gsk代谢综合征新标准及t2dm控制课件

代谢综合征新诊断标准及

2型糖尿病的全面控制代谢综合征定义及TZD的作用2型糖尿病控制全面达标及TZD的地位临床病例分析代谢综合征定义及TZD的作用

代谢综合征的工作定义1999年WHO修正的工作定义胰岛素抵抗研究欧洲组（EGIR）1999年定义NCEPATPIII的2001年定义美国临床内分泌医师协会（AACE）2003年定义中国糖尿病学会（CDS）2004年诊断标准2005年IDF全球统一定义NCEP-ATPIII诊断代谢综合征的标准具备下列3个或更多指标空腹血糖≥110mg/dl血压≥130/85mmHg甘油三酯≥150mg/dlHDL-C男性<40mg/dl女性<50mg/dl中心性(内脏)肥胖腰围男性>102cm女性>88cmClinCardiol2002Mar;25(3):89-90CDS（2004）代谢综合征的工作定义超超重/肥胖BMI≥25.0kg/m2高血糖空腹血糖≥6.1mmol/l（110mg/dl）及/或糖负荷后血糖≥7.8mmol/l（140mg/dl）及/或已确诊为糖尿病并治疗者高血压收缩压/舒张压≥140/90mmHg，及/或已确认为高血压并治疗者血脂紊乱TG≥1.7mmol/l（150mg/dl）

及/或HDL-C男性<0.9mmol/l（35mg/dl）

或女性<1.0mmol/l（39mg/dl）具备以下四个组成成份中的三个或全部者IDF(2005)关于代谢综合征的定义必备条件：中心性肥胖：中国人WC：男性≥90cm，女性≥80cm合并以下四项指标中任两项：TG升高>150mg/dl（1.7mmol/L），或已接受针对此脂质异常的相应治疗HDL-C降低：男性<40mg/dl（1.03mmol/L），女性<50mg/dL（1.29mmol/L）或已接受相应治疗血压升高：收缩压/舒张压≥130/85mmHg，或已接受相应治疗或此前已诊断高血压空腹血糖升高：空腹血糖≥100mg/dl（5.6mmol/L），或已接受相应治疗或此前已诊断2型糖尿病

中心性肥胖用WC与WHR测定的中心性肥胖是2型糖尿病的强烈预测因子，不管由BMI测定的全身肥胖情况如何WC对2型糖尿病发生的预测能力优于WHRBMI与WC对评测健康危险因素时均有价值，临床与流行病学研究时二者最好同时测定WC应使用较低的界值AmJClinNutr2005;811AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;

2Beck-NielsenH&GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–1721.3BloomgardenZT.ClinTher1998;20:216–231.

4ReavenP.PhysRev1995;75:66–79.胰岛素抵抗的定义胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起，机体对胰岛素生理作用的反应性降低。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物反应受损1，即胰岛素敏感性降低。主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素—葡萄糖代谢障碍、高血压、肥胖、血脂紊乱等，统称代谢综合征。4

胰岛素抵抗的检测方法正常血糖-高胰岛素钳夹技术间歇采样静脉葡萄糖耐量试验（FSIGT）稳态模式评估法（HOMA-IR）OGTT的数学建模

中国成年人代谢综合征患病率

(IDF标准)2520151050患病粗率男性年龄标化患病率女性南方北方城市农村16.510.023.323.311.523.514.7患病率(%)****p<0.05n=15167

中国成年人代谢综合征患病人数估计的患病人数（百万）中国成年人群代谢综合征按

年龄与性别患病率患病率（%）年龄（岁）胰岛素增敏剂在治疗代谢综合征的作用以马来酸罗格列酮（文迪雅）为例对代谢综合征中血压的治疗作用对代谢综合征中血脂异常的影响对代谢综合征中心性肥胖的治疗AdaptedfromStJohnSuttonM,etal.DiabetesCare2002;25:2058–2064.收缩压舒张压

与GLY相比，24小时动态血压的变化(mmHg)–3–2–101234文迪雅

(8mg/天)n=63GLY(平均10.5mg/天)n=665*P<0.05与GLY相比**误差线=SD文迪雅治疗2型糖尿病对血压的影响n=203治疗52周LDL-C水平随时间变化情况

