队列研究研课件

CohortStudy

队列研究王波1研究实例

吸烟与肺癌的关系（doll和hill）研究目的：验证吸烟是肺癌的病因（一）具体方法确定观察对象：全英国所有注册医生制定调查表：包括①一般情况；②研究因素：吸烟（吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限等）调查：信访。从1951年10月开始，以信函（调查表）访问为手段，调查了59600位医生，得到满意应答的40701名，其中男性34494人，女性6207人。2分组：调查对象按有无吸烟分为暴露组（吸烟）和非暴露组（不吸烟），两组年龄、性别等基本相同。确定观察期间和观察方法：随访观察期为20年，观察指标是肺癌死亡，观察方法仍为信访。阶段小结：此研究持续至1976年，共20余年，观察期中于1954、1956、1964和1976年多次进行了阶段小结，资料以男性为主作了多方面的分析。研究实例

吸烟与肺癌的关系（doll和hill）3戒烟与肺癌：戒烟可降低肺癌的危险性，随戒烟时间的延长，肺癌的死亡率也随之下降，有剂量反应关系。吸烟方式与肺癌：吸纸烟者死亡率最高（1.25‰），吸烟斗者最低(0.38‰)。吸烟深浅与肺癌：吸入肺部的深度愈深，发生肺癌的危险性愈大等等。研究实例

吸烟与肺癌的关系（doll和hill）5（一）定义（二）用途（三）种类（四）特点一、概述6（一）概念

队列研究（CohortStudy

）：定群研究、群组研究选择一个尚未发生所研究疾病的人群，根据研究因素的暴露与否分为两组(暴露组和非暴露组)，随访观察一定时间后，比较两组的发病率或死亡率的差异，以判断研究因素与疾病之间有无关联及其关联程度。同义词：前瞻性研究prospectivestudy随访研究follow-upstudy纵向研究longitudinalstudy7队列（cohort）具有某种共同特征、共同经历、暴露于某事物或某因素的一组人群。根据特定条件的不同队列可分为：

固定队列——在观察期内保持队列的相对固定。

动态人群——某队列确定后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可随时加入。9（二）用途

验证初步的病因假设一因一果、一因多果评价保护因素的自发的预防效果描述群体疾病的自然史观察群体中疾病发生、发展直到结局的全过程10（三）种类

根据研究对象进入队列时间及研究终止观察的时间不同，分为：

前瞻性队列研究历史性队列研究双向性队列研究11timeExposureStudystartsDiseaseoccurrenceExposureDiseaseoccurrencetimeStudystartsExposuretimeDiseaseoccurrenceStudystarts双向性队列研究回顾性队列研究前瞻性队列研究13前瞻性队列研究有明确检验假设；所研究疾病的发病率或死亡率一般不应低于5‰；有把握获得观察人群的暴露资料；有确定发病或死亡等结局的简便而可靠的手段；有把握获得足够数量的观察人群，并且该人群能被长期随访观察而取得完整可靠的资料；有足够的人力、物力和财力。14FamousExample

Framinhamheartstudy弗明汉心血管疾病研究In1948,theresearchersrecruited5,209menandwomenbetweentheagesof30and62fromthetownofFramingham,andbeganthefirstroundofextensivephysicalexaminationsandlifestyleinterviews.15FraminhamheartstudyhealthoutcomeStudybegins171948Framinghamheartstudybegins1956Findingsonprogressionofrheumaticheartdiseasereported1957Highbloodpressureandhighcholesterollevelsshowntoincreaselikelihoodofheartdisease1959Someheartattacksdiscoveredtobe“silent”(causingnopain)1961Theterm“riskfactor”introduced1962Cigarettesmokingfoundtoincreaseriskforheartdisease1965Firstframinghamreportonstroke1967Physicalactivityshowntoreduceriskofheartdisease.Obesityfoundtobeassociatedwithincreasedriskofheartdisease1970HighbloodpressureshowntoincreaseriskofstrokeMAJORMOMENTINTHEFRAMINGHAM

