病例对照研究

病例对照研究

Case—ControlStudy王波研究实例

吸烟与肺癌的关系研究背景：20世纪前10年，在英国、德国和美国的男性人群中肺癌的发病率开始上升。英国的死亡登记报告显示：从1922年到1947年的25年内，肺癌的年死亡数从612例增加到9287例，几乎翻了15倍。瑞士、丹麦、美国、加拿大、日本、土耳其等国也呈上升趋势。根据过去50年人们生活中发生的较大的变化，提出来两个主要的假设：（1）空气污染：包括汽车尾气、柏油马路上的尘埃、工厂或燃煤的影响；（2）吸烟。1948—1954年间，Doll和Hill应用病例对照研究方法研究了吸烟与肺癌的关系。1Doll和Hill对设计的总体要求病例组：诊断明确，有代表性对照组：与病例组要有可比性回顾调查两组研究对象的吸烟情况，然后进行统计分析，判断吸烟与肺癌有无联系。RichardDoll（1912-2005）：英国“烟草致癌发现者”和“流行病学之父”。英国医学研究委员会副主任、主任，牛津大学医学部校长、牛津Radcliffe医院的皇家癌症研究基金会顾问。暴露史病例组对照组合计吸烟6886501338不吸烟215980合计7097091418肺癌病例对照吸烟史的比较χ2=19.13，OR=3结果分析1吸烟习惯与肺癌的关系吸烟量与肺癌的关系分组每日平均吸烟支数0<55-14>15人数病例组233250364649对照组2755293274649OR8.1011.5217.93χ2=43.15结论：吸烟的人更容易得肺癌，吸烟量越大人得肺癌的机会越大。病例对照研究的典范开创了生活方式的研究领域开辟慢性病病因学研究的新天地Doll和Hill(1952)的吸烟与肺癌关系研究的学术意义一、概述（一）概念病例对照研究（case-controlstudy）是选择研究疾病的一组病人（病例组）与一组无此病的对照（对照组），追朔两组人既往暴露于某个（某些）因素的情况，比较两组暴露比的差异，以判断暴露因素与某病有无关联。病例对照研究基本原理目标人群发病时序研究时序暴露未暴露暴露未暴露某病患者(病例)非患者(对照)可比acbda/(a+c)b/(b+d)比较暴露

指接触过某种与疾病或健康有关的因素；指人具有某种对疾病或健康有决定意义的特征或处于某种状态。如：性别、年龄、职业、血压值、体液理化指标等人体特征。病例与对照暴露史的比较

病例组的暴露比为a/(a+c)；对照组的暴露比为b/(b+d);

如a/(a+c)明显高于b/(b+d)，则疾病与暴露因素可能有关。暴露史病例组对照组合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+da+b+c+d（二）特点是在疾病发生后进行的。研究对象是按发病与否分为病例组与对照组。研究因素的暴露情况是通过研究对象的回忆获得的。先确定病人，再追溯可能与疾病有关的因素，即由果到因。只能推断暴露因素与疾病有无联系，不能证实其因果关系。（三）用途探索疾病可疑的危险因素深入检验某个或某些病因假设评价防治措施的效果

选择病例对照比较方法病例与对照的来源与选择方法样本大小估计确定调查因素种类调查表设计可能出现的偏倚及其避免或控制方法资料整理与分析方法所需经费概算人员分工与需要协作单位制定研究计划，主要考虑以下诸点：三、研究对象选择基本原则：（1）代表性病例——病例总体对照——产生病例的总体（2）可比性两组在主要人口学特征方面无明显差异

