分子生物学-癌症课件

CancerWhat’sthecancer?癌症

多细胞器官性的疾病，这些器官的细胞生长异常，失去调节，并常伴有异常分化，形成瘤。在高等脊椎动物中及植物中都有发现。一、癌细胞的主要特征能无限增殖接触抑制现象丧失癌细胞间粘着性减弱normalcellscancerouscellsTheinvasionofnormaltissuebyagrowingtumor(inred)4.具有迁移性Whatisthemolecularbasisforcancerbiology?activatingoncogenesand/orinactivatingtumorsuppressors.（一）癌基因（Oncogens）Definition：具有致癌能力或致癌潜能的基因Discovery：1976，Rous肉瘤病毒中，分离出srcgene，这是人类第一次真正在基因水平上证实和肿瘤相关的基因。病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）：病毒所携带的致癌基因细胞癌基因（cellularoncogene,c-onc）或原癌基因（proto-oncogene）：细胞中与病毒癌基因同源的基因。是一类广泛存在生物体中，高度保守的基因，其产物具有调控细胞增生的重要功能，当其受某些因素的影响，能发生突变（活化）成为癌基因，导致细胞恶性转化。(二)细胞癌基因（cellularoncogene,c-onc）或原癌基因（proto-oncogene）Somaticmutationgeneratesatransformedcellbyconvertingaproto-oncogenetoanoncogene.肿瘤细胞中原癌基因表达的特点某些原癌基因具有高水平的表达或过度表达原癌基因的表达程度和次序发生紊乱effectsofmutationsin

oncogenes原癌基因是显性的!!（三）原癌基因激活的分子机制MutationsincodingregionMutationsregulatoryregionChromosomerearrangementcausingbothActivationofaproto-oncogenetoanoncogene点突变LTR插入基因重排缺失基因扩增

癌基因激活的机制：点突变

Ras是GTP结合蛋白，传导生长因子受体信号。

ras基因的点突变降低了GTPase活性，使其放大了对生长因子的反应，导致细胞过量生长。ras终产物是P21，是一种G蛋白GAP能激活P21的GTPase活性，使P21-GTP降解成P21-GDP。正常细胞中，P21几乎全部与GDP结合点突变后，改变P21的构象，使GAP不能识别和激活GTPase活性，使P21处于活性状态。LTR是逆转录病毒基因组两端的长末端重复序列。LTR结构中含有强的启动子序列。当病毒基因组整合到人的基因组中时，若LTR插入到原癌基因启动子区域或邻近处，可启动和促进基因转录，激活原癌基因的表达。（2）LTR插入（3）基因重排（4）缺失

很多原癌基因5’端存在负调控序列，一旦该序列缺失或突变，则其抑制基因表达能力丧失。（5）基因扩增基因拷贝数增加，导致基因表达水平提高。（四）原癌基因编码信号传导中的组分生长因子，如sis，生长因子受体，如fms、erbB，蛋白激酶及其它信号传导组分，如src、ras、raf，转录因子，如myc、fos、jun。表16-1一些原癌基因的功能原癌基因功能相关肿瘤sis生长因子Erwing网瘤erb-B受体酪氨酸激酶，EGF受体星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌fms受体酪氨酸激酶，CSF-1受体髓性白血病rasG-蛋白肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌src非受体酪氨酸激酶鲁斯氏肉瘤Abl-1非受体酪氨酸激酶慢性髓性白血病rafMAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶腮腺肿瘤vav信号转导连接蛋白白血病myc转录因子Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病myb转录因子结肠癌fos转录因子骨肉瘤jun转录因子

erb-A转录因子急性非淋巴细胞白血病bcl-1cyclinD1B细胞淋巴瘤表16-1一些原癌基因的功能原癌基因功能相关肿瘤sis生长因子Erwing网瘤erb-B受体酪氨酸激酶，EGF受体星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌fms受体酪氨酸激酶，CSF-1受体髓性白血病rasG-蛋白肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌src非受体酪氨酸激酶鲁斯氏肉瘤Abl-1非受体酪氨酸激酶慢性髓性白血病rafMAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶腮腺肿瘤vav信号转导连接蛋白白血病myc转录因子Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病myb转录因子结肠癌fos转录因子骨肉瘤jun转录因子

erb-A转录因子急性非淋巴细胞白血病bcl-1cyclinD1B细胞淋巴瘤原癌基因功能相关肿瘤sis生长因子Erwing网瘤erb-B受体酪氨酸激酶，EGF受体乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌rasG-蛋白肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌src非受体酪氨酸激酶鲁斯氏肉瘤rafMAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶腮腺肿瘤vav信号传导连接蛋白白血病myc转录因子Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病myb转录因子结肠癌fos转录因子骨肉瘤三、抑癌基因

