断血管内插管和使用广谱抗生素是念珠菌感染最重要的高危因素念珠菌血症的高危因素念珠菌血症的发病率(%)ECMM*自1997年9月至1999年12月在意大利进行的一项前瞻性研究，评估念珠菌血症的高危因素n=569血管内插管使用广谱抗生素外科手术重症监护实体肿瘤激素治疗念珠菌血症白白色念珠菌是外科手术、ICU、实体肿瘤患者最常见4种临床最常见念珠菌在高危患者中的分布外科手术(n=933)重症监护(n=839)实体肿瘤(n=471)发病率(%)念珠菌血症的诊断的困惑血培养的阳性率不高，根据尸检研究在21%～71%。β-D-葡聚糖是检测侵袭性念珠菌病首选标志物。很多因素可干扰上述检验结果，造成假阳性，尤其是在健康人中以及病情轻微时。在侵袭性念珠菌病低-中度流行的环境中，β-D-葡聚糖试验的最大益处在于，其良好的阴性预测价值。PCR法检测侵袭性念珠菌病仍缺乏验证与标准化，限制了其广泛应用。Nguyen等报道对于血培养阴性的深部念珠菌病，PCR法敏感度高达89%。念珠菌血症的早期诊断“高危”科室，存在念珠菌血症的高危因素的患者存在皮肤黏膜屏障破坏的情况念珠菌定植抗细菌治疗评估血流动力学是否稳定？经验性抗念珠菌治疗4-5天，再评估血培养、G试验…腹部手术后病人，特别是那些反复胃穿孔，吻合口漏，或急性坏死胰腺炎患者，是侵袭性念珠菌感染的特殊高危人群。胃肠道穿孔，吻合口瘘，坏死性胰腺炎，或其他患者腹腔内状况而未分离出念珠菌株和经过细菌感染治疗但效果不佳的患者可能从经验性抗真菌治疗中获益。腹腔念珠菌病念珠菌病的治疗38抗真菌药物多烯类两性霉素B及含脂制剂二性菌素脂质体（Liposomalnystatin）吡咯类（azole）(三唑类,triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净(Micafungin,)阿尼芬净(Anidulafungin)5-FC嘧啶类-(1,3)-D-葡聚糖麦角甾醇多烯类三唑类真菌细胞膜磷脂双分子层真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂细胞核棘白菌素类抗真菌药的作用机制念珠菌属对抗真菌药的敏感性念珠菌属氟康唑伊曲伏立5FC两性B棘白菌素类白念珠菌SSSSSS热带念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SSSSSS～R光滑念珠菌SDD～RSDD～RSDD～RSS～IS克柔念珠菌RSDD→RSI～RS～ISClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.抗真菌药PK比较1PK参数AmBLAmBFluItrVorCasFC口服吸收%<5<59550(2)96<580Cmax

ug/ml0.5-20.16.7(3)0.5(3)4.60.2780AUCmg.h/L1755540029.220.311962蛋白结合率%>95>951099.858974CSF穿透%0-4<5>60<1060<575玻璃体穿透%0-380-3828-751038049尿排出%3-204.5901-10<2<290代谢肝(少)Unk肝(少)肝肝肝肠道(少)清除粪Unk尿肝肾尿尿T1/2keh501006

(1)DoddsAshleyetal.CID2006,43(suppl.):S28-39(2)口服液(3)PDR2004念珠菌病的治疗念珠菌病的治疗原则和治疗策略念珠菌病感染部位感染念珠菌菌种患者的基础病及危险因素药物的抗真菌作用药代动力学/药效学(PK/PD)针对病原菌的抗真菌治疗

确诊、临床诊断的病例经验治疗疑似病例预防治疗某些高危患者治疗原则治疗策略预防性抗真菌治疗

（存在念珠菌感染危险因素）预防性抗真菌治疗实体器官移植受者肝移植术后、胰腺移植术后和小肠移植术后

,可给予氟康唑每日200～400mg(3～6mg/kg),或两性霉素B含脂制剂每日1～2mg/kg,疗程至少7～14d。ICU住院患者予氟康唑每日400mg(6mg/kg)每天使用洗必泰擦浴能够降低包括念珠菌血症在内的血流感染的发生率化疗后的中性粒细胞减少患者氟康唑每日400mg(6mg/kg)