（一）病例选择

1.病例诊断可靠

①金标准

②国际、国内统一的诊断标准③如无统一标准，组织有关专家另行制订

冠心病：冠脉造影何耀：冠心病危险因素(被动吸烟)的流行病学研究.第三届国际心脏病预防大会：青年研究者奖现患病例优点：在较小范围或较短时间内可得到足够病例数缺点：（1）对暴露史回忆的可靠程度较差；（2）易掺入疾病迁延及存活的因素。一般来说，不提倡应用死亡病例。因为死亡病例的暴露信息主要由其家属提供，准确性较差。预后因素研究中，可采用死亡病例作为研究对象。对那些主要靠亲友提供资料的疾病（如儿童白血病的研究）也不排除应用死亡病例，因为无论患儿是否存活均由父母或其他亲人提供暴露史。对于发病率低且死亡率很高的疾病则不得不应用死亡病例进行调查，但在资料整理和分析时要充分考虑到可能的偏倚。死亡病例病例与对照的基本来源有两个以医院为基础的（hospital-based）以人群为基础的（population-based）（二）对照选择

比病例的选择更为费事和复杂,是研究结论可靠与否的关键1.选择方法和来源:(1)研究的总体人群或抽样人群中所有非病例

优点：代表性好缺点：耗费人力物力，无应答率高如：波士顿地区的膀胱癌病因研究1967.1.1-1968.6.30病例:111所医院,666名(几乎所有)对照:居民名册:先按比例随机抽取数千人,然后按病例的配对因素选择对照后各选500人(配比)配比因素配比因素必须选择那些明确能引起混杂作用的因子。年龄，性别，教育水平，社会地位是常见的混杂因素，常被用于配比。配比形式：1:1、1:2…1:M对照和病例的比例以不超过4为宜。病例对照配比比例与效率关系对照/病例净增信息量(%)检验效率15012171.3381.5451.653在吸烟与肺癌的病例对照研究中,病例与对照的配比条件不应包括:A.年龄B.性别C.职业D.住地及居住年限E.吸烟史四、样本含量估计方法有三：查表法公式法累计法

有关参数（1）人群暴露者比例：病例组暴露率（P1）对照组暴露率（P0）（2）相对危险度RR（优势比OR）（3）值，第一类错误，即假阳性率（0.05,0.01）（4）把握度=1-，即第二类错误,亦即假阴性率。查表法

在OR为2.5，P0为0.5时有3个数字：96、72、60。

96是M=1时，病例与对照样本数；72是M=2时，病例样本数；60是M=3时，病例样本数。例：为研究某地吸烟与口腔癌的关系，欲进行病例对照研究。已知该地人群吸烟率（P0）为50％，OR为2.5，把握度为0.9，问需要多少病例与对照？（2）公式法Zα、Zβ：α、β的标准正态差P0：对照组暴露率P1：病例组暴露率五、资料来源与收集方法（1）询问包括面询、函询、电话询问、自填问卷。（2）查阅记录包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。（3）测量包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。（4）现场观察根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。调查表基本结构封面信指导语：卷头、卷中问题和答案：开放式、封闭式编码和其他资料调查表设计要点问题设计的基本要求问题应具体、明确，不能抽象、笼统问题尽量通俗易懂用词要准确，避免产生歧义问题要尽量简短避免复合性或双重含义问题避免倾向性和诱导性问题按问题的性质和类别排列按问题的复杂程度或难易程度排列按问题的时间顺序排列按被调查者兴趣排列封闭式在前，开放式在后问题的排列问题的数目30分钟内完成填空式

你的年龄

岁；家里有

口人

是否式

你是学生吗？是□否□多项式

你目前的婚姻状况：A.未婚B.已婚C.离婚D.丧偶E.其他问题的形式矩阵式

很严重比较严重不太严重不严重不知道1.烟尘□□□□□2.污水□□□□□3.垃圾□□□□□表格式半封闭半开放式

你认为吸烟对人体健康有害吗?A.有害B.没有害C.不知道如果你认为有害,请举例说明

。吸烟情况调查1你过去是否吸烟（若填否，请直接跳转XXX）：（1）是（2）否2如果吸烟，现在每天吸多少.支3.你开始吸烟年龄

岁4.你戒过烟吗？（1）否（2）是戒过

年5.你现在还吸烟吗？（1）吸（2）不吸已戒

年……………调查因素要有明确的量的标准调查表常见问题调查用语的意思不明确，导致有不同的理解；问题设计过多，导致被调查者不愿合作；问题顺序不合理（一开始就询问较敏感的问题）；问题区间划分有重叠；问题分类不充分；询问的问题太复杂；诱导性提问。对调查员的要求：

