呼吸道感染常用口服抗生素药理学特性比较

呼吸道感染常用口服抗生素药理学特性比较抗生素与人体菌群平衡的考虑

抗生素

细菌人体抗生素的应用必须考虑这三者的关系抗菌药物体内疗效的决定因素对细菌产生的酶稳定生物利用度高组织穿透性好希刻劳分子结构与药代特点分子极性决定了穿过肠粘膜能力阴离子单极性疏水口服β-内酰胺类抗生素，主要通过肠道细胞中的单纯扩散吸收，胞浆刷状缘膜—脂质屏障限制了其吸收率兼性极性亲水β-内酰胺类抗生素则通过质子以来双肽主动运输通道吸收，这过程为耗能过程，并且有结构特异性由于希刻劳分子中质子化氨基基团及其结构特异性，使希刻劳具有良好生物利用度头孢克洛对细菌β-内酰胺酶的稳定性显著增强希刻劳发展简史1974年14届ICAAC报导1979年美国上市属第二代头孢菌素，临床应用至今已30年应用于咽炎、扁桃体炎AECB（AcuteBacterialExacerbationsofChronicBronchitis）急性支气管炎继发性细菌感染希刻劳分子结构头孢克洛分子结构3-氯-7-D-（2-苯基甘氨酸基）-3-头孢烯-4－羧酸单水化合物属于极性和两性头孢菌素，Cl取代增强了对嗜血流感活性游离α-氨基是质子化集团，羧基在酸性pH中去质子化双极性分子结构，增加了穿透细胞外膜的能力3位上的氯原子增加了对-内酰胺酶稳定性与细菌细胞壁PBPs有高度亲和力，抑制细菌细胞壁粘肽链的交叉连接，使细菌细胞壁不能合成希刻劳独特结构的特点其组织穿透能力、对β-内酰胺酶的稳定性显著增强希刻劳分子结构与作用化合物离子极性决定了其亲水性和疏水性亲水性和疏水性特点影响药物与胞浆膜（G+菌）或胞周间隙（G-菌）特异蛋白质受体（青霉素结合蛋白PBP）结合能力，所以分子极性不同药物与这些受体结合能力不同头孢克洛体外抗菌活性(敏感率和耐药率%)

流感嗜血杆菌 副流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌金葡菌大肠杆菌 酶(-) 酶(+) 酶(-) 酶(+) 酶+(MSSA)敏感率 92 90.2 98.2 90.6 99.596.2 85.3耐药率 2.3 4.5 0.7 3.1 01.0 8.1PrestonDAJChemother.1998;10:195,全球10个国家近700株临床分离株希刻劳分子结构与抗菌活性头孢菌素类MIC(mg/L)金黄色葡萄球菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌产气肠杆菌头孢来星3.5头孢氨苄6.4头孢克洛6.01.00.60.6*R:MIC≥32mg/l，CLSIVOL28NO.13种口服7β-D-苯甘氨酰氨基-3-置换的头孢菌素的抗菌谱*希刻劳分子结构与抗菌活性头孢克洛头孢丙烯金黄色葡萄球菌3-80.25-1表皮葡萄球菌2.516肺炎链球菌0.50.25-1化脓性链球菌0.1-1.5<0.06流感嗜血杆菌4-161.56-16克雷白菌株≤12>321、资料来自Micromedex2、由于头孢克洛具有免疫增强作用，故体内效应较体外效应更强头孢克洛与头孢丙烯对部分常见菌株MIC90（μg/ml）比较希刻劳分子结构与抗菌活性MIC90mg/l和耐药率%括号中数字为菌株数*部分菌株产β内酰胺酶；细菌阿莫西林阿莫西林-克拉维酸头孢克洛头孢克肟MIC90R%MIC90R%MIC90R%MIC90R%化脓性链球菌(79)0.2500.2500.1200.250肺炎链球菌(37)0.1200.120100.250金黄色葡萄球菌(45)*≥12891.11629.23227.7≥12891.1流感嗜血杆菌(56)*4**200.258.9***副流感嗜血杆菌(31)*8200.250100.510卡他莫拉菌(36)*≥12866.70.250165.515.6**对阿莫西林-克拉维酸1.8%R而对头孢克洛0%R的1结果不可能***NCCLS（1993）的药敏判断标准：头孢克肟MIC≤1mg/l敏感，因此该耐药率需更正为0.0%肺炎球菌对部分有口服活性β内酰胺类抗生素的体外药敏头孢克洛生物利用度高希刻劳分子结构与耐受性口服抗菌药物最常见不良事件为消化道不良反应影响口服抗菌药物消化道不良反应因素生物利用度与肠道残留率消化道直接作用肝肠循环百分率主要排泄途径有无经肠道排泄活性代谢物抗生素肠道残留物量的主要因素

