急性冠脉综合征的抗血小板治疗课件

从近期国际登记研究看急性冠脉综合征的抗血小板治疗AndersonGandChuE.NEnglJMed2007;356:209–211心脑血管疾病是全世界及中低收入国家的沉重社会负担根据疾病或障碍分类的健康生命损失(伤残调整生命年)和死亡心脑血管疾病心脑血管疾病心脑血管疾病的死亡率占低收入国家所有疾病死亡率的29％心脑血管疾病的死亡率占全世界所有疾病死亡率的30％FoxKAAetal.JAMA2007;297:1892–1900GRACE登记研究(1999－2006年)中STEMI患者的治疗趋势:

采用有循证医学证据药物治疗和介入治疗的患者逐年增加1A级证据的推荐用药药物治疗指南推荐的其它药品没有指南支持钙通道阻滞剂再灌注和介入治疗药物再灌注无再灌注心脏插管溶栓所有噻吩吡啶非他汀类降脂药噻吩吡啶（非PCI）

他汀类阿司匹林GRACE登记研究(1999－2006年)中NSTE-ACS患者的治疗趋势:

采用有循证医学证据药物治疗和介入治疗的患者逐年增加FoxKAAetal.JAMA2007;297:1892–1900药物治疗1A级证据的推荐用药指南提到的其它药品没有指南支持钙通道阻滞剂再灌注和介入治疗介入无再灌注心脏插管阿司匹林所有噻吩吡啶非他汀类降脂药噻吩吡啶（非PCI）他汀类NSTEMI和UA患者的院内及6个月时

临床事件发生率下降FoxKAAetal.JAMA2007;297:1892–1900院内结局6个月结局CHF或肺水肿死亡心源性休克＞24小时心梗或心梗复发脑卒中卒中死亡患者对于动脉粥样硬化血栓形成的认识和了解有限调查和研究主要集中于具体的风险因素区分疾病的不同表现地理区域局限(大部分在欧洲和北美)治疗手段有限(大部分是住院患者)缺乏整体的眼光缺乏对比亚组人群风险的能力普通公众的认识和了解水平很低原因现在的局限必须包括签署知情同意书年龄45岁的患者至少4个标准中的确诊患有脑血管疾病

缺血性脑卒中或

短暂脑缺血发作确诊患有冠脉疾病

心绞痛、MI、血管成形术 ／支架／搭桥术确诊曾患或现在有

间歇性跛行，并 伴ABI<0.9

男性³65岁

或女性³70岁当前吸烟

>15支烟／天1型或2型糖尿病高胆固醇血症糖尿病肾病高血压静息时任何一下肢踝臂指数(ABI)<0.9无症状性颈动脉 狭窄³70%至少存在一个颈动脉 斑块1个至少

个动脉粥样硬化血栓形成危险因素3REACH研究涵盖了有确诊动脉粥样硬化血栓形成疾病（AT）和只有高危风险的人群

纳入标准REACH患者基线特征入组人群68129(100%)仅有危险因素12419(18.2%)确诊患者55710(81.8%)单部位症状

80.6%二个部位症状17.4%三个部位症状1.8%中国：711中国：11（1.5%）中国：700（98.5%）中国：481(68.7%)中国：186(26.6%)中国：33(4.7%)82％的患者有动脉粥样硬化的临床表现*11.BhattDLetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.JAMA2006;295(2):180-189.20%的AT患者有多个部位的病变REACH入组患者基线特征：

动脉粥样硬化血栓形成疾病患者大多同时合并多个血管床病变冠心病PAD4.7%8.4%1.6%脑血管疾病 仅有高危因素患者18.3%44.6%59.3%的REACH研究对象有冠心病(CAD)1.BhattDLetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.JAMA2006;295(2):180-189.中国CAD：57.1％16.6%4.7%REACH研究对象中27.8%有CVD中国CVD：58.1％12.2%的REACH患者有PAD中国PAD：3.4％中国仅有高危因素患者比率：1.98％全球和中国入选患者随访1年内：

心血管死亡、非致死性MI和卒中持续升高5.94%心血管死亡/心梗/卒中时间(月)4.03%非致死性卒中心血管死亡非致死性心梗n=708累积事件发生率%全球数据1中国数据2