,泊沙康唑每日3次,每次200mg,或卡泊芬净每日50mg。口服伊曲康唑,每日200mg也有效，但是比起上述药物并无优势,且不易耐受。中性粒细胞减少干细胞移植受者氟康唑每日400mg(6mg/kg),泊沙康唑,每日3次,每次200mg或米卡芬净每日50mgICU非粒缺经验治疗抗真菌治疗具有侵袭性念珠菌血症的高危风险的危重患者，无其他已知原因引起发热，应该根据临床危险因素和侵袭性念珠菌病的标志物和（或）无菌部位的培养结果，考虑经验性治疗。对具有上述危险因素和脓毒性休克临床症状的患者，经验性抗真菌治疗应该尽早开始。IDSA念珠菌病临床实践指南2016药物选择：棘白菌素类近期没有唑类暴露史，非唑类耐药念珠菌属定植者，可给予氟康唑作为替代治疗疗程：2周停药经验性抗真菌治疗4-5天临床无改善开始经验性治疗后发现侵袭性念珠菌病证据不足具有较高阴性预测值的非培养诊断患者ICU非粒缺经验性抗念珠菌治疗念珠菌血症念珠菌血症治疗首选备选备注非粒缺患者(成人)棘白菌素类药物（卡泊芬净：首剂70mg，维持剂量50mg/d氟康唑首日负荷剂量800mg/日(12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)两性霉素B脂质3-5mg/kg/日或两性霉素B0.5-1mg/kg/日或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治疗2次后换为200mg(3mg/kg)bid氟康唑限于非危重症患者和布考虑氟康唑耐药者若有可能应拔除所有血管内导管在诊断后的一周内都应该进行眼底镜检查疗程：首次阴性血培养和临床症状及体征缓解后继续治疗14天氟康唑可作为降阶梯治疗选择粒缺患者棘白菌素或两性霉素B脂质3-5mg/kg/日氟康唑首日负荷剂量800mg/日(12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治疗2次后换为200mg(3mg/kg)bid氟康唑使用于非危重症患者和未使用唑类药物治疗患者在中性粒细胞减少恢复以后的一周内应行眼底镜检查氟康唑可作为降阶梯治疗选择IDSA念珠菌病临床实践指南2016治疗疗程血培养应该每天进行或隔日进行，以确定念珠菌血症被终止的时间点无明显的转移性并发症念珠菌血症治疗时间为2周，应从记录念珠菌从血液中被清除和由于念珠菌所致症状经治疗缓解后开始计算（念珠菌所致中性粒细胞减少的症状经治疗缓解后开始计算）念珠菌血症患者是否该拔除中心静脉导管非中性粒细胞减少念珠菌血症患者考虑感染为中心静脉导管来源及导管可以被安全拔除时，中心静脉导管应该尽早拔除；中性粒细胞减少患者，念珠菌血症患者的感染源并非主要来自中心静脉导管（如：胃肠道来源）。中心静脉导管是否拔除需依据患者个体差异而定。IDSA念珠菌病临床实践指南2016眼底检查非中性粒细胞减少的念珠菌血症患者在诊断后的一周内都应该进行详细的眼科检查；中性粒细胞减少的念珠菌血症患者当中性粒细胞减少恢复，眼科检查能发现的脉络膜和玻璃体感染是微小的；因此，在中性粒细胞减少恢复以后的一周内应散瞳行眼底镜检查。腹腔内念珠菌感染的抗真菌治疗同念珠菌血症治疗。腹腔念珠菌病泌尿道念珠菌病尿液检出念珠菌的临床思考尿液检出念珠菌标本污染

可能的几种情况尿路的定植菌泌尿系局部感染产生菌尿1.污染2.定植3.尿路感染4.念珠菌血症早期症候有无尿管有无局部或全身感染征象持续培养是否阳性？是否真菌感染高危患者有无泌尿系粘膜功能破坏？其它部位培养是否阳性？临床采用的措施1.消除易感因素：如避免长期使用抗生素、免疫抑制药、解除尿路梗阻，控制糖尿病等使机体抵抗力下降的疾病，尽量减少导尿及长期保留尿管等。2.碱化尿液：因真菌在酸性尿中繁殖迅速，故应给予碳酸氢钠口服，每次1.0g，3次/d，碱化尿液。3.药物治疗：首选氟康唑，备选两性霉素B±氟胞嘧啶(5-FC)。念珠菌尿路感染的治疗