Errorbars=SE;*givenindivideddoses;Study080,100-weekcompleteranalysis;MurphyKJetal.ENDO2000;abstract1827;dataonfile.平均LDL水平(mg/dL)治疗周数0122840526476881000100110120130140150160罗格列酮8mg/天*(n=42)格列苯脲(n=35)LDL颗粒大小测定-0.0030.0120.037-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.040.050.060.070.08治疗1年后LDL:ApoB比值变化RSG8mg/day*n=185RSG4mg/day*n=190GLYn=198致密氢而疏松罗格列酮与格列苯脲比较GLY,glyburide;RSG,rosiglitazone;mean*errorbarsat95%CI;*givenindivideddailydoses;dataonfile.文迪雅对脂肪分布的影响观察16周数据安慰剂文迪雅8mg/天CareyDG.Diabetologia2000:43(Suppl1):A68.肝内脂肪(MRI)–12–10–8–6–4–2024基线水平的变化(%)

n=16n=12P=0.036P=0.69051015202530基线水平的变化(cm2)

n=14

n=10P=0.559P=0.022皮下脂肪面积(MRI)0510152025n=14

n=10P=0.652P=0.695基线水平的变化(cm2)腹腔脂肪面积

(MRI)文迪雅使内脏脂肪下降–45–40–35–30–25–20–15–10–50内脏脂肪下降(cm2)KelleyDE,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A35.患者接受治疗4个月MET2g/天(n=12)文迪雅8mg/天

(n=11)TZD对代谢综合征诸组分的影响Endothelialdysfunction血管反应性

Microalbuminuria微量蛋白尿Hypertension

血压Hyperglycemia高血糖DyslipidemiaHDL

和

sdLDLHypofibrinolysis

PAI-1Inflammation

CRPAtherosclerosis,cardiovasculardisease动脉粥样硬化心血管疾病文迪雅胰岛素抵抗腹腔脂肪2型糖尿病控制的全面达标

及TZD的地位

尽管强化治疗，血糖仍未达标PatientsachievingtreatmentgoalsintheSteno-2StudyHbA1c<6.5%TC<175mg/dlTG<150mg/dlSystolicBP<130mmHgDiastolicBP<80mmHg(Meanfollow-up=7.8years)15%3%72%22%58%46%46%19%72%60%GaedeMD,etal.NewEnglJMed2003;348:383–393???血糖达标的主要障碍长期坚持饮食及运动的困难缺乏对治疗药物的了解（最大剂量不一定是最佳剂量）未针对基本病因治疗治疗手段相对保守担心药物副作用病人治疗顺应性差（擅自停药等）低血糖基层保健系统不完善长期坚持饮食及运动的困难强调饮食及运动作为非药物治疗的重要是正确的，这种治疗是药物治疗的基础，应该有很好的疗效然而,这种治疗有高度的不确定性

坚持生活方式治疗本身是比较困难的，一些病人是难以长期坚持的最大的单药剂量并非最佳治疗剂量

—缺乏对药物治疗的了解AdaptedfromGarberAJetal.AmJMed1997;103:491–497*FPG

与安慰剂比较：*P=0.054;**P<0.01;***P<0.001

与安慰剂的差别(mg/dL)-100-80-60-40-2005001000150020002500HbA1c***********-2.5-2-1.5-1-0.55001000150020002500***************二甲双胍剂量(mg/d)与安慰剂的差别%0

二甲双胍2000mg/d降低血糖疗效优于2500mg/dl而胃肠道的反应却较2500mg/dl明显减少2型糖尿病针对2型糖尿病的内在因素:

胰岛素抵抗和-cell功能障碍AdaptedfromDeFronzoJ.Diabetes1998;37:667–687.胰岛素抵抗

肝糖输出葡萄糖摄取-cell

功能障碍胰岛素分泌受损遗传易感性肥胖,缺乏锻炼的生活方式胰岛素抵抗胰岛素分泌好胰岛素敏感胰岛素分泌好胰岛素敏感胰岛素分泌低发生糖尿病个体按基线胰岛素抵抗

和胰岛素分泌分层AdaptedfromHaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.

SanAntonioHeartStudy:

baselinestatusforinsulin

resistanceandinsulinsecretioninthoseconvertedto

type2diabetesduring7-yearfollowup;n=195胰岛素抵抗胰岛素分泌低54%16%1.5%28.5%7698HbA1c(%)10OAD

单药饮食OAD联合OAD

+基础胰岛素高血糖的保守治疗:传统逐步增药方法OAD单药增量糖尿病病程

OAD

+每日多次注射胰岛素

传统保守治疗的危害性从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗延误HbA1c水平升高非常明显，高血糖时间的不可接受的延长，并发症的产生及其进行性恶化加重胰岛素抵抗和/或胰岛细胞功能的进一步恶化长期服药使医疗费用不必要的增加应用抗糖尿病药物应思考的几个问题疗效副作用效/价比