中国1年随访时心脑血管事件累积发生率高于全球中国患者卒中的发生率相对较高(4.03％)，可能与基线时有脑血管事件史患者所占比例较高有关StegPGetal.JAMA2007;297(11):1197–1206高润霖，吕传真代表中REACH研究中国参加者。JAMA中文版；2007年8月第26卷第4期*如短暂性脑缺血发作、不稳定型心绞痛、外周动脉疾病恶化；按年龄和性别调整0.80.8仅有多重危险因素组(n=11,766)14.412.8心血管死亡/心梗/卒中，因动脉粥样硬化血栓形成事件住院*4.74.2心血管死亡/心梗/卒中1.91.7非致命性卒中1.21.1非致命性心梗1.8确诊AT患者(n=53,390)1.7合计(n=64,977)心血管死亡全因死亡StegPGetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.JAMA2007;297(11):1197–12061年内每7名确诊AT的患者中就有1名会发生主要心血管事件总体 总体 总体CAD CVD PAD(n=38602)(n=18013)(n=8581)2.89 3.14 3.761.93 2.05 2.511.44 0.44 1.291.38 3.70 1.924.52 6.47 5.3515.2 14.53 21.141年中每6名CAD患者中有1人发生事件1年中每7名CVD患者中有1人发生事件1年中每5名PAD患者中有1人发生事件1年内每7名确诊AT的患者中就有1名会发生主要心血管事件患者(%)心血管死亡非致命性心梗

非致命性脑卒中心血管死亡/心梗

/脑卒中心血管死亡/心梗

/脑卒中/住院*单个动脉血管床病变多血管床病变按年龄和性别调整StegPGetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.JAMA2007;297(11):1197–1206有多血管床病变的患者，

1年的心血管事件发生率大大升高多个血管床出现动脉粥样硬化血栓形成病变的患者事件发生率较高*TIA、稳定心绞痛、其它动脉缺血性事件，包括外周动脉疾病恶化更新的发生率按年龄和风险因素调整StegPGetal.JAMA2007;297(11):1197–1206校正后年平均住院费用随着有症状疾病部位数的增加而显著升高

与只有CVD相比，存在2个部位的疾病的住院费用翻倍

与只有CVD相比，存在3个部位的疾病(CVD+CAD+PAD)，住院费用是前者的四倍AT患者的1年内采用血管介入或手术治疗的比率很高0.30.4截肢0.45.00.91.01.2PAD血管成形术/支架植入术0.50.9仅高危因素患者(n=11,966)0.8外周动脉搭桥术1.0颈动脉手术0.3颈动脉血管成形术/支架植入术1.0CABG2.9所有确诊AT患者(n=53,390)1.5CVD(n=18,013)2.4PAD(n=8,581)3.8冠脉血管成形术/支架植入术CAD(n=38,602)

CAD=冠心病;CVD=脑血管疾病;PAD=外周动脉疾病

CABG=冠脉旁路移植术;按年龄和性别调整StegPGetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigatorsJAMA2007;297(11):1197–1206随访2年时累积事件发生率约为随访1年时的2倍，患者发生事件的风险持续增加1.493.8512.202.646.2317.080510152025心血管死亡心血管死亡/卒中/MI心血管死亡/卒中/MI+住院率发生率1年2年1年和2年随访时的累积心血管死亡率、非致命性心梗/脑卒中+住院多个风险因素有症状的人群1年2年*事件曲线–首发事件5%10%全世界 北美拉丁美洲 西欧东欧 中东亚洲澳大利亚不同地区2年心血管死亡/心梗/卒中发生率*OhmanM,etal.WCCSeptember2006.Barcelona,Spain东欧和中东的心血管事件率（心血管死亡/心梗/卒中）的发生率远远高于全球平均水平全球 北美

拉丁美洲 西欧

东欧 中东亚洲 澳洲1-年2-年*Eventcurves–firstoccurrenceofevent2.5%5%不同地区的2年非致死性卒中发生率*

亚洲、东欧、中东、拉美等地区的非致死性卒中的发生率高于全球平均水平全球 北美

拉丁美洲 西欧

东欧 中东亚洲 澳洲1-年2-年*Eventcurves–firstoccurrenceofevent2.5%5%不同地区的2年非致死性心梗发生率*亚洲非致死性心梗的发生率居所有地区最低水平之一，而中东的发生率最高。启示动脉粥样硬化血栓形成(AT)是“全身性疾病”，而不是单个血管床的独立性疾病。稳定AT门诊患者心血管事件发生率很高，1年内每7个患者中就有1个会发生心血管事件，其中：1年中每6名CAD患者中有1人发生事件1年中每7名CVD患者中有1人发生事件1年中每5名PAD患者中有1人发生事件

