化学药品注射剂质量及稳定性研究与风险控制(霍秀敏)

化学药品注射剂质量及稳定性研究与风险控制

主讲人：霍秀敏讲习组成员：蒋煜、王鹏药品审评中心2008.10.

主要内容一、前言二、质量及稳定性研究的现状三、质量及稳定性研究与风险控制四、小结1一、前言质量研究、稳定性研究的目的质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析2质量研究的目的

--揭示药品的品质，制订合理的质量标准

--指导处方工艺的筛选

--建立进行稳定性试验的分析方法

稳定性研究的目的

--筛选和确认处方工艺及直接接触药品的包装材料和容器

--确定药品的有效期3质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析

--质量研究、稳定性研究的原则

《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》《化学药物杂质研究的技术指导原则》《化学药物稳定性研究技术指导原则》《化学药品仿制研究技术指导原则》

国食药监[2008]7号文附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行）4质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析

--质量研究、稳定性研究的关注点杂质控制无菌控制辅料控制5质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析

--质量研究、稳定性研究的风险分析杂质分析通过原料药的合成工艺、制剂的处方工艺分析可能存在的杂质通过稳定性研究分析可能产生的降解产物通过方法研究与验证分析其对杂质控制的可靠性通过安全性研究结果和方法误差分析杂质限度的合理性辅料用量分析通过制剂的处方工艺、稳定性及安全性研究结果分析辅料用量的合理性通过方法研究与验证分析其对辅料控制的可靠性无菌分析通过无菌检查方法研究与验证分析其对无菌控制的可靠性通过稳定性试验、容器密封性试验分析产品的无菌情况6二、质量及稳定性研究的现状认识不到位，缺乏风险意识关注点错位，重视质量标准，忽视风险分析、评估及控制研究不系统，内容不全面，未针对注射剂型的特点质量研究、稳定性研究与处方工艺研究、安全性研究脱节7明确几点共识：

--质量源于设计、过程决定质量、检验揭示品质

--树立风险分析、评估和风险控制的意识

--关注关键质量指标对产品安全性有效性的影响（杂质、无菌、辅料用量等）

--关注处方工艺研究、安全性研究与质量研究、稳定性研究的关系

（原料药的合成工艺、制剂的处方工艺、辅料的性能和安全性等）

--针对注射剂型的特点进行系统、全面的研究8三、质量及稳定性研究与风险控制（一）总体思路（二）具体的研究内容与结果评价（三）风险分析、评估与风险控制9（一）总体思路

----控制安全性风险：强化杂质、辅料、无菌等与安全性相关的质量的研究

----整体性和系统性：强化质量研究、稳定性研究与处方工艺研究、非临床安全性研究、临床研究的关系

----风险分析、评估与控制：强化风险分析和评估，通过科学严谨的研究过程控制风险，确保注射剂产品安全、有效、质量可控10（二）具体的研究内容与结果评价一般性的技术要求---相关的技术指导原则针对性的技术要求---化学药品注射剂基本技术要求（试行）

---在一般性技术要求的基础上制定

---针对注射剂研究和评价中存在的突出问题

---分析影响注射剂临床使用安全性的主要因素

---考虑品种的上市基础和临床应用基础强化了杂质等与安全性相关的质量指标的技术要求11（1）质量研究

通过全面、系统、科学的质量研究工作，揭示能够保证药品安全性和有效性的内在品质要求，并在此基础上制订可以控制药品内在品质的质量标准确定质量研究的项目、建立并验证分析方法、规定相关项目的限度，制订质量标准12确定质量研究的项目建立并验证分析方法规定相关项目的限度制订质量标准13质量研究项目的确定

通用性项目：中国药典、指导原则等例如：pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、渗透压、有关物质、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量等14