影响磺脲类/

格列奈类

阿卡波糖双胍类

TZDs肝酶升高

？

?肝细胞损害

罕见

?乳酸酸中毒

胃肠道不适

低血糖

贫血

水肿

体重增加

监测指标肌酐

肝功能肌酐肝功能乳酸血象口服降糖制剂的安全性服药次数与病人的依从性SkaerTL,etal.ClinTher.1993;15:905-911;CurrTerRes.1993;53:256-264.服药依从性与血糖控制的关系1.4%******(漏服次数)**p<0.01,比较无漏服记录的患者HbA1c（%）定期监测各项指标，包括

HbA1cAdaptedfromLieblA.Diabetologia2002;45:S23–S28在欧洲糖尿病费用研究中监测HbA1c

或血压的比例:Type2(CODE-2)Study64%81%HbA1c血压50607080901006月中至少监测一次的病人百分数CanadianandAmericanDiabetesAssociations‘Diabetesmustbepreventedsooner,anddiagnosedearlier.CanadianDiabetesAssociation,2003.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2003;26:S28–S32.Andoncediagnosed,alltypesofdiabetesmustthenbemanagedmuchmoreaggressively’OAD+基础胰岛素OAD+每日多次胰岛素注射治疗DietOAD单药治疗OAD联合治疗OADs增量糖尿病病程7698HbA1c(%)10血糖控制

积极的治疗方法：尽早药物治疗、尽早联合治疗小结：糖尿病治疗结果如何提高?针对2型糖尿病病理生理的内在病因:胰岛素抵抗

-cell功能障碍在没有低血糖的前提下血糖控制达标

有效而持久从目前传统逐步增药

治疗模式转变为

早期,积极的联合

治疗模式使用

更简单的治疗方案增加依从性针对内在的心血管危险因素–代谢综合征的组分单用二甲双胍血糖不达标的患者——

应加用罗格列酮或者加量?EMPIRE研究EscalationofMetformintheraPyvsInitiationofRosiglitazoneEarlyInzucchiSE.JAMA2002;287:360–372.改善血糖控制二甲双胍一定的胰岛素增敏作用主要降低肝糖原输出进入血液罗格列酮直接针对胰岛素抵抗增加葡萄糖摄取（主要部位：肌肉)+罗格列酮+二甲双胍:不同作用机制相叠加

EMPIRE研究的实验设计二甲双胍逐渐加量到1克/天

n=842口服降糖药的洗脱期

罗格列酮+二甲双胍(1克/天)n=384罗格列酮和二甲双胍双盲试验二甲双胍加量+二甲双胍(1克/天)

n=3824-7周导入期洗脱期2周治疗期24周GlaxoSmithKline,EMPIREStudy.Dataonfile,2003.HbA1c=8.05%HbA1c=7.97%N=635

患者治疗24周单用二甲双胍1g/天所有患者血糖控制均不佳*P<0.05vs.MET1g/天+MET1g/天误差柱=95%可信限罗格列酮＋次极量二甲双胍与二甲双胍剂量递增的对照研究(EMPIRE研究)–达标情况RosenstockJ,etal.Diabetes2004;53(Suppl.2):A144–145.25.9%0102030405060

HbA1c

达标患者百分比(%)AACE/

IDF

达标值<

6.5%ADA达标值<7%*二甲双胍1g/天+二甲双胍1g/天n=313二甲双胍1g/天

+罗格列酮8mg/天n=32238.5%45%55%罗格列酮＋次极量二甲双胍与二甲双胍剂量递增的对照研究(EMPIRE研究)–

不良事件

与基线相比，DHSI得分平均变化值

n= 277 269肠道易激综合症/

腹泻(DHSI)*患者问卷调查*DHSI：消化健康状况评估手段，是一种有效的胃肠道症状问卷表,分值范围:0–100†P<0.01vs.基线值

‡P<0.01vs.二甲双胍1g/天+二甲双胍1g/天DiraniR,etal.

