PCI围手术期抗凝治疗

1PCI围手术期抗凝治疗×××医院×××教授急性冠脉综合症的治疗ACUTECORONARYSYNDROMENoSTElevation-非ST段抬高STElevation-ST段抬高UnstableAngina不稳定性心绞痛NSTEMI非ST段抬高型STEMIST段抬高型保守治疗PCI治疗CABG治疗保守治疗PCI治疗CABG治疗溶栓治疗PCI治疗CABG治疗ACCF/AHAUA/NSTEMI指南修订进行诊断性造影ASA(ClassI,A)若ASA无法耐受，予氯吡格雷(ClassI,A)UA/NSTEMI诊断高度可能或确诊介入策略初始

阿司匹林+氯吡格雷(ClassI,A)可选择:依诺肝素或UFH(ClassI,A)比伐卢定或磺达肝癸钠(ClassI,B)选择处理策略冠脉造影前开始给予下列药物至少一种(ClassI,A)或同时(ClassIIa,B)：氯吡格雷静脉GPIIb/IIIa抑制剂支持同时给予氯吡格雷和GPIIb/IIIa抑制剂的因素包括：造影延迟高危患者早期出现复发缺血症状选择介入治疗作为初始治疗的UA/NSTEMI患者的处理原则4抗凝治疗的靶标抗血小板抗凝治疗组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原凝血酶(IIa)纤维蛋白原纤维蛋白血栓血小板聚集GPIIb/IIIa构象激活胶原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制剂FactorXaAT直接凝血酶抑制剂比伐卢定HORIZONS-AMI普通肝素低分子肝素STEEPLEExTRACT-TIMI25ATOLL间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠OASIS-6抗凝治疗在NSTE-ACS患者择期PCI中的应用STEEPLE研究设计i.v.UFH主要终点:48小时的非CABG出血70–100IU/kg(-GP//IIb/IIIa拮抗剂)50–70IU/kg(+GP//IIb/IIIa拮抗剂)ACTi.v.依诺肝素i.v.依诺肝素0.75mg/kg0.50mg/kg以GPIIb/IIIa拮抗剂的使用作为分层条件N=3,528PCIACT=活化凝血时间;CABG=冠状动脉旁路移植术;

GP=糖蛋白;UFH=普通肝素.MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17主要研究终点：与普通肝素相比,依诺肝素显著降低大出血相对风险57%依诺肝素0.5mg/kg(n=1,070)依诺肝素0.75mg/kg(n=1,228)UFH(n=1,230)p=0.051p=0.01意向治疗人群

(N=3,528)5.96.58.5012345678910轻微出血或大出血患者(%)p=0.007p=0.004p=0.30p=0.53–57%1.24.82.85.31.25.9大出血轻微出血MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17依诺肝素组抗凝血水平达标的病人比例

是普通肝素组的4倍p<0.001p<0.001使用了GPIIb/IIIa拮抗剂时，ACT的目标=200-300秒；未使用

GPIIb/IIIa拮抗剂时,ACT的目标是300-350秒

抗Xa活性=0.5-1.8IUMontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17STEEPLE研究小结计划行择期PCI的患者使用依诺肝素iv，与UFH相比，可显著减少出血并且疗效相似依诺肝素0.5mg/kg在PCI术中使用更安全,抗Xa水平在0.5-0.9IU/ml时安全性/有效性最好与UFH相比,依诺肝素0.5mg/kg及0.75mg/kg有效降低大出血相对风险57%与UFH相比，使用依诺肝素所观察到的临床利益为使用更轻松在PCI开始前单次iv冲击用或不用GPⅡb／Ⅲa抑制剂时，剂量均相似无须抗凝监测采用依诺肝素0.5mg/kg使得PCI后立即拔鞘成为可能抗凝治疗在STEMI患者择期PCI中的应用ExTRACT-TIMI25

研究设计STEMI<6小时

符合溶栓指征由医生根据情况选择溶栓药物普通肝素

60U/kg负荷剂量，

12U/kg/h维持48小时以上

依诺肝素

<75岁：30mgIV负荷剂量

皮下1.0mg/kgq12h(最多8天或用至出院)

≥75岁：无负荷剂量

皮下0.75mg/kgq12h(最多8天或用至出院)

肌酐清除率（CrCl）≤30：1.0mg/kgq24h双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗

主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林(ASA)最严谨的设计：充分考虑不同人群的实际情况，更接近真实世界的应用最严格的随访：整个研究20,506例患者，仅3例失访PCI-ExTRACT亚组研究：

ExTRACT-TIMI25研究中共有4676例患者接受了PCI治疗

10,256例分入依诺肝素组ExTRACT-TIMI25研究中共有20479例患者被随机分组

30天中共有2,272例患者接受了PCI治疗

10,223例分入普通肝素组

30天中共有2,404例患者接受了PCI治疗JAmCollCardiol2007;49:2238–46两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致天051015202530死亡或心梗再发患者的百分比(％)RR0.77p=0.00113.8％普通肝素依诺肝素10.7％051015JAmCollCardiol2007;49:2238–46依诺肝素与普通肝素相比，显著降低PCI患者死亡和再发心梗的风险达23％事件 依诺肝素 普通肝素 比值比 P值