针对性项目：与剂型、具体品种等相关例如：大容量注射液的重金属、粉针剂的干燥失重/水分；抗生素等发酵来源药品的异常毒性、升压物质、降压物质

15

关注问题：抗氧剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性的辅料，应视具体情况进行定量检查16

建立并验证分析方法

常规项目：现行版药典收载的方法例如：pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、干燥失重/水分、渗透压、细菌内毒素/热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属等17方法适用性：辅料、杂质等干扰方法的修订：试验或文献依据新建立的方法：明确方法选择的依据，并进行详细的方法学研究，验证方法的可行性

18

与具体品种相关的检测方法例如：鉴别、有关物质检查、含量测定等方法的建立与验证可参考相关的指导原则：

《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》《化学药物杂质研究的技术指导原则》《中国药典》附录中有关的指导原则19方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法确定同一分析方法用于不同的检测项目其验证要求不同有关物质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择20规定相关项目的限度常规检查项：

参考《中国药典》等与具体品种相关的检测项目：参考相关指导原则，限度的确定要有试验或文献依据21关注问题：杂质限度创新性药物：基于杂质安全性评价的结果国外上市但国内未上市药物：

基于国外上市产品的杂质检测结果、质量标准的控制要求，原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得国外上市产品的质量控制信息，参照创新性药物的要求，进行相应的安全性研究22国内上市药物及其改剂型、改盐品种：

必须与上市产品（原则上为原发厂产品）通过质量对比研究确定限度的合理性；杂质的种类和含量应不多（高）于已上市产品如果杂质种类增多、含量增加，则应通过加强原辅料质量控制、优化处方工艺等降至上市产品规定的质控限度内；仍达不到要求，则进行必要的安全性研究如果上市产品杂质限度的确定依据也不充分，则不宜通过对比研究确定研制产品的限度

23制订质量标准（项目、方法、限度）

项目的确定质量标准的主要内容：药品名称，含量限度，性状，鉴别，检查，含量（效价）测定，类别，规格，贮藏，有效期24

检查项一般包括：pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重/水分、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、重金属、可见异物、装量/装量差异等

注意根据剂型、具体品种特点确定检查项例如，抗生素类一般还包括异常毒性、升压物质、降压物质等；大、小容量注射液不包括干燥失重/水分25

关注问题：根据研究结果确定是否对抗氧剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检测项目特别关注质量标准中和产品安全性、有效性相关的项目是否全面；仿制药应注意根据药品特点完善质量标准26

检测方法的选择

---经过方法学验证

---符合“准确，灵敏，简便，快速”的原则

---有一定的适用性和重现性27杂质检查：用于限度试验应选取灵敏度高和专属性强的分析方法；用于定量试验则应选用准确性好、灵敏度高和专属性强的分析方法定量测定：当鉴别和纯度检查保证了专属性和纯度的情况下，关注准确性、稳定性和可重复性仿制药：新建方法较国家药品标准中收载的方法在检测专属性、灵敏度、准确性、稳定性、耐用性等方面要有明显提高

28重点关注的问题

辅料问题

抗氧剂、稳定剂和增溶剂等的定量检查

杂质问题

有机杂质（即有关物质）检查的方法建立、验证和限度确定无菌检查方法问题无菌检查方法的验证，消除供试品抑菌性的影响29辅料问题

--辅料自身的毒性、刺激性例如：苯酚、吐温-80等

--辅料用量的变化可能影响药品质量，进而影响药品的安全性和有效性例如：抗氧剂的有效性等

视具体情况进行定量检查研究，并根据研究结果确定是否订入质量标准30例如：IronDextranInjection（右旋糖苷铁注射液）

美国药典：抑菌剂苯酚不得过0.5％中国药典：未做规定Fenoldopam

MesylateInjection（甲磺酸非诺多泮注射液）美国药典：抗氧剂焦亚硫酸钠不低于0.25mg/ml

中国尚未上市31杂质问题

--杂质研究的原则性要求建立合适的分析方法进行充分的方法验证确定合理的限度要求32

杂质研究的突出问题

--检测方法的建立缺乏针对性，验证不规范，不能有效检出产品中的杂质

--杂质限度的确定缺乏科学依据，杂质质控难以保证产品安全性33方法对结果的影响0.5％vs.2.0％方法学研究的误区？34杂质限度的确定依据？根据样品实测结果、稳定性研究结果根据原料药拟定标准并适当放宽根据国家药品标准规定的杂质限度根据英国药典、美国药典同品种的杂质限度根据上市同品种的检测结果根据动物试验样品的检测结果根据临床试验样品的检测结果35