无症状念珠菌尿不建议治疗,积极处理引起菌尿的原因高危患者包括粒缺、低体重新生儿、或将进行泌尿系统手术粒缺和低体重新生儿的治疗同侵袭性真菌病进行泌尿系统手术者，可在术前和术后予以氟康唑200～400mg/d(3～6mg／kg)或AmB(0.3～0.6mg／kg)症状性念珠菌尿膀胱炎

氟康唑S：口服氟康唑（200-400mg/d，疗程2周）氟康唑R：AmB，或5-FC（25mg/kg，每日四次）AmB膀胱冲洗(灭菌水配成50mg/L)：一般不推荐，但对氟康唑耐药菌株（如光滑念珠菌）可能有用肾盂肾炎氟康唑S：氟康唑氟康唑R：尤其光滑念珠菌，可选AmB±5-FC；真菌球

-手术干预。氟康唑或AmB±5-FC食道念珠菌病推荐口服氟康唑200-400mg（3-6mg/kg）不耐受口服药者，可给予静脉用氟康唑，或棘白菌素类疗效：14-21天小结侵袭性念珠菌病是住院患者中最常见的真菌病。定植并不一定感染，感染多半伴有定植。深静脉置管，近期手术（如肠道、泌尿道手术）、广谱抗生素的使用是侵袭性念珠菌病的主要危险因素。诊断基于危险因素的评估、念珠菌定植、无菌体液和组织培养、血培养以及血清β-D-葡聚糖检测的结果。治疗药物选择需评估是否存在中性粒细胞缺少、病情严重程度和既往唑类药物使用史。治疗侵袭性念珠菌病的模式：早期使用棘白菌素，其后根据病情稳定与否、菌种以及药物敏感性降为三唑类。隐球菌病的诊断与治疗隐球菌

形态圆形或卵圆形，菌体直径2～15μm，革兰染色阳性。菌体外有宽厚荚膜，荚膜比菌体大1～3倍，折光性强，一般不易染色，常用墨汁负染色法可见圆形的菌体，外绕一较宽阔的空白带（荚膜）。菌体常有出芽，但无真、假菌丝。隐球菌病概况隐球菌病是全球泛发的侵袭性真菌病隐球菌属于担子酵母属，种类多达70种，其中最主要致病菌种为新生隐球菌和格特隐球菌近年来非新生隐球菌报道的不断出现，如浅白、弯曲、土生、罗伦特隐球菌等逐渐受到关注最常见的感染部位是中枢神经系统

其次为肺部和皮肤隐球菌病流行病学自然界中分布广泛，多存在于鸟禽类粪便、鸽粪、土壤中也可存在人体表、口腔和肠道中可侵犯人和动物一般为外源性感染，但也可致内源性感染对人类而言，通常是条件致病菌64隐球菌病流行病学在免疫抑制患者中，发病率约为5～10%在AIDS患者中，感染率高达30%在免疫功能正常的人群中，感染率约为十万分之一中国隐球菌病流行病学数据尚缺乏上海复旦调查1985-2010年的隐球菌病共8769例，其中2371例为CNS感染（27%），仅16%有AIDS/HIV，17%没有基础疾病2011年台湾报道2000-2007年中共845例隐脑（42%），隐脑年平均发生率为4.7例/100万，其中12.9%合并HIV感染可能的感染途径吸入空气中的孢子，此为主要途径；创伤性皮肤接种；吃进带菌食物，经肠道播散全身引起感染。隐球菌病诊断临床表现及影像学呈多样性和无特异性组织病理

确诊标准

正常无菌部位真菌培养

阳性率不高隐球菌病组织病理诊断镜检肉芽肿性病变：大量多核巨细胞及组织细胞增生形成，散在或成堆分布。隐球菌孢子：多核巨细胞和巨噬细胞胞质内、病灶间质可见圆形或卵圆形呈空泡状的单个孢子，芽生，胶样荚膜周围组织多少不等的慢性炎细胞浸润，以淋巴细胞、浆细胞为主，另有少量嗜酸性粒细胞，中性粒细胞难见。隐球菌病组织病理诊断HE染色：荚膜无色或稍呈淡蓝色，周围有一层透明晕D-PAS染色（碘酸雪夫）：紫红色MC（黏液卡红）：鲜红色GMS特殊染色（Gorcott六胺银）：黑色H&EMucicarmine

