替吉奥说明书

1.本药仅可用于有必要使用替吉奥胶囊的肿瘤患者。患者须在具备急救设施的医院就诊、并在有丰富肿在化疗开始前，须向患者详细解释疗效及风险，并取得患者本人或其监护人的知情同意。2.须经常进行实验室检查，并严密观察检查结果。3.本药有可能导致严重肝功能异常，如暴发性肝炎，须定期检查肝功能并严密观察，以便尽早发现肝功能异常。若发现早期肝功能异常或乏力伴随食欲减退等症状，须严密观察。若发现黄疸(巩膜黄染)，须立即停药，并采取相应措施。4.本药不得与其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药、含氟尿嘧啶类药物的化疗方案[如亚叶酸钙/替加氟-尿嘧啶5.本药不得与索利夫定或溴夫定等抗病毒药合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应，部分患者可危及生命(详见【药物相互作用】)。6.使用本药前须仔细阅读本说明书并严格遵守【用法用量】的规定。通用名称：替吉奥胶囊英文名称：Tegafur，GimeracilandOteracilPotassiumCapsules本品为硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。不能切除的局部晚期或转移性胃癌。（1）替加氟20mg，吉美嘧啶，奥替拉西钾。（2）替加氟25mg，吉美嘧啶，奥替拉西钾。替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者：一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。用法为每日2次、早晚餐后口服，连续口服给药21148天静脉滴注60mg/m。给药直至患者病情恶化或无法2每次50mg可根据患者情况增减给药量。每次给药量按四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查(血常规、肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量40mg/次。如40mg/次剂量下仍不能耐受需要减量，则应停药（见下表所示）。用法用量的注意事项：1．可根据患者情况，参照下述标准增减给药量。减量7床用药经验)。全面观察患者的状况，化疗期间至少每2周进行1次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期、按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查(详见【临床试验】)。弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。患者使用注意事项：患者用药时应注意：致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。一、国外临床试验在日本进行的以晚期胃癌患者为对象、比较日本大鹏药业株式会社生产的替吉奥胶囊单药(连续28天口服替吉奥胶囊214天)和替吉奥胶囊联合顺铂(连续21天口服替吉奥胶囊40~60mg/次，每日2次，第8天时给予60mg/m顺铂)治疗的多中心Ⅲ期随机对照试验，298例可评估不良反应的患2者的主要不良反应如下表所示。单药组(n=150)38%(2%)42%(11%)33%(4%)18%(0%)37%(6%)26%(1%)14%(2%)21%(0%)23%(3%)33%(1%)白细胞减少(CTC≥3度)＃嗜中性粒细胞减少(CTC≥3度)贫血(CTC≥3度)乏力(CTC≥3度)57%(4%)按美国国立癌症研究所常见毒性判定标准（NCI）分级。非小细胞肺癌联合化疗(连续21天口服替吉奥胶囊，第8天时给予60mg/m顺铂)的Ⅱ期临床试验发现，可2非小细胞肺癌患者(55例)白细胞减少(<2000/mm)3嗜中性粒细胞减少(<1000/mm)3血红蛋白降低(<8g/dL)血小板减少(<5×10/mm)43天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高食欲减退(CTC≥3度)恶心(CTC≥3度)呕吐(CTC≥3度)腹泻(CTC≥3度)口腔炎既往接受过治疗的乳腺癌患者%(CTC≥3度)%(<2000/mm)3%)%)%)(0%)%)中性粒细胞减少%血红蛋白降低(<8g/dL)%%)%)%)%)%)%4%%%%%%%%%%在可评估不良反应的578例患者中(不包括下述既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者)，不良反应发生率为%(504例)。与其它类型肿瘤相比，既往接受过紫杉醇治疗的不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌呕吐和腹泻等胃肠道反应尤为明显。