（

Tumor-suppressiongenes）Brakes指存在于正常细胞内的一大类可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因，当这类基因发生突变、缺失或失活时，可引起细胞恶性转化而导致肿瘤的发生。正常细胞内，抑制细胞生长，抑癌作用的基因在细胞生长中起负调控作用，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老。此类基因突变、缺失或失活，引起细胞恶性转化，导致肿瘤大多数抑癌基因是隐性基因（一）抑癌基因的特点effectsofmutationsintumor-suppressorgenes抑癌基因是隐性的!!（二）抑癌基因的表达产物转录因子p53,WT1细胞周期因子RB,p16信号通路因子NF1(一种rasGTPase活化蛋白)磷脂酶PTENmRNA合成调控因子VHL1969年亨利.哈里斯和乔治.克莱因TSG研究的途径细胞融合实验杂交细胞由正常细胞得到某个特定基因杂交细胞核型不稳定——传代过程中染色体丢失丢失该基因所在染色体——恶性表型恢复实验结果说明在正常细胞染色体上存在有抑制细胞恶性表型或阻止肿瘤形成作用的基因RBThefirstidentifiedtumor-suppressorgenesExample1：RB基因的发现第一个被鉴定和克隆的抑癌基因儿童视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）中发现的这类肿瘤中的40％具家族性，有遗传倾向第13染色体q14带缺失，RB基因位于这个区域全长：200kb定位：13q14.1外显子：27个内含子：26个编码产物：928个氨基酸蛋白分子量：110kD人13染色体14q带中两个拷贝的RB基因丢失后，可导致视网膜母细胞瘤。WhatisthefunctionsofRB?RBRBcontrollingcellcycle控制细胞周期。控制G1SRb基因P110蛋白去磷酸化形式磷酸化形式促进细胞分裂抑制细胞分裂①在G1期：RB与E2F结合，抑制E2F的活性。E2F是一种转录因子它激活的靶基因的产物为S期所必需的。②在G1/S期:RB被周期蛋白/CDK2复合物磷酸化，释放E2F③E2F被激活，引发基因表达(DNApol,histoneetc.)④细胞从G1进入SRBcontrollingcellcycle非磷酸化的RB阻断细胞周期正常细胞：通过RB被磷酸化来解除对细胞增殖的抑制肿瘤抗原（如SV40T抗原）与RB结合，使RB不能与E2F结合，细胞周期可以自由地进入S期p53Moleculeoftheyear1993Example2：全长：20Kb定位：17p13.1外显子：11个编码氨基酸：393个分子量：53kD高度保守区：5个p5353kDproteinSingleallelemutation:Li-Fraumenisyndrome一种重要的肿瘤抑制因子Theaminoacidresiduesmostfrequentlymutatedinp53fromhumantumorsWhatisthefunctionsofp53?野生型的p53限制细胞生长缺乏p53，细胞生长失去限制突变的p53亚基，阻止蛋白功能细胞生长失去限制Whatisthepathway?阻断细胞周期，使其停留在G1期维持基因组稳定性细胞凋亡一种转录因子一种修复蛋白P53作为一种转录因子可激活多种途径：（1）最主要的途径是通过阻断细胞周期使其停留在G1期，P53激活P21，P21是一种细胞周期抑制因子，能阻止细胞通过G1期。（2）P53能激活GADD45，它能识别维持基因组稳定性的途径。（3）可引起细胞凋亡。细胞DNA损伤P53G1期停滞突变P53无G1期停滞复制受损DNA变异细胞死亡恶化细胞凋亡修复S期正常情况下，P53蛋白很不稳定，在细胞中水平非常低，但当细胞感觉到DNA损伤时，就会放慢P53的降解，P53水平增加并起保护措施。(1)当较高水平的P53存在时,阻断细胞周期,使其停在G1期时,对DNA进行修复.(2)如果这种损伤太严重,以至无法修复时,P53就会起始细胞周期凋亡途径,将细胞剔除,将受损的DNA永久的从生物体消除掉.Amodelforthefunctionofp53p53functionatG0/G1orG1/SP53激活P21P21抑制CDK2活性RB不被磷酸化RB与E2F结合细胞停在G1期P21抑制cyclinD活性，使细胞停在G0期Regulationofp53activityMdm2(p53拮抗蛋白质)可以拮抗p53的活性，进化保守基因，具有转录因子功能基因产物与P53结合,解除G1期阻滞，进入细胞周期p19

拮抗Mdm2活性，增强p53的稳定性ARFWhattodo?EnvironmentBecarefulBadhabitQuitInheritanceGenetherap