Diabetes2004;53(Suppl.2):A122.GlaxoSmithKline.EMPIREStudy.Dataonfile,2003.低血糖不良事件01234至少发生一次不良事件的个体(%)n= 384 382二甲双胍1g/天

+二甲双胍1g/天二甲双胍1g/天

+罗格列酮8mg/天50102030二甲双胍1g/天

+二甲双胍1g/天二甲双胍1g/天

+罗格列酮8mg/天‡†磺酰脲类单药治疗血糖不达标患者——–

加用罗格列酮或者递增剂量?RESULT研究RosiglitazoneEarlyvsSULfonylureaTitrationInzucchiSE.JAMA2002;287:360–372.+磺酰脲类促进胰腺胰岛素分泌罗格列酮改善血糖控制罗格列酮+磺酰脲类:不同作用机制相叠加直接针对胰岛素抵抗增加葡萄糖摄取（主要部位：肌肉）RESULT(罗格列酮早期和磺脲类逐渐加量)对照研究第一项为期2年、随机化、双盲、平行组研究，试验对象为老年2型糖尿病患者，这些病人单用格列吡嗪(GLIP)治疗效果不好比较磺脲类药物(SU)逐渐加量到最大剂量和磺脲类半数最大剂量+罗格列酮(RSG)的效果比较安全性和耐受性主要目的SU半数最大剂量+罗格列酮和SU逐渐加量到最大剂量两种方案的持续时间按达到控制目标逐渐加量的策略Dataonfile,study135,GlaxoSmithKline.RESULT:研究设计筛查导入期4周GLIP10mgbid随机分组GLIP20mgbid*

+安慰剂qd研究终点治疗期2年GLIP10mgbid

+RSG4mgqdFPG126mg/dL并

250mg/dLSU治疗3个月1/4-1/2最大剂量SU≥2个月*格列吡嗪逐渐加量到20mgbid.Dataonfile,study135,GlaxoSmithKline.RosenstockJ,etal.DiabetesMetab2003;29:4S247–4S248.Poster2278presentedatIDF2003.RESULTStudy：

RSG+SU使HbA1c达标率增加SU逐渐加量+安慰剂RSG+SUITTpopulation;responderstatusevaluatedatlaston-therapyHbA1cvalueN=225RESULT:半数最大剂量SU早期加用罗格列酮可延缓血糖控制失败ITT人群.Dataonfile,study135,GlaxoSmithKline.生存期分布函数周(1)(1)(5)(7)(3)(2)(3)(2)0.0027例失败(3)风险比=0.048

P<.0001(0)(0)(1)(0)(0)(0)(0)(1)(0)2例失败0.600.650.700.750.800.850.900.951.00GLIP+RSG(N=115)GLIP(N=110)0612241842326452887610496如何达到并维持HbA1c

控制目标与二甲双胍、磺脲类单独应用相比，加用罗格列酮改善血糖更持久罗格列酮减轻胰岛素抵抗，改善细胞的功能早期加用罗格列酮联合治疗，可获得血糖的改善更多比例患者获得

HbA1c<7%的目标与大剂量的二甲双胍单用相比，可改善胃肠道耐受性与大剂量磺脲单用相比，能提高胰岛素敏感性，改善细胞功能，延缓疾病进展罗格列酮----达标及超越

高质量达标HbA1c<

=6.5%（RS+MF)低血糖无忧的组合尽早尽可能消灭高血糖保护至恢复ß细胞功能RS+SU,RS+INS力助血糖达标降血糖以外的作用(全面打击胰岛素抵抗综合征）早期足量全程联合2型糖尿病治疗中

如何合理使用文迪雅？◆文迪雅是２型糖尿病病人的一线基础用药

新诊断的肥胖病人：单用、或早期联用药

血糖控制不佳（HbA1c>6.5%）的肥胖２型糖尿病病人及非肥胖的伴有代谢综合征（高血压，血脂紊乱）的2型糖尿病病人的首选加药

«中国糖尿病防治指南»2004年临床病例分析病例唐某，女性，57岁糖尿病病程6年（2004.3.24）。2002.10外院开始胰岛素治疗，血糖控制不佳。FPG10mmol/L；2h-BG可达20mmol/L2004.2在某院予皮下注射胰岛素，每日量79u（47u-32u）。并予文迪雅8mgqd，二甲双胍0.5tid。血糖仍控制不佳，FPG10～17mmol/LBMI28.2kg/m2

身高164cm，体重76kgGADAb，ICA均阴性诊断2型糖尿病：周围神经病变高脂血症高血压病治疗胰岛素泵治疗基础率45u；大剂量38u加口服抗糖尿病药物文迪雅4mg，qd格华止0.5tid结果空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前3AM3-258.714.813.815.38.114.411.73-296.59.96.25.27.37.38.14-37.89.67.28.45.76.35.87.44-136.47.47.813.05.910.111.15.6随访CSII文迪雅4mgqd格华止0.5tid降压调脂治疗1年后BMI28.2kg/m2基础量48u：0-3am（0.7u）3-9（2.6u）9-17（2.4u）17-21（1.8u）21-24（1.2u）餐前大剂量42u：早15u午14u晚13u血糖控制情况空腹早餐后