单药使用时，常见以下不良反应：#1：包括在日本进行的胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌Ⅱ期多中心注册临床试验；不包括既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌及胆管癌患者；分析替吉奥胶囊治疗胃癌、结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌(单药治疗)、不能手术或复发性乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌Ⅱ期临床试验入选的453例患者的不良反应发生时间，其结果如下。在整个周期中，从给药开始到白细胞计数<3000/mm、血红蛋白<8g/dL、血小板计数<×10/mm的最低值所343需时间中位值分别为27天和247天、天和6天。21天和28天；上述不良反应从最严重等级恢复到正常所需时间中位值分别为9天、14天和天。发生例数100例67例恢复所需时间：中位值(范围)9天(1-62天)4.肾功能异常患者的不良反应国外产品上市后1年内的药品应用情况(胃癌)分析，根据性别、年龄、体重、血清肌酐值等用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率(Ccr估算值)分组，其不良反应发生率如下表所示。不良反应发生率随肌酐清除率下降而上升，同时不良反应严重程度升高。与首次给药采用标准剂量的患者相比，用量较低(比标准剂量低一个等级)者的不良反应发生率较低。Ccr估算值(mL/min)首次剂量为标准剂量的患者不良反应发生率严重不良反应发生率不良反应发生率严重不良反应发生率(140-年龄)×体重(kg)72×血清肌酐(mg/dL)(140-年龄)×体重(kg)×72×血清肌酐(mg/dL)1)骨髓抑制、溶血性贫血：可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少、粒细胞减少(症状：发热、咽痛和全异常，须采取停药等必要措施。2)弥散性血管内凝血(DIC)：因可能出现DIC%)，应密切注意患者状况。如血小板计数、血清纤维蛋白降解产物（FDP）和血浆纤维蛋白原等血液学检查，发现异常，须停药并采取必要措施。3)暴发性肝炎等严重肝功能异常(发生率不明)(详见【警告】)。4)施。5)6)间质性肺炎*：可能发生间质性肺炎%)(早期症状：咳嗽、气短、呼吸困难和发热)，须密切观察。如发现异常，须停药并进行胸部X光检查和给予肾上腺皮质激素等相应措施。7）重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔：可能发生严重的口腔炎（发生率不明）、消化道溃疡（%）、消化道出血（%）和消化道穿孔（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药，根据需要进行腹部X光等检查；并采取相应措施。须停药并采取相应措施。9）Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解综合征(Lyell综合征)：可能会发生Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解综合征(发生率不明)，须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。等)、意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆减退、锥体外系症状、语言障碍、四肢瘫痪、步态障碍、尿失禁或感觉障碍(发生率均不明)，应密切观察。若出现上述症状，须停药。11）急性胰腺炎：可能出现急性胰腺炎(发生率不明)，应密切观察。如果出现腹痛或血清淀粉酶升高，须停药并采取相应措施。12）横纹肌溶解症：可能出现横纹肌溶解症(发生率不明)，症状包括肌肉痛、虚弱、磷酸肌酸激酶（CK）升高和血/尿肌红蛋白升高，须停药并采取相应措施，并注意防止横纹肌溶解所导致的急性肾功能衰竭。13）嗅觉丧失：可能发生嗅觉障碍%)、嗅觉丧失(发生率不明)，须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。*对非小细胞肺癌患者进行了间质性肺炎和其他肺部疾病发生率的研究。药物上市后在非小细胞肺癌的用药研究表明间质性肺炎的发病率为%(11/1669)，其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为%(12/1669)。可能发生下列不良反应，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。如发现药物过敏，须停药并采取相应措施。既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合征发生率较高%)。本药上市后临床研究发现，不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高%)。