PASGMS隐球菌病诊断涂片法墨汁染色：脑脊液、痰、血、活体组织等隐球菌病诊断血或脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测

(1)敏感性和特异性高国外研究其灵敏度和特异度为93％～100%，国内报道其灵敏度和特异度均为100％。

(2)抗原滴度与疾病转归呈正相关，可指导治疗与判断预后，但不能作为治愈依据

隐球菌乳胶凝集试验干扰因素假阳性

RF阳性血清（随着RF浓度的升高,其假阳性率也呈逐步上升的趋势。）

TB患者

ANA阳性血清无干扰

隐球菌---

中枢神经系统感染中枢神经系统隐球菌感染概况中枢神经系统的真菌感染：隐球菌最常见全球每年约有100万HIV相关性隐脑患者国内多以散发、非AIDS人群为主上海华山医院154例

非HIV患者隐球菌脑膜炎总结病例数非HIV患者隐球菌脑膜炎的诊断例数呈逐年稳步上升趋势(P=0.003)黑线：总例数黄线：无易感因素

蓝线：存在易感因素154例患者中，仅有51例(33.1%)存在易感因素易感因素包括

(1)长期应用糖皮质激素21例

(2)自身免疫疾病17例

(3)糖尿病14例

(4)使用免疫抑制剂13例

(5)肝硬化12例

(6)慢性肾病11例中枢神经系统隐球菌感染概况侵犯中枢神经系统的原因①脑脊液中缺乏抗体；②脑脊液中缺乏补体激活系统；③脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长。临床上可分为4型：脑膜炎型脑膜脑炎型肉芽肿型囊肿型非HIV患者隐球菌脑膜炎临床特点头痛（100%）发热（81.2%）脑膜刺激征（71.4%）呕吐（63.4%）意识障碍（46.8%）癫痫发作（28.6%）听力下降（24.7%）视力下降（21.4%）脑疝（19.5%）肢体活动障碍（18.2%）隐球菌脑膜炎极易被误诊误诊结核性脑膜炎和部分治疗后的化脓性脑膜炎医师忽视了隐球菌感染的可能，未及时送检隐球菌实验室将显微镜下墨汁染色的隐球菌误认为大淋巴细胞为减少误诊，提高早期确诊率，应对疑似患者在疾病早期反复行脑脊液的乳胶凝集试验和墨汁涂片染色隐球菌脑膜炎

—特征性表现起病方式：多数慢性或亚急性起病临床表现：头痛：通常是最早或唯一的症状，以前额和颞区为主视力模糊、畏光、视力下降脑脊液：压力—明显升高糖—明显降低，甚至为零如何快速早期诊断？脑脊液涂片墨汁染色真菌培养组织病理学隐球菌多糖荚膜抗原检测如何快速早期诊断？脑脊液涂片墨汁染色脑脊液墨汁染色操作简单，可以早期、快速诊断隐球菌脑膜脑炎，但灵敏度仅在50%-80%，且依赖于检验者的技术水平。脑脊液培养菌落计数＜1000CFU/ml墨汁染色阳性率仅42%。阳性可以确诊，阴性不能排除诊断。如何快速早期诊断？脑脊液涂片墨汁染色真菌培养组织病理学隐球菌多糖荚膜抗原检测真菌培养和组织病理学检测均为确诊隐球菌病的“金标准”，但培养需要的时间较长(7-10天)，阳性率低；而组织病理学检测往往需要穿刺、活检等创伤性。如何快速早期诊断？脑脊液涂片墨汁染色真菌培养组织病理学隐球菌多糖荚膜抗原检测胶体金免疫层析Lateralflowassay(LFA)乳胶凝集试验Latexagglutinationtest(LA)酶联免疫分析法Enzymeimmunoassay(EIAs)三种方法比较20例确诊隐脑，37例非隐脑定性检测胶体金层析法简便、快速、便宜，适合临床初筛脑脊液标本胶体金乳胶凝集试验酶联免疫分析法灵敏度19/20（95%）19/20（95%）20/20（100%）特异度37/37（100%）37/37（100%）37/37（100%）耗时10min15-20min90-100min肺隐球菌病肺隐球菌病概况肺隐球菌病在肺部真菌病中占20%，排第2位(仅次于肺曲霉病)HIV/AIDS患者肺隐球菌病发病率为6～10%国内报道主要为免疫功能正常者，发病率约为0.4～0.9/10万国内1956年报道首例患者，近年来报道有上升趋势发病率男女之比约为2:1,发病年龄为20～65岁肺隐球菌病临床表现(1)无症状型