HEARTSTUDY18历史性队列研究有足够数量完整可靠的有关暴露的记录或档案材料；有可靠的的疾病诊断资料；可获得有关暴露与疾病关系的混杂因素的资料19根据1921～1949年英国男子膀胱癌死亡率算出预期死亡数（E），与实际死亡数（O）比较，接触2-苯胺者、1-萘胺，联苯胺的标化死亡比（SMR）分别为86.67，8.57和13.89。提示这3种染料有致膀胱癌作用。以后，英国和一些国家禁止生产2-萘胺与联苯胺，并被国际癌症研究中心（LARC）列入人类致癌物名单（1982），1-萘胺对人类致癌的证据尚不充分。21（四）特点

研究对象在设计时根据暴露分组。人群的暴露及其变化是自然存在的，不是人为干预的，属于观察性研究。追踪观察的是两组间的结局发生情况（发病、死亡和其他健康状况）的差异。是由因推果。其论证强度优于病例对照研究。22（一）确定暴露因素（二）确定结局（三）确定研究人群（四）确定样本大小（五）资料收集与随访二、研究设计23（二）确定结局结局(outcome)：指研究者预期的结果事件。结局不仅限于发病，还有死亡和各种化验指标，如血清抗体的滴度，血脂、血糖达到一定水平等。判断结局的标准应尽量采用国际或国内统一标准。需考虑到疾病的不同类型，不同临床表现等，应注意记录下其他可疑的症状或现象供以后详细分析。25在判断结局时应注意：

①终点判断的疾病诊断要准确，必须有明确

的统一诊断标准进行诊断，也可以从人口

统计资料中获取。

②发生或死于非终点观察疾病不应作为终点，

发病时应继续观察，死亡应作为失访。

26指对某因素有高的暴露水平的人群。在研究暴露与疾病的关联时，首先选择特殊暴露人群。某些职业中常存在特殊暴露因素，可能与某些疾病有关。所以某些职业人群也是特殊暴露人群。常用于历史性队列研究。例如：

特殊暴露人群联苯胺致膀胱癌——染料厂工人石棉致肺癌——石棉作业工人射线与白血病——放射科医生或接受过放射线治疗的人原子弹爆炸的受害者29指某行政区划或地理区域内的人群中暴露于所研究因素的人作为研究人群。选择指征：所研究的因素与疾病是人群中常见的；计划观察一般人群的发病情况。

一般人群30指作为一般人群的特殊形式，如医学会会员、工会会员等某些群众组织或专业团体成员，参加人寿保险或医疗保险的人员等。

优点：便于有效率地收集随访资料。

缺点：研究结果有一定局限性。

有组织的人群团体31选择原则：对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它因素或人群特征（年龄、性别、职业、文化程度等构成）应尽可能地与暴露人群相同。类型：非暴露组（对照）的选择内对照外对照一般人群对照多重对照32内对照：同一队列无暴露或暴露水平低者如Framingham心脏病研究外对照：在特殊暴露人群以外的特设对照放射科医师——五官科医师一般人群对照：发病或死亡率易得且稳定缺点：资料粗糙，项目不全注意：时间和地区应同暴露人群多重对照：多种对照方式33(四)确定样本大小相关参数一般人群的发病率水平：P0

暴露人群的发病率P1

或RR值（P1=RR×P0）显著性水平：α把握度(power)：即1-β34p0为非暴露组的发病率；p1为暴露组的发病率，q1=1-p1，q0=1-p0

若按10%失访率计算，则：n=N+10%N计算公式：35（五）资料收集与随访基线资料：暴露因素的暴露状况，疾病与健康状况，年龄、性别、职业、文化、婚姻等个人状况，家庭环境、个人生活习惯及家族疾病史等。随访资料：与获取的基线资料内容一致，但收集的重点是结局变量。