①对调查表的使用要非常熟练和清楚②要有一定的文化修养，热情灵活③要有良好的职业道德④严守调查秘密调查注意事项调查前要经过严格培训与考核；调查员手册（须知、调查技术与方法、填表说明等）；调查时不带倾向性，要一视同仁。调查质量的监督与审查除培训调查员，尚可采用以下方法：①调查病例和对照同时进行（穿插进行）②从获得的调查表中，抽取部分（约10%-20%）再重新调查并比较两次结果的符合率③采用盲法调查误差（error）（1）随机误差（抽样误差；randomerror）（2）系统误差（systematicerror；偏倚；bias）六、偏倚及其控制

误差种类调查过程误差种类1.

确定调查对象系统误差2.

样本大小的估计随机误差3.

调查表设计系统误差4.

调查员培训系统误差5.

调查询问方式系统误差6.

应答率系统误差7.

资料整理计算机录入随机误差（一）系统误差（systematicerror）

是研究者所得出的结果与真实的客观结果之间的偏倚（bias），又称偏性。偏倚是由于研究对象的选择，资料收集的方法、方式不恰当、不正确所造成。（一）系统误差（systematicerror）

1.选择偏倚(selectionbias)

入院率偏倚(AdmissionRateBias)：也称Berkson

偏倚病人入院率不同（医院、病人双向选择）造成不同疾病入院率不同的原因：医院技术特长；患者疾病严重程度、经济状况、就诊方便程度等。控制：多医院、多科室选择对象选择的研究对象不能代表总体（一）系统误差（systematicerror）

1.选择偏倚(selectionbias)

现患病例－新发病例偏倚（Prevalence-incidenceBias）：也称Neyman偏倚。病例对照或现况研究中的的病例为现患典型病例，不包括死亡、病程短、轻型等病例。因此存活旧病例的信息可能只与存活有关，未必与发病有关，从而高估了暴露因素的作用；病例因疾病改变了生活习惯，从而低估了暴露因素的作用。例：Framingham心血管疾病研究：

队列研究：高胆固醇者患冠心病OR=2.4（有显著差异）

病例对照研究：高胆固醇者患冠心病OR=1.16(无显著差异)原因:患冠心病者诊断后戒烟、体育锻炼、注意饮食控制：尽量选择新病例（一）系统误差（systematicerror）

1.选择偏倚(selectionbias)

检出征候偏倚（detectionsignalbias）：暴露偏倚某因素本与致病无关，但可引起所研究疾病的症状或体征，从而促使患者早就诊，提高了早期病例检出率，过高的估计了暴露程度。例：病例对照研究发现，服用雌激素与子宫内膜癌发病有正关联。原因：雌激素促进子宫内膜生长，导致出血，频繁接受检查，促使早期发现子宫内膜癌患者。在从研究对象收取所需信息时产生的偏倚。其表现是使研究对象的某种特征被错误分类。回忆偏倚（recallbias）：

由于研究对象不能准确、完整地回忆以往发生的事情和经历时所产生的差异。

（一）系统误差（systematicerror）

2.信息偏倚(Informationbias)

原因：1.事件或因素频率低，被遗忘2.事件久远3.对调查事件的关心程度和回忆的认真程度例：孕妇接受X线照射：医院记录与回忆符合率73%流产史：前10年发生的，完整回忆率为82%；20年以前则为73%控制：选用新病例（一）系统误差（systematicerror）