常见于免疫健全患者，大多在接受胸部X线检查时偶然发现(2)慢性型

常隐匿性起病，表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、夜间盗汗、气急、体重减轻、全身乏力和咯血等(3)急性型

表现为急性的严重下呼吸道感染,导致急性呼吸衰竭(ARF),尤其多见于AIDS患者，表现为高热、显著的气促和低氧血症肺隐球菌病影像学表现影像学表现各异,与患者的免疫状态相关免疫健全者肺部结节最多见约占66%免疫缺陷者表现为各种异常阴影，80%表现为渗出影易误诊为肺癌、肺炎或肺结核肺隐球菌病影像学表现影像学表现各异,与患者的免疫状态相关免疫健全者肺部结节最多见约占66%免疫缺陷者表现为各种异常阴影，80%表现为渗出影易误诊为肺癌、肺炎或肺结核国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析检索分析国内资料较全的59篇文献，共221例患者男女比例2.4﹕1，平均年龄40.2岁（20个月～78岁）死亡率7.2%，治疗后痊愈92.7%，1例自愈并发隐球菌脑膜炎者占24.0%误诊率高达88.6%

主要误诊为：肺癌(44.1%)、肺结核(19.4%)、细菌性肺炎(11.8%)国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析确诊手段病理活检确诊(81.0%）脑脊液涂片或培养(10.4%)

呼吸道标本涂片或培养(7.2%)基础疾病或易感因素221例患者中，仅有59例(26.7%)存在基础疾病基础疾病包括

(1)糖尿病14例（24%）

(2)恶性肿瘤11例（19%）

(3)肝炎、肝硬化7例（12%）

(4)肺结核7例（12%）

(5)血液病4例（7%）

(6)风湿免疫病、肾病综合症4例（7%）

(7)AIDS3例（5%）隐球菌病治疗隐球菌的治疗治疗的目的治愈感染预防感染播撒至中枢神经系统治疗方案的选择感染的部位患者的免疫功能状态/基础疾病抗真菌药物的毒性隐球菌的治疗治疗人群所有HIV感染者非HIV感染者有免疫缺陷者有症状者持续或难治的肺部或骨骼感染需要手术治疗隐球菌的治疗药物多烯类二性霉素B、脂质体复合物、脂质体与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性↑氟胞嘧啶

阻断真菌核酸合成唑类抗真菌药物氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑抑制真菌细胞膜的主要成分麦角固醇的合成药物脑脊液浓度二性霉素B2～4%血浓度

24hr（半衰期）氟胞嘧啶64～68%3～6hr氟康唑50～60%27～34hr伊曲康唑低20～20hr伏立康唑60%6hr非HIV感染、非器官移植患者

隐球菌性脑膜脑炎抗真菌治疗推荐建议非HIV感染、非移植患者治疗方案疗程证据诱导治疗

AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)≥4周aB-II

AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)≥6周bB-II

AmBd(每日0.7~1.0mg/kg)≥6周cB-II脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶≥4周dB-III巩固治疗：氟康唑(每日400mg)8周B-III维持治疗：氟康唑(每日200mg)6-12个月B-IIIa无神经系统并发症、无明显基础疾病或免疫抑制、治疗2周后CSF培养阴性的脑膜炎患者治疗4周，在治疗的后2周，可以改用AmB脂质体剂型代替AmBd治疗。b合并神经系统并发症的患者，或治疗2周后CSF培养未阴转者，延长诱导治疗时间至6周。c不能耐受氟胞嘧啶的患者。d不能耐受AmBd的患者。IDSA隐球菌病治疗指南(2010年)非HIV感染、非器官移植患者

隐球菌性脑膜脑炎抗真菌治疗推荐建议非HIV感染、非移植患者治疗失败风险低的患者--治疗方案疗程证据诱导治疗

AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)2周B-III巩固治疗：氟康唑(每日800

mg，12mg/kg，口服)8周B-III维持治疗：氟康唑(每日200mg，口服)6-12个月B-III低风险定义：根据病史早期诊断、没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制