发角炎、唇炎、舌炎、口干光敏性皮炎、DLE（盘装红班狼疮）样皮疹麻木、头痛、钝性头痛、眩晕低血压、高血压、心电图（ECG）异常、雷诺氏综合征眼痛、视觉下降、眼干塞乳酸脱氢酶（LDH）升高、总蛋白降低、白蛋白降低CK升高、关节痛、电解质异常(血上述发生率根据本品获得批准前的单药临床试验结果计算。⑴曾报告接受替吉奥胶囊治疗的患者出现急性白血病(个别病例伴随白血病前期)或骨髓增生异常综合征(MDS)。⑵有极少数患者缺乏氟尿嘧啶代谢酶——二氢嘧啶脱氢酶(DPD)，若使用氟尿嘧啶类药物，则在给药初期可能出现严重不良反应(如口腔炎、腹泻、造血功能异常和神经系统疾病)。⑶曾发现脑梗死，但与替吉奥胶囊的因果关系并不确定。⑷奥替拉西钾在强酸环境下易分解(犬)，而奥替拉西钾的浓度降低可减弱其抑制消化道不良反应的作用(大鼠)，故胃pH值明显降低时有可能导致腹泻。⑸犬反复给药后曾发现球结膜巩膜色素沉着和角膜云翳。二、国内临床试验一项由日本大鹏药业株式会社发起中国15个研究中心参加的随机对照多中心临床研究中（SC-101试验），230例晚期胃癌患者随机接受替吉奥胶囊单药或替吉奥胶囊联合顺铂方案［详见【临床试验】］。中，所出现的不良反应均是在日本报告的已知不良反应。CTC≥3度的不良反应发生率如下：替吉奥联合顺铂组的粒细胞减少%、血小板减少%、红细胞减少%、白细胞减少%、AST升高%、LDH升高%、BUN升高%；非血液学不良反应包括：腹泻%、恶心%、呕吐%、肠炎%、肝功能异常%、过敏%、肺部感染%。替吉奥单药组的血液学不良反应包括：贫血%、血红蛋白降低%、淋巴细胞减少%、嗜中性粒细胞减少%、白细胞减少%、中性粒细胞增多%、白细胞增多%、ALP升高%、低钾血症%、肌酸激酶升高%；非血液学不良反应包括：腹泻%、肠炎%、呕吐%、食欲下降%、四肢水肿%。1.对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。3.重度肾功能异常的患者禁用[因5-氟尿嘧啶（5-FU）分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制剂等不良反应(详见【药代动力学】)]。4.重度肝功能异常的患者禁用(可能会加重肝功能异常)。5.正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗(包括联合治疗)的患者禁用(详见【药物相互作用】)。6.正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。⑴有骨髓抑制的患者[可能会加重骨髓抑制]；⑵肾功能异常的患者[因5-FU分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应(详见【药代动力学】)]；⑶有肝功能异常的患者[可能会加重肝功能异常]；⑷有感染性疾病的患者[感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重]；⑻有消化道溃疡或出血的患者[可能会加重症状]；⑼老年患者(详见【老年用药】)。2.重要的注意事项：⑴7天的洗脱期(详见【药物相互作用】)。⑵其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期(详见【药物相互作用】)。⑶能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少56天的洗脱期(详见【药物相互作用】)。⑷曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病(败血症)导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。⑸妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。⑹是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部X光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病(详见【不良反应】)。⑴妊娠或可能妊娠的妇女禁用替吉奥胶囊。[妊娠妇女服用UFT后曾发生新生儿畸形。另外，动物试验也曾发现致畸作用(妊娠大鼠和家兔连续口服替吉奥胶囊(相当于替加氟7mg/kg和kg)发现胎儿内脏异常、骨骼异常和骨化延迟)]。⑵哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳[尚无临床资料，但动物(大鼠)试验发现替吉奥胶囊可经乳汁排泄]。必须使用替吉奥胶囊，须考虑其对性腺的影响，特别注意不良反应的发生]。【老年用药】由于老年人的生理功能下降，须慎重使用本药。【药物相互作用】⑴药物合用的禁忌(本品不得与下列药物合用)合用该类药物(疗法)早期可导致严重造血功能异常和腹泻、口腔炎等胃肠道反应。替吉奥胶囊停药至少7天内不得服用这些药物。若曾使用过该类药物，为须有适当的洗脱期。替吉奥胶囊所含吉美嘧啶可抑制合并使用的氟尿嘧啶或该类药物所产生的氟尿嘧啶的分解代谢，从而导致氟尿力学】)。