2.信息偏倚(Informationbias)

报告偏倚（reportingbias；说谎偏倚）由于研究对象有意扩大或缩小某些信息造成的偏倚。例：缩小信息：性乱史；青少年吸烟史扩大偏倚：职业危害（为获取福利）测量偏倚（detectionbias）对研究所需指标进行测量时产生的偏倚。原因：调查方法、标准不统一，仪器不准；检验技术不熟；责任心不强。（一）系统误差（systematicerror）

2.信息偏倚(Informationbias)

控制：调查员培训，仪器标化（一）系统误差（systematicerror）

2.信息偏倚(Informationbias)

错分偏倚（misclassificationbias）疾病与对照错分：低估OR调查因素错分：OR升高或降低。既与研究疾病有关，又与研究因素有关的第三变量。年龄、性别是最常见的混杂因素。

性别

吸烟

肺癌（一）系统误差（systematicerror）

3.混杂偏倚(confoundingbias)

特点:(1)是疾病的一个病因或与疾病密切相关。(2)与被研究因素的暴露率密切相关；(3)分布不均衡。控制：

采用配对法采用分层分析运用多元回归（二）随机误差（randomerror）

亦称抽样误差，是由于抽样样本变异性所致。它取决于样本的大小与离散性。一般样本量增加，随机误差减小。

随机误差是可以估计和测量的。基本分析步骤(1)均衡性检验(2)显著性检验：2检验；(3)估计相对危险度，计算OR值；(4)估计OR值可信限，计算OR95％可信限；(5)剂量效应关系分析。(6)单因素和多因素分析六、资料整理与分析肿瘤家族史病例组对照组合计有8458142无57196253合计1412543951.成组资料分析（1）资料整理成四格表形式肿瘤家族史与口腔癌的关系研究(2)计算2（3）相对危险度（RR）或优势比（OR）相对危险度（RR）人群中暴露于某因素者某病发病（或死亡）率与非暴露者发病（或死亡）率之比，表示暴露者发生（或死于）某病的危险性或概率是非暴露者的多少倍。在病例对照研究中用优势比（oddsratio,OR）代替RR。OR（OddsRatio）：比值比、优势比、对角乘积反映暴露与疾病的联系强度。说明暴露某因素者患病的危险性是未暴露者的若干倍。

在①样本代表性较好，②研究疾病的发病率很低的条件下，a和b可以忽略不计，则：OR的95%可信区间为：意义：既往有肿瘤家族史患口腔癌的危险性是无家族史者的5倍。上例中：OR的95%可信区间（95%CI）：3.1～7.8OR>1：暴露因素的存在使疾病危险度增加，

正关联，危险因素OR<1：暴露因素的存在使疾病危险度减少，负关联，保护因素OR=1：无关联。OR（RR）意义0-0.3高度有益0.4-0.5中度有益0.6-0.8低度有益1.2-1.6低度有害1.7-2.5中度有害>2.5高度有害“负关联”，保护因素当OR＝1时，无关联“正关联”，危险因素OR（RR）在暴露与疾病关联强度上的意义病例对照研究资料归纳表分组暴露水平分级----合计01234病例a0a1a2a3a4----M1对照b0b1b2b3b4----M2合计N0N1N2N3N4T*ao与bo相当于四格表中c与d。（4）剂量效应关系吸烟与口腔癌的剂量效应关系组别每天吸烟支数01~5~15~病例组2(c)33(a1)250(a2)364(a3)对照组27(d)55(b1)293(b2)274(b3)合计2988543638x2-8.3415.5626.19OR1.08.1011.5217.93趋势x2=43.1，df=3，P<0.0012.配比资料分析配比病例对照资料归纳对照病例合计有暴露无暴露有暴露aba+b无暴露cdc+d合计a+cb+dN吸烟与口腔癌的关系对照病例合计吸烟不吸烟吸烟441357不吸烟38846计8221103病例对照研究的优