与肠道菌群因果关系抗生素直接刺激口服生物利用度酶灭活活性药物残留非特异性腹泻特异性腹泻寄殖抵抗力降低(二重感染、菌群失调)中性的理化性质肠道排泄希刻劳分子结构与耐受性由于希刻劳双极性，使其具有下列特点生物利用度>90%主要经肾排泄，尿中回收率>70%无活性代谢物无肝肠循环无直接消化道刺激反应（一水化合物）具有15%自然降解率正是上述特点，使本品与其它口服抗菌药物相比消化道不良反应明显降低，提高了耐受性希刻劳分子结构与生物利用度及药代希刻劳生物利用度90-95%头孢布烯85%；头孢泊肟酯51%；头孢他美酯50%；头孢克肟48%；头孢呋新酯36%禁食状态服用1hr达峰，85%原型经肾排出，15%经自发性降解，无肝代谢，高吸收率使具有高组织穿透率与低消化道发生率剂量100-1000mg，剂量与血浓有良好线性关系无活性代谢产物加之半衰期短，体内无积蓄现象希刻劳的生物利用度1、Dataonfile2、ClinTher.1991;13:189-1933、SidesGD,FransonTR,DesanteKA,etal.Acomprechensivereviewoftheclinicalpharmacologyandpharmacokineticsofcefaclor.ClinTher.1988;11(supplA):5-194、HyslopDL.Cefaclorsatetyprofile:aten-yearreview.ClinTher.1988;11(supplA):83-945、HampelB,LodeH,BrucknerG,etal.Comparativepharmacokineticsofsulbactam/ampicillininhumanvolunteer.Drug.1988;35suppl7:29-336、GoochWM3rd.BlairE.PuopoloA.Effectivenessoffivedaysoftherapywithcefuoximeaxetilsuspensionfortreatmentofacuteotitismedia.PediatrinfectDisJ.1996;15(2):157-1647、RodvoldKA.Clinicalpharmacokineticsofclarithromycin.ClinPharmacokinet.1999;37(5);385-3988、PiscitelliSC,DanzigerLH,RodvoldKA.Clarithromycinandazithromycin:newmacrolideantibiotics.ClinPharm.1992:11(2):137-1529、陈慧中.头孢地尼药理和临床应用的研究发展.中国实用儿科杂志.2004;19(4):249-251一般认为，口服药物胃肠道吸收率越高，对肠道正常菌群影响小，胃肠道不适和腹泻的发生率越低

胃肠道副反应发生率胃肠道吸收率常用口服β内酰胺抗生素的腹泻发生率儿科病人1741个疗程阿莫西林-克拉维酸41.8%(n=395)阿莫西林15.4%(n=240)头孢克洛8.3%(n=652)头孢呋辛酯11.3%(n=203)复方磺胺9.2%(n=251)头孢克洛组织穿透性良好希刻劳分子结构与呼吸道粘膜良好穿透性呼吸道感染，细菌首先侵入粘膜，并在感染过程中潜伏在粘膜中治疗呼吸道感染抗菌药物应具有呼吸道粘膜良好穿透性希刻劳分子结构与其抗菌活性