AT患者发生心血管事件（心血管死亡/心梗/卒中）的发生率随着有症状的疾病部位数升高而明显升高，治疗费用也相应大幅增加。

AT患者中采用侵入治疗的比率很高，高达10%的PAD患者在第1年内采用了侵入性治疗，而CAD和CVD患者的这一比率分别为5%和1%

。对于采用内科治疗的患者，仍然需要强化有循证医学证据药物的使用，以使其得到同采用侵入性治疗的患者同样的保护。

随访2年时AT患者心血管事件发生率比1年时增加1倍，提示AT风险长期持续存在，对于这一疾病防治同样需要长期持续。需要尽一切努力，以降低AT事件高发率

防患于未然更重要！早期和长期抗血小板治疗

对ACS的临床结局的影响未阻塞的管腔血栓团块ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起引起斑块破裂处GPIIb/IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集GPIIb/IIIa纤维蛋白原动脉管壁血小板破裂的斑块ACS是由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起的，与增加心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定性心绞痛危险性相关的一组临床病状。ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征。ACS分类稳定型心绞痛不稳定型心绞痛非Q波心梗Q波心梗STEMIUA/NSTEMI动脉粥样硬化血栓形成新术语旧术语斑块破裂NSTE-ACSSTE-ACSACS患者的评估与处理流程**2007年中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南ACS主要治疗手段抗缺血治疗抗栓治疗：抗血小板、抗凝再灌注：血运重建（PCI，CABG）、溶栓调脂治疗血栓的形成凝血酶是损伤的组织、凝血块和血小板激活之间的联系胶原组织因子凝血酶血小板激活凝血酶原ADPTXA2血浆性

凝血血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集BeckerR,ButenasS,CarrM,etal,JInvasCardiol.2003;Aug(suppI):1-15

NarayananS.,AnnClinLabSci.1999;29:275-280纤维蛋白血小板UFHLMWH戊糖Xa因子拮抗剂凝血酶拮抗剂ASA氯吡格雷GPIIb/IIIa拮抗剂凝血酶拮抗剂凝血酶凝血酶的形成高度依赖于血小板膜的激活血小板P2受体及其信号转导(mod.afterGachetC,AnnuRevPharmacolToxicol,46:277-300,2006)GqCa2+ATPcAMPGPIIb/IIIa激活

血小板聚集放大启动ATPP2X1ADPP2Y1NF449MRS2179

MRS2500AC形状改变ADPP2Y12AR-C66096

AR-C67085

AR-C69931MX噻吩并吡啶类(噻氯匹定,

氯吡格雷

普拉格雷)AZD6140

INS化合物Gi分泌PGI2IPGsCLARITY

急救亚组研究:住院前氯吡格雷对比安慰剂(加溶栓治疗)ECG显示ST段恢复的患者(%)在救护车上给予氯吡格雷的患者伴ST段恢复VerheugtFetal.JThrombThrombolysis2006;Dec6[epub]p=0.02p=0.05给予负荷剂量后的时间3,491名<76岁的STEMI患者，接受溶栓治疗，

随机分组接受氯吡格雷或安慰剂，在救护车或入院时给药STEMI,ST段抬高型心肌梗死;ECG,心电图CLARITY血小板计数亚组研究:

氯吡格雷和再梗风险再梗的患者(%)氯吡格雷治疗消除了再梗风险随血小板计数的升高而升高3,491名STEMI患者按血小板计数分类<200201–300>300015105n=364n=9533.6%n=3235.4%9.0%n=370n=970n=3283.2%4.1%3.3%血小板计数(x103/μL)安慰剂+ASA氯吡格雷+ASAGibsonetal.AmJCardiol2006;98:761–763氯吡格雷75mg降低STEMI患者死亡、再梗、脑卒中发生率

随机分组后的天数(最长28天)安慰剂:N=22,891

(2,310次事件:10.1%)氯吡格雷:N=22,961

(2,121次事件:9.2%)事件(%)氯吡格雷安慰剂140072114286253978109%RRR

(p=0.002)COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-1621COMMIT主要终点:

死亡、再梗、脑卒中安慰剂:N=22,891

(1,845次事件:8.1%)氯吡格雷:N=22,961

(1,726次事件:7.5%)氯吡格雷安慰剂072114281406253978随机分组后的天数(最长28天)死亡率(%)7%RRR

(p=0.03)氯吡格雷75mg降低STEMI患者死亡率COMMITCOMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-1621联合主要终点:死亡