杂质检查的方法学研究

---分析杂质谱：可能的杂质是什么？

---建立检查方法：基础是什么？目标在哪里？

---确认杂质：杂质的安全性等信息？

---进行充分的方法验证：峰纯度考察的价值？杂质的检测限？

---考虑分析方法的局限性：多种方法的相互比较、相互印证、相互补充36杂质限度的确定

---创新性药物：基于杂质安全性评价的结果

---国外上市但国内未上市药物：

基于国外上市产品的质控信息，或者基于杂质安全性研究结果

---国内上市药物及其改剂型、改盐产品：

基于上市产品的质控信息，或者基于杂质安全性研究结果37确定杂质限度的首先考虑因素：杂质的安全性安全性决定药品中所能接受的杂质水平杂质安全性信息来源于对杂质进行的安全性研究（直接）和已上市产品的杂质对比（间接）可靠文献报道的杂质毒性（文献）38确定杂质限度的其他考虑因素：杂质限度与制备工艺的关系制备工艺决定药品中真实的工艺杂质水平杂质限度与稳定性的关系药品的稳定性决定降解产物的水平杂质限度与分析方法的关系分析方法决定可检测出的杂质水平39杂质限度与药物代谢的关系如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则可不考虑其安全性杂质限度与临床用药的关系对于用于某些适应症的药物，可以根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整40案例分析1：某创新性注射液的原料药ImpurityProposedlimitTox/ClinbatchesCommercialbatchesA0.2%＜LOQ＜LOQB0.2%0.06-0.5ND-0.2C0.2%0.05-0.3ND-0.1D0.1%＜LOQ＜LOQUnknowneach0.1%ND-0.2＜LOQ-0.1Totalunknown0.5%0.3-0.80.1-0.4Totalimpurities1.0%0.3-2.00.3-0.8

Thevalidatedlimitsofdetection(LOD)andquantitation(LOQ)are0.02%and0.05%respectively.(“ND”=notdetectable)41

在日剂量为0.5g的前提下：杂质A：0.2%的限度高于毒理和临床研究用样品的检测结果，也高于生产样品的实测结果；按照相关指导原则，收紧到0.1%是可以接受的限度，生产样品也不难达到杂质B：0.2%的限度有毒理/临床样品数据支持，但和生产样品的实测结果相比过紧；放宽到0.3%仍可以保证安全性，同时也可以避免质量符合要求的产品被判定为“不合格”42杂质C：0.2%的限度有毒理/临床样品数据支持，也和生产样品的实测结果一致杂质D：0.1%的限度高于毒理/临床样品、生产样品的检测结果，但符合相关指导原则的要求单个未知杂质：0.1%的限度符合相关指导原则的规定未知杂质总量（0.5%）和杂质总量（1.0%）与各种批次的杂质数据、单个杂质限度的加和基本一致43案例分析2：某仿制注射剂

RRT杂质仿制品上市品批次1批次2批次3批次1批次2批次30.29------0.170.15--0.50A0.480.470.390.030.020.010.63-0.67------0.270.260.260.81-0.83B0.220.280.260.080.04--1.10C------0.750.730.531.20-1.24D0.330.210.290.04--0.031.28未知0.260.200.210.020.03--1.31未知0.170.170.15------1.80未知0.08----------44

