基因多态性与环磷酰胺课件

基因多态性与环磷酰胺心脏毒性的关系环磷酰胺的代谢GSTP（-）心脏上蛋白丙烯醛加合物累积CTX的治疗窗较窄，不良反应包括心脏毒性、肝毒性、神经毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等,且其疗效和不良反应的个体差异大。药物基因组学的研究进展提示,与CTX体内过程有关的代谢酶和转运体等的基因多态性,可能与CTX疗效及不良反应的个体差异密切相关。

相关基因：

CYP2B6、CYP2C19

ABCB1、CBR1

GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4

B-cell

NHLCYP2B6CYP2C19为证实Yuleetal.CTX及其代谢产物的清除下降可导致儿童B-cellNHL复发风险升高METHODS方案：COPADM具体：环磷酰胺

250mg/m2bid，d2,3,4长春新碱

2.0mg/m2，d1

氢化泼尼松60mg/m2/day，d1-7

多柔比星60mg/m2，d2

甲氨蝶呤3g/m2，d1

亚叶酸

15mg/m2，po

q6h

鞘内甲氨蝶呤/氢化可的松8-15mg，d2,6样本收集：B-cell

NHL患者49例收集血浆样本644个环磷酰胺：250mg/m2bid，d2,3,4共6个doseDose

1：d2使用环磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hDose

5：d4使用环磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hRESULTSDose

5

vs

Dose

1所有代谢产物的AUC0-6h显著增加Dose

1

DCCP

AUC0-6h对无进展生存期具有负相关影响（再度恶化患者vs无病生存患者）Doses1

and

5

DCCP

AUC0-6h

分别高74%and38%RESULTS与CYP2B6纯合子野生型相比dose1

(1.54±0.11

vs2.20±0.31L/h/m2)dose5

(3.12±0.17vs4.35±0.37L/h/m2)2.

CYP2B6*6对CTX

CL有显著影响，至少1个变异的等位基因与CL下降有关RESULTSCYP2C19*17对CTX

CL无显著影响，略有下降趋势与CYP2C19野生型纯合子相比dose1(1.49±0.19L/h/m2vs1.94±0.19L/h/m2)dose5(3.12±0.36L/h/m2vs

3.86±0.25L/h/m2)RESULTS(C)Dose

1

DCCPAUC0-6h与生存率的关系(D)

Dose

5

DCCPAUC0-6h与生存率的关系相关基因多态性对CP代谢产物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未发现有影响结论本研究结果不支持CXT代谢与儿童B-cell

NHL复发之间的联系。证实了CYP2B6基因型对CTX药代动力学有影响。CTX的药理学变化对临床结果没有明确的影响。分别研究R-ACVBP、R-CHOP与SNP的相关性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE减少性发热呕吐腹泻呕吐黏膜炎CBR1rs20572NE减少性发热治疗延期rs9024NE减少性发热GSTP1rs1695NE减少性发热SLC22A16rs714368治疗延期结论Yaoetal.的研究未发现ABCB1SNP与≥3血液毒性和胃肠毒性的关系（CTX和多柔比星治疗的乳腺癌患者），可能由于未覆盖本文研究的rs2229109，因此rs2229109被认为是特异的多态性。CBR1的变异型可预测相关化疗毒性.CBR1的两个SNP位于21号染色体，位置靠近，处于高锁链状态，可能是两个变异型产生相同的结果的原因。ABCB1andCBR1多态性与CHOP相关方案产生的骨髓及消化道毒性相关。基因多态性与EFS的关系Figure1aGSTA1rs3957357CT/TT

(3-yearEFS:69.4%）GSTA1rs3957357CC(3-yearEFS:40.9%)Figure1bCYBArs4673TT(3-yearEFS:42.9%）CYBA

rs4673CT/CC(3-yearEFS:62.9%)基因多态性与EFS的关系Figure1cABCC2rs17222723

AT/AA(3-yearEFS:37.5%)ABCC2rs17222723TT(3-yearEFS:65.3%)相关基因多态性与2-4度心脏毒性的关系123/658(18.6%)NCF4rs1883112AG/GG基因型（P=0.023）为2-4级心脏毒性的独立风险因子参考文献DRossi,SRasi,SFranceschetti,et

al.Analysisofthehostpharmacogeneticbackgroundforpredictionofoutcomeandtoxicity

indiffuselargeB-celllymphomatreatedwithR-CHOP21.Leukemia(2009)23,1118–1126.CleliaMadeddua,MartinoDeiddab,Alessandra

Pirasb,et

al.Pathophysiologyofcardiotoxicityinducedby

nonanthracyclinechemotherapy.ItalianFederationofCardiology,2016,Vol17(suppl1).LarsP.Jordheim,VincentRibrag,HervéGhesquieres

et

al.SinglenucleotidepolymorphismsinABCB1and

CBR1canpredicttoxicitytoR-CHOPtype

regimensinpatientswithdiffusenon-Hodgkin

lymphoma.haematologica2015;100:e205.GarethJ.Veal,MichaelCole,GirishChinnaswamy,