(院内死亡率)类型 氯吡格雷安慰剂 p值 (N=22,961)(N=22,891)氯吡格雷未增加院内大出血(0.58%) (0.55%)(3.6%) (3.1%)大出血

脑出血

致命 39 41

非致命 16 15

非脑出血

致命 36 37

非致命 46 36

所有大出血

134 125 0.59小出血

所有小出血

831 721 0.005COMMITCOMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-1621氯吡格雷安慰剂危险比&95%CI氯吡格雷更优安慰剂更优出血(22,960)(22,891)大出血82(0.4%)73(0.3%)小出血831(3.6%)721(3.2%)所有联合896(3.9%)777(3.4%)16%SE5升高(P=0.004)1.0氯吡格雷对非脑出血的影响ChenZM,etal.Lancet.2005;366:1607-1621氯吡格雷对死亡、再梗或脑卒中的影响氯吡格雷安慰剂危险比&95%CI氯吡格雷更优安慰剂更优事件发生日(22,958)(22,891)0463523(2.0%)(2.3%)1486527(2.1%)(2.3%)2–3449451(2.0%)(2.0%)4–7432463(1.9%)(2.0%)8–28295347(1.3%)(1.5%)合计21252311(9.3%)(10.1%)9%SE3(p=0.002)1.0ChenZM,etal.Lancet.2005;366:1607-1621随访12个月内患者从氯吡格雷治疗中持续获益主要终点:血管性死亡、心梗、脑卒中NEJM2001;345:494-5026安慰剂+ASA20%RRRp<0,00009n=12.562氯吡格雷+ASA累积风险随访(月)0,140,120,100,080,060,040,020,00036912CUREASA+氯吡格雷用于急性冠脉综合征心梗/脑卒中/心血管死亡/严重缺血*加其它标准治疗

YusufSetalfortheCURETrialInvestigators.Circulation.2003;107:966-972随机分组后的小时数累积危险率0.00.0050.0100.0150.0200.025024681012141618202224随机分组后24小时内安慰剂+ASA*氯吡格雷+ASA*34%相对风险

降低p<0.003氯吡格雷+ASA的扩大联合终点发生率为1.4%，而安慰剂+ASA组为2.1%CURE事后分析CURE负荷剂量氯吡格雷的作用用药24小时内就体现出来

且4小时后即有统计学差异试验

PCI后至30天的心血管死亡或心梗Sabatine,etal.JAMA.2005;294:1224-1232PCI预处理(300mg负荷量)事件1.00.252.00.5预处理更优不预处理更优OR(95%CI)PCI-CURE PCI-CLARITYCREDO 合计 p=0.0025与标准的300mg剂量相比，

600mg的负荷剂量很可能是抗栓方案的更有效剂量GurbelPA,etal.ThrombRes2006;119:563–7000.52.0血小板纤维蛋白血凝块的形成时间的绝对变化

(分钟)氯吡格雷300mg氯吡格雷负荷剂量更高的患者体外血凝块的形成更慢120名择期支架植入的患者接受标准或高负荷剂量氯吡格雷1.01.51.42氯吡格雷600mgn=73n=470.73p=0.01氯吡格雷预处理为择期PCI提供有效的保护Mooreetal.IntJCard2006012347PCI术后CK-MB>3xULN的危险比隐静脉血管成形术氯吡格雷预处理降低PCI后的CK-MB过度释放933名行择期PCI的患者565.5p=0.005多血管血管成形术2.51p<0.001无氯吡格雷

负荷量预处理2.02p<0.027氯吡格雷预处理伴PCI术后肌钙蛋白T升高的风险降低656名NSTECAD患者行择期PCI的观察性研究引自NienhuisMBetal.ThrombHaemost2006;95:337–340氯吡格雷与PCI后肌钙蛋白T升高的关系危险比1.011.370.680.890.961.462.071.240.670.00.51.01.52.02.53.03.2年龄(岁)心绞痛CCS4氯吡格雷预处理糖尿病男性多血管疾病多血管PCILAD的PCI曾行PCI吸烟1.15肌钙蛋白T升高风险降低肌钙蛋白T升高风险升高早期使用氯吡格雷表现为使STR增多血管造影前接受治疗的患者(%)SpontaneousSTRp=0.045p=94p=0.33p=0.96p=0.70206名因STEMI入院的连续患者，在PCI前，18%的患者ST段自动恢复(STR)JabarenMetal.AmJCardiol2006;98:1435–1438PCI术前早期使用氯吡格雷PCI,经皮冠脉介入术;STEMI,ST段抬高型心肌梗死氯吡格雷预处理对PCI显著有益4,160名计划行PCI的患者接受氯吡格雷300mgPCI前氯吡格雷预处理的益处引自:SzukTetal.AmHeartJ2007;153:289–295.ARR,绝地风险降低;TVR,目标血管血运重建;PCI,经皮冠脉介入术;CI,可信区间;MI,心肌梗死ARR:1.97