最大日剂量为300mg（质控限度0.2%）；仿制品中三个已知杂质（A、B、D）高于上市品，且高于0.2%；此外，未知杂质（RRT1.28）也高于0.2%杂质A：缺乏试验和文献资料支持其安全性杂质B：为一上市药物，有长期人用历史；文献资料显示其在体内转化成主药杂质D：文献显示其为主药在人体的主要代谢产物RRT1.28：缺乏试验和文献资料支持其安全性45按ICH指导原则进行了遗传毒性试验、重复给药毒性试验杂质拟定限度研究样品A1.0%1.47%B0.5%0.98%D0.5%0.21%RRT1.280.5%0.95%RRT1.310.2%0.31%46制剂杂质研究的两种模式：在对原料药杂质进行充分研究并有效控制的基础上，制剂杂质控制主要针对制剂生产、贮存过程中产生的降解产物在制剂杂质控制中全面研究并控制包括原料药的工艺杂质和降解产物、制剂生产和贮存过程中产生的降解产物在内的杂质47

（2）稳定性研究

通过揭示药物稳定性特性，结合药理毒理和临床方面可接受情况，为质量标准项目和限度的确定提供依据，确定药物适宜的包材和贮藏条件以及保持其安全有效特性的期限稳定性试验设计、研究内容、分析方法和结果评价48稳定性研究的试验设计稳定性研究的试验内容稳定性研究的结果评价49稳定性研究的试验设计

---样品的批次及规模

---样品的包装及放置条件

---考察时间点

---考察项目及分析方法

性状、pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量（效价）测定

50稳定性研究的试验内容

---常规研究内容影响因素试验、加速试验、长期试验

---特殊研究内容冻融试验/热循环试验配伍稳定性试验/临床使用条件下的稳定性

51稳定性研究的结果评价

---贮藏条件的确定

综合稳定性试验结果，结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析并确定新药：一般依据长期试验的试验条件确定仿制药：根据稳定性研究结果，并参考已上市同品种的贮藏条件52

---包材/容器的确定首先应选择可作为注射剂包材/容器的材料应根据特定的处方，选择最佳的灭菌方法，然后再选择包材进行包材/容器相容性研究，初步确定包材/容器的选择范围根据影响因素试验、加速试验和长期试验的研究结果，进一步验证所采用的包材/容器的合理性53

---有效期的确定注射剂的有效期应以长期试验的结果来确定确定的有效期应不超过所检测数据仍在质量标准规定限度之内的最后一个时间点54重点关注的问题稳定性研究的试验设计

---试验样品放置方法为观察内容物与胶塞的相容性，部分试验样品应平放、倒置

---考察指标细菌内毒素/热原、无菌：至少应在试验起始点和终点进行考察抗氧剂、抑菌剂、稳定性等的含量55稳定性研究的试验内容

---采用半透性容器包装产品例如多层共挤PVC软袋注射液，加速试验应在40℃±2℃、RH20％±2％的条件下进行中国药典：RH20％±2％指导原则：RH20％±5％56

---冻融试验/热循环试验温度变化可能引起物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品，需要考察运输或使用过程中由于温度变化可能对质量造成的影响温度变化范围在冰点以上的药品，试验应包括三次循环，每次循环在28℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天可能暴露于冰点以下的药品，试验应包括三次循环，每次循环在-10-20℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天57

---配伍稳定性试验

对于需要溶解或者稀释后使用的注射液、粉针剂等，按照临床使用方法配制成溶液/混悬液，考察该溶液/混悬液在一定时间内的稳定性，以确定配制后的贮存条件、使用时间对临床拟配伍使用的溶液均应考察考察时间应涵盖预定的临床使用时间考察指标应与产品的特点相适应58---应进行与包材/容器的相容性研究主要考察以下两方面：药品成分（包括主成分、辅料）的吸附与渗出包材组分（单体、催化剂、添加剂等）的浸出应采用实际的药品进行考