资料收集方法：

资料收集查阅记录或档案调查询问体格检查和实验室检查环境调查与检测36随访对象与方法：对暴露组和对照组应采取相同的随访方法，且在整个随访过程中，随访方法应保持不变。随访内容：

研究因素的暴露情况、与发病或死亡相关的情况整个人群人口变动情况随访37观察终点和终止时间：观察终点（end-point）：指研究对象出现了预期的结果，达到了这个观察终点，就不再对该研究对象继续随访。终止时间：是指整个研究工作截止的时间。随访随访时间取决于：暴露因素与疾病的联系强度疾病的潜伏期

38（一）率的计算（二）暴露与疾病关联强度的估计（三）剂量效应关系的分析三、资料整理和分析39队列研究资料整理的基本格式组别病例非病例合计暴露组aba+b非暴露组cdc+d合计a+cb+da+b+c+d暴露组发病率=a/(a+b)对照组发病率=c/(c+d)如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系。40（一）率的计算1.累积发病率（cumulativeincidence,CI）累积死亡率（cumulativemortalityrate,CM）n：观察期内被研究疾病的发病或死亡人数Ｎ：观察开始时的研究对象人数适用于：人群比较稳定412.发病密度（incidencedensity,ID）n：观察期内被研究疾病的发病或死亡人数PT：观察人时数（persontime）；PT=观察人数×观察时间人年：一个人观察一年即为一人年适用于：人群不稳定，存在失访42人时（persontime）计算

动态人群：不知道每个成员进入和退出的准确时间，只有每年横断面调查的资料。以平均人数乘观察年数得总人年数；平均人数为相邻两时段人口平均数或年中人数。年龄（岁）存活的人数人年数51.11.152.11.153.11.154.11.155.11.156.535~8836914992899414971097964121145~7117725773817351721571913215655~6440944212437546015057524319909合计20097206182104321366219822223093276例：35~岁组人年数=(8836+9149)/2+(9149+9287)/2+(9287+9414)/2+(9414+9710)/2+(9710+9796)/2×5/12=41211(人年)43

寿命表法：

Lx=Ix＋1/2(Nx－Dx－Wx)

Ix+1=Ix＋Nx－Dx－Wx其中：Lx为x时间内暴露人年数；Ix为x时间开始时的人数；Nx为x时间内进入队列的人数；Dx为x时间内出现终点结局的人数；

Wx为x时间内失访的人数

观察时间(年)（X）年初人数（Ix）年内进入人数（Nx）年内发病人数（Dx）年内失访人数（Wx）暴露人年数（Lx）11403794301425.521448452111464.03148060381504.5合计94394第1年暴露人年数为：L1=I1+1/2(N1-D1-W1)=1403+1/2(79-4-30)=1425.5第2年年初人数为：

I2=I1+N1-D1-W1=1403+79-4-30=1448第2年暴露人年数为：L2=1448+1/2(45-2-11)=1464以此类推，计算总人年。443.标化比（standardizedincidenceratio,SIR）（standardizedmortalityratio,SMR）研究对象数目较少，结局事件的发生率较低时以全人口发病（死亡）率作为标准人群理论发病（死亡）数=暴露人口数×

全人口发病（死亡）率45例：已知某厂20～24岁组工人500名，某年内其中2人死于肺癌，该年全人口该年龄组工人肺癌死亡率为1.8％，求SMR。

意义：该厂20～24岁组工人死于肺癌的危险是一般人群的2.22倍464、标化比例死亡比（standardproportionalmortalityrate,SPMR)：

用于得不到人群历年得人口资料，而仅有死亡数、日期和年龄时。

例：某厂20-40岁工人死亡总数为292，其中因结核病死亡100人，全人口该年该年龄组因结核病死亡者占全死因死亡数的比例为6.28%，求：SPMR=？说明该厂该年20-24岁组结核病死亡的危险是一般人群的5.45倍。47（二）暴露与疾病关联强度的估计1.相对危险度（relativerisk,rateratio,RR）

意义：表示暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍RR95%CI的计算公式为：480110强