(95%CI,0.81–3.13)p=0.02重大不良事件发生的时间(天)负荷量预处理p=0.001植入支架后给予负荷量0.050.040.030.020.010.00051015202530死亡、心梗或反复TVR的累积风险早期采用氯吡格雷治疗伴心血管事件发生率降低0162927名患者在PCI后处方氯吡格雷23第30天时出现心血管事件的患者(%)2.86%氯吡格雷治疗延迟

<48小时的患者氯吡格雷治疗延迟

>48小时的患者5.24%冠脉植入支架后，延迟处方氯吡格雷伴第30天内不良心血管事件增多Brophyetal.AmHeartJ2006;152:263-945n=63/2202n=38/725调整OR1.77600mg的氯吡格雷负荷剂量可降低后续事件的发生率292名接受300或600mg氯吡格雷负荷剂量的支架植入的NSTEACS连续患者ST=支架血栓形成

Cuissetetal.JAmCollCardiol2006;48:1339–45无心血管事件生存(%)100809095p<0.0024300mg600mg事件(%)心血管事件010.0脑卒中300mg600mg302010085时间(天)ACS

事件ST心血管

死亡5.0氯吡格雷600Mg与300Mg负荷剂量ALBION:氯吡格雷600Mg可以更迅速地抑制血小板聚集抑制血小板聚集(%)更高剂量的负荷量伴更快速的抑制103名非ST段抬高的ACS患者随机分配接受

300、600或900mg氯吡格雷0Montalescotetal.JACC2006;48:931-805010203040123456时间(小时)5μmol/LADP*p<0.05与300mg相比900mg600mg300mg600mg300mg***900mg***高负荷量氯吡格雷显著减少

急诊PCI后的紧急血运重建30天时出现的死亡、心梗、

紧急血运重建或脑卒中(%)600mg负荷量可能比300mg负荷量更有效165名行急诊PCI的STEMI患者Jungetal.

AmJCardiol2006;Oct22-27(TCTAbstracts)014861012600mg负荷量300mg负荷量n=98n=673%11%42按紧急血运重建的差异驱动的主要终点p=0.021CIPAMI:研究设计入院前住院期间，至出院或第7天急诊行血管造影3主要终点PCI(次要终点)死亡、再梗、TVRRASA+

UFH/依诺肝素N=327氯吡格雷600mgN=327无负荷量根据研究者的治疗强烈建议PCI前给予氯吡格雷负荷量N=654STEMI急性STEMI<6h心绞痛>20分钟>2导联ST段抬高或新的/推测的LBBBZeymeretal.Cardiology2007;108:265-272研究设计氯吡格雷高剂量组氯吡格雷600mg负荷剂量第1天，

接第2-7天150mg;

第8-30天75mg氯吡格雷标准剂量组氯吡格雷300mg(+安慰剂)第1天，

接第2-7天75mg(+安慰剂);

第8-30天75mg随机分组随机分组ASA低剂量组第1天至少300mg;D2-D3075–100mg

ASA高剂量组第1天至少300mg;D2-D30300mg–325mg

ASA高剂量组第1天至少300mg;D2-D30300mg–325mgASA低剂量组第1天至少300mg;D2-D3075–100mg计划早期介入治疗的UA/NSTEMI患者，

即有意在24小时内尽早行PCI的患者随机分组PCI:经皮冠脉介入术UA/NSTEMI:不稳定心绞痛/非ST段抬高型心梗CURRENTNSTEMI患者要改善长期结局，可能需要更积极的治疗在荷兰，首次因心梗入院的回顾性分析ACS患者处理和结局中的关键差异NSTEMI患者接受更少的:

血管造影+血运重建氯吡格雷，出院时ACE抑制剂，出院时引自RasoulSetal.BMCCardiovascDisord2007;7:8.NSTEMI,非ST段抬高型心梗;STEMI,ST段抬高型心梗累积死亡率(%)2040p=0.0030123时间(年)0STEMINSTEMI氯吡格雷可降低NSTEMI患者1年严重心脑血管不良事件发生率1年事件率(%)p<