（阴阳俱全）的关系亲水性(a)(b)革兰阳性菌革兰阴性菌疏水性脂多糖包膜外膜内膜肽聚糖PBP磷壁酸肽聚糖胞浆膜PBPa=疏水性（阴性电荷为主，但为阴离子和多阴离子极性）b=亲水性（阳性电荷为主，兼性和多阳离子、阴离子极性）主要活性次要活性这个模式图显示了β内酰胺类分子作用于胞浆膜上或内膜上特异性青霉素结合蛋白（PBP）的难易程度。这种结合受细菌种类、抗生素亲水性和疏水性的影响，药物的亲水性和疏水性主要取决于阴离子和阳离子极性基团的数量和分布希刻劳分子结构与穿透速度希刻劳进入G-菌胞周间隙速度取决于双极性中阳离子基团，与其它以阴离子极性为主的β-内酰胺类抗生素相比，穿透G-菌细胞壁速度要快渗透系数（P）和在大肠杆菌LC411中的相对穿透指数（R）口服头孢菌素P(nm/s)*R(%)头孢克洛295.8(8.6)100头孢呋辛161.2(8.4)54.5头孢布腾190.6(17.1)64.4头孢他美206.0(32.8)69.6*平均值(标准误)渗透系数（P）和在卡他莫拉菌LC7007中的相对穿透指数（R）口服头孢菌素P(nm/s)*R(%)头孢克洛149.9(11.1)100头孢呋辛51.6(12.1)34.4头孢布腾38.3(7.8)25.5头孢他美19.8(2.3)13.2*平均值(标准误)27Dataonfile.LillyResearchLabEdenT,AnariM,ErnstsonS,etal.Penetrationofcefaclortoadenoidtissueandmiddleearfluidinsecretoryotitismedia.ScandJInfectDis1983;Suppl39:48-52张秀珍，胡云建，赵敏等.2001-2003年社区呼吸道感染病原菌耐药动态.中华医院感染学杂志.2004;14(7):744-748希刻劳在血液及组织中浓度希刻劳对流感嗜血杆菌的MIC值3头孢克洛在下呼吸道和间质中穿透性部位剂量(mg)给药后取样时间(h)浓度(mg/kg/l)痰500q6h240.44粘液脓性痰500q8h240.57支气管粘膜500q8h32-484.43肺泡上皮衬液750q12h42.71水泡吸出液500single37.9MAZZEIT.JournalofChemotherapy2000;12(1):53-62希刻劳分子结构与呼吸道粘膜良好穿透性由于希刻劳双极性中阳离子基团与其它以阴离子极性为主β-内酰胺类抗生素相比穿透速率快，感染部位药物浓度高，有更强抗菌效应口服头孢菌素P(nm/s)*R(%)头孢克洛149.9(11.1)100头孢呋辛51.6(12.1)34.4头孢布腾38.3(7.8)25.5头孢他美19.8(2.3)13.2从上表知对卡他莫拉菌，头孢克洛穿透率（渗透系数）是头孢呋辛3倍和头孢布腾的4倍希刻劳分子结构与粘膜穿透性能穿透进入呼吸道粘膜渗透系数为头孢呋新3倍，为头孢布烯4倍安全性本品不良事件发生率较低上市后调查常见不良事件变态反应过敏反应血管神经性水肿面部水肿低血压1400例临床应用中>1%的AE发生率不良事件发生率(%)头痛4.9鼻炎3.9腹泻3.8恶心3.4阴道炎2.4阴道念珠菌病2.2腹痛1.6咳嗽增多1.5咽炎1.4瘙痒1.4PDR53rdEd.1999:P946希刻劳临床研究结果与其药理特点的关系头孢克洛治疗呼吸道感染疗效比较87888990919293949596头孢克洛羟氨苄西林/棒酸95%90%头孢克洛组：250mg，3次/日疗程：10天(N=55)羟氨苄西林/棒酸组500mg，3次/日疗程：10天(N=52)细菌性支气管炎ManiatisT,etal.CurrTherRes.1990;48:308有效率%讨论棒酸胃肠道吸收与羟氨苄青霉素不同步，达峰时间延迟于羟氨苄青霉素，影响二者协同作用对支气管粘膜穿透力弱二者疗效相似头孢克洛与其它头孢菌素疗效比较7项研究结果显示治疗支气管炎和肺炎效果与头孢丙烯、头孢布烯相似治疗慢性阻塞性肺部疾患加重期和社区获得性肺炎效果与头孢泊肟酯相似治疗肺炎效果与头孢呋辛酯相似治疗社区获得性肺炎效果与头孢地尼相似7项研究结果在临床疗效和细菌学效果均无统计学差异MeyersBR.ClinTher,2000;22:154头孢克洛与大环内酯类相比较抗生素和适应症剂量疗程(天)可评价病例数临床疗效(%)细菌学有效率(%)细菌性急性支气管炎/肺炎头孢克洛500mgTID108195.187.9阿奇霉素500/250mgQD1/419196.388.2肺炎头孢克洛500mgTID1039100.092.6阿奇霉素500/250mgQD1/43297.380.4DarkD.AmJMed1991;91(Suppl3A):31S-35SKinasewitzG,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:872讨论治疗支气管炎和肺炎效果与克