n=2,236n=2,375TIMI严重出血 1.4％ 1.6％ 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI轻度出血 3.3％ 2.4％ 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI严重出血或4.6％4.0％1.15(0.88-1.51)0.310轻度出血 颅内出血 0.2％ 0.4％ 0.42(0.13-1.35) 0.182卒中 0.3％ 0.9％ 0.30(0.12-0.75) 0.006JAmCollCardiol2007;49:2238–46与普通肝素相比，依诺肝素不增加PCI患者的严重出血风险，且显著降低了卒中的发生率PCI-ExTRACT研究小结在PCI-ExTRACT研究的4,676例患者中与普通肝素相比，依诺肝素显著降低30天死亡或心梗再发风险达23%依诺肝素组需行PCI术的时间延迟，并且需要行PCI的患者明显少与普通肝素组在所有患者亚组分析中，临床的预后结果都有明显改善依诺肝素的安全性特征与普通肝素相似：在出血事件方面，两者没有明显差异与普通肝素相比，依诺肝素明显降低了卒中发生的风险（0.9%vs0.3%，P=0.006）抗凝治疗在STEMI患者直接PCI中的应用17OASIS-6研究设计TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30溶栓治疗,直接PCI或未实施再灌注随机化第一层无普通肝素使用指征第二层有普通肝素使用指征磺达肝癸钠

s.c.2.5mgqd/8天安慰剂8天普通肝素i.v.24-48h磺达肝癸钠s.c.2.5mgqd/8天12,092STEMI

患者N=2822N=2835N=3212N=321618与普通肝素或安慰剂相比，磺达肝癸钠减少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30天数累积风险0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730

普通肝素或安慰剂磺达肝癸钠P=0.00814%19然而，由于导管内血栓及手术并发症的增加，磺达肝癸钠在PCI患者中的应用受到一定限制磺达肝癸钠组导管血栓发生率更高(0vs22;p<0.001)血管突然闭塞、新发血管造影血栓、无复流、或穿孔在磺达肝癸钠组也更多(225vs270；p=0.04)0.50.70.81.01.21.41.62.0普通肝素或安慰剂更优HazardRatio全部无溶栓直接PCI<112>=112120922867543637895958613411.215.113.64.94.318.09.712.210.96.04.614.5起始再灌注治疗GRACE危险评分UFH/安慰剂磺达磺达肝癸钠更优

TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-3020STEMI患者行直接PCI术的抗凝困惑STEMI患者接受直接PCI术，其抗凝治疗缺乏大规模的循证证据依诺肝素Extract-TIMI25研究的PCI亚组，进行的手术为择期PCI。OASIS-6研究的直接PCI亚组中，与普通肝素相比，磺达肝癸钠未能减少死亡与再梗，且增加了手术并发症风险（无论是否应用普通肝素）。HORIZONS-AMI研究中，比伐卢定虽能显著降低30天的大出血与死亡率，但也增加了24h内支架内血栓的风险。GibsonCM,etal.JAmCollCardiol2007;49:2238–46.YusufS,etal.JAMA2006;295:1519–30.StoneGW,etal.NEnglJMed2008;358:2218–30.21PCI术后是否需要抗凝也一直存有争议既往的临床研究中，均未评估PCI术后的抗凝治疗。ACC/AHA指南：“如为简单病变，PCI术后停用抗凝”，但指南中未对简单病变作出定义。——ATOLL研究（2011年8月Lancet）首个在接受直接PCI术的STEMI患者中对两种肝素进行头对头比较的临床研究，且抗凝治疗持续至PCI术后22ATOLL研究设计STEMI→PrimaryPCIn＝910依诺肝素0.5mg/Kgiv.伴或不伴GPIIb/IIIan＝450普通肝素iv.伴GPIIb/IIIa:50-70IU不伴GPIIb/IIIa:70-100IU（根据ACT调节）n＝460PrimaryPCI依诺肝素40mgsc.qd普通肝素iv.或sc.30天随访直至出院直接PCIGillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.23基线情况尽早随机化，反映真实世界人群情况（包括休克、心脏骤停患者）入组前均未用抗凝治疗与溶栓治疗抗血小板治疗与真实世界相符，多数患者为双联甚至三联抗血小板治疗抗凝治疗包括术后应用普通肝素（n=460）依诺肝素（n=450）桡动脉入路66％69％支架植入94％96％应用GPIIb/IIIa83％77％应用阿司匹林95％96％应用氯吡格雷93％93％术后继续应用抗凝86％89％平均抗凝时间4.1天4.6天GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.24依诺肝素比普通肝素显著降低三联缺血事件（死亡/复发心梗/ACS＋急诊血运重建术）的相对风险达41％GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.25术中应用依诺肝素不增加手术并发症的发生，且导管内血栓罕见依诺肝素

n（％）普通肝素

n（％）P值ACS复发10（2％）20（4％）0.07紧急再次灌注5（1％）7（2％）0.5930天的支架内血栓4（1％）2（1％）0.45术后ST段回落<50％61（16％）62（16％）－术后未达TIMI3级血流44（12％）46（12％）－导管内血栓1（<1％）1（<1％）－GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.26依诺肝素显著降低死亡＋心脏骤停复苏的风险42％，且有降低全因死亡风险的趋势全因死亡死亡＋心脏骤停复苏GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.27安全性终点：无论何种出血定义，依诺肝素均不增加出血风险大出血小出血输血大出血＋小出血TIMI大出血GUSTO中重度出血GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.28依诺肝素的临床净获益显著优于普通肝素死亡＋心梗并发症＋大出血GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.29至6个月时，依诺肝素降低死亡率的趋势仍存在，死亡率绝对风险下降2.5％GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.30大出血↓57%(p=0.004)死亡＋再梗↓23%(p<0.001)三联缺血终点↓41%(p=0.02)ATOLL研究为接受直接PCI的STEMI患者术中及术后应用抗凝治疗提供了疗效与安全性证据，使得抗凝治疗的循证证据贯穿PCI