弱无弱

强关联强度保护因素

RR

危险因素492.归因危险度（attributablerisk,AR）也称归因危险度

AR=Ie–Io

AR=I0（RR-1）意义：由暴露致的发病率或死亡率50RR与AR意义的差别RR说明暴露对于个体增加发生危险的倍数，AR是对暴露人群来说，暴露增加的超额危险度。疾病吸烟者不吸烟者RRAR(1/10万人年)(1/10万人年)(1/10万人年)肺癌48.334.4910.843.84心血管疾病294.67169.541.7125.13

RR具有病因学的意义。

AR更具有疾病预防和公共卫生上的意义。513.归因危险度百分比（attributableriskpercent,AR%)

：也称病因分值（EF）暴露者中由暴露所致的发病率或死亡率（Ie–Io

）占暴露者发病率或死亡率（Ie

）的百分比:如吸烟与肺癌关系研究表明：AR%=90.7%，说明吸烟者中的肺癌90.7%归因于吸烟。AR%=（Ie–Io

）/Ie=(RR-1)/RR524.人群归因危险度（PAR）

全人群中由于暴露于某因素所致的发病或死亡率。PAR=It–Io5.人群特异危险度百分比（PAR%）

全人群中由于暴露于某因素所致发病或死亡占全人群发病或死亡的百分比。PAR%=（It–Io）/It×100%53RR=Ie/Io=0.96‰÷0.07‰=13.7某吸烟与肺癌的队列研究资料中,已知：吸烟者肺癌年死亡率Ie=0.96‰，非吸烟者肺癌年死亡率Io=0.07‰，全人群中肺癌年死亡率It=0.56‰吸烟者发生肺癌的危险性是非吸烟者的13.7倍。AR=Ie－Io=0.96‰－0.07‰=0.89‰吸烟所致肺癌的发病率是0.89‰。AR%=(Ie－Io)÷Ie×100%=0.89‰÷0.96‰=92.7%在吸烟者中有92.7%的肺癌死亡是由吸烟引起的。PAR=It－Io=0.56‰－0.07‰=0.49‰人群中吸烟所致的肺癌死亡率为0.049‰PAR%=(It－Io)÷It×100%=0.49‰÷0.56‰=87.5%人群中死于肺癌者有87.5%是由吸烟引起的。54（三）剂量效应关系的分析分析方法：列出不同暴露水平下的发病率以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和AR必要时，对率的变化作趋势性检验55血清胆固醇（mg/dl）人数病例数累积发病率年平均发病率RRAR<210454160.03520.00591.000.0000210~455290.06370.01061.810.0285>245424510.12030.02003.390.085140～59岁男子的冠心病6年发生情况随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的RR增大，说明存在剂量效应关系，血清胆固醇水平升高是冠心病的危险因素。56（一）失访偏倚（二）选择偏倚（三）信息偏倚（四）混杂偏倚四、常见偏倚及控制57（一）失访偏倚（losttofollow-up）在研究过程中，无法对研究对象继续随访而导致的。由于队列研究人数多、时间长，失访是难以避免的。来源：研究对象迁移、外出、不愿合作而退出或死于非终点。控制：尽可能提高研究对象的依从性比较2组间失访率的差别比较2组间失访者主要特征的差别若差别不明显，可认为失访是随机的，对研究结果的影响可能不大。58（二）选择偏倚（selectionbias）最初选定的研究对象有人不能参加历史性队列研究时，有些人的档案丢失或记录不全某些早期病人在研究开始时未能发现，造成错误分类暴露与疾病的定义不严格，执行不当等来源：控制：严格按标准选择对象尽量选择随机无偏样本保证研究对象人群无特殊性59（三）信息偏倚（informarionbias）来源：错分偏倚：暴露错分、疾病错分及二者的联合错分控制：选择精确稳定的测量方法明确各项诊断标准，且标准一致提高收集信息的能力60（四）混杂偏倚（confoundin