索利夫定及其结构类似物如曾发现氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索索利夫定和溴夫定的代谢产物溴乙烯利夫定或其结构类似物溴夫定联合使用基尿嘧啶(BVU)不可逆抑制二氢嘧啶时会导致严重造血功能障碍，部分患者脱氢酶，从而导致体内替吉奥胶囊的代谢物5-FU的血药浓度升高。替加氟可抑制苯妥英的代谢，从而导致苯妥英血药浓度升高。化。其他的抗肿瘤药或放射治疗相互之间加重不良反应。取减量或停药等相应措施。一旦发生药物过量，应密切监控，并进行支持、对症治疗。一、国外临床试验SPIRITS试验：在一项以305例日本晚期胃癌患者为对象，比较日本大鹏药业株式会社生产的替吉奥胶囊单药（以下简称单药组，连续28天口服替吉奥胶囊40~60mg/次，每日2次，每6周重复）和替吉奥胶囊联合顺铂治疗（以下简称联合治疗组，连续21天口服替吉奥胶囊40~60mg/次，每日2次，第8天时给予260mg/m，每5周重复）的多中心Ⅲ期随机对照试验中，主要终点指标为总生存期（OS），次要指标为无进展生存时间（PFS）和肿瘤缓解率。两组的患者基线特征是均衡可比。在分析的298例患者中，联合治疗组（148例）和单药组（150例）中位生存时间分别为13个月和11个月，组间总生存期Hazard比为（95%检验23%；两组中位PFS分别为6个月和4个月，Hazard比为（95%置信区间～，Log-rank检验p<），与对照组相比，本品/顺铂联合化疗可降低复发风险约193(95％置信区间43-65%)和31%(95％置信区间23-41%；Fisher检验，p＝。单药治疗：总结口服替吉奥胶囊(每日2次的临床试验结果，胃癌有效率为％(60/129)。该结果包括在日本进行的以消化道肿瘤为对象的本品单药化疗早II期试验和以胃癌为对象的2项晚II期临床试验。各试验详细情况如下。早II期试验：以消化道肿瘤为对象，连续28天口服替吉奥胶囊50-75mg/次，每日2次，每6周重复，给药2周期以上。共入选31例，可评价疗效病例28例(其中复治患者9例)，客观缓解率为％(15/28、90%置信区间。晚II期临床试验(胃癌T28天口服替吉奥胶囊2次，每6周重复。共入选511例、部分缓解24例，客观缓解率49％(25/51、95%置信区间。晚II期临床试验(胃癌K28天口服替吉奥胶囊26515020例，客观缓解率％(20/50、95%置信区间。二、国内临床试验SC-10115例晚期胃癌患者随机分为替吉奥胶囊（日本大鹏药业株式会社生产）单药组（以下简称单药组，80例，连续28天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，每6周重复)、替吉奥联合顺铂组(以下简称联合治疗组，76例，连续21天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，第8天给予顺铂60mg/m，每5周重复)和氟尿嘧啶联合顺铂组(以下简称2对照组，74例，氟尿嘧啶600mg/m/日静脉输注，顺铂20mg/m/日，静滴30分钟，第1～5天给药，每422RECIST224例)和对照组(73例)肿瘤缓解率分别为％、％和％，联合治疗组显著优于对照组(CMH41例患者接受了替吉奥单药二线治疗，肿瘤缓解率为％。联合治疗组、单药组和对照组的中位OS分别为433天、267天、309天(对照组生存期含41例治疗失败后转至替吉奥单药二线治疗病例)，联合治疗组显著优于对照组(Log-rank检验，p＝和单药组(Log-rankTTF分别为159天和85＜和单药组(Log-rank，p＝。替吉奥胶囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(Oxo)组成。其作用机制为：口服后FT在体内逐渐转化成可逆性的选择抑制存在于肝脏的5-FU提高来自FT的5-FU的浓度。伴随着体内5-FU浓度的升高，肿瘤组织内5-FU磷酸化产物——5-氟核苷酸可维持较高浓度，从而增强抗肿瘤疗效。Oxo口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转5-FU转化为5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。药效学试验显示替吉奥在抑制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和肾癌皮下移植的生长，可延长小鼠Lewis肺癌和L5178Y转移模型生存时间。临床试验结果显示替吉奥胶囊口服单药在胃癌患者有效率为％（60/129）。在晚期胃癌患者中，替吉奥胶囊联合顺铂治疗较单药治疗的中位生存时间延长（分别为13个月和11个月），联合治疗组较单药组的客观缓解率增加（分别为54％和31％），提示本品在胃癌患者单用或联合用药具有一定疗效。LD为犬口服给药的LD为毒性试验结果显示：SD大鼠和Beagle犬连续口服给药13周，主要毒性作用靶器官为骨髓造血干细胞。48小时可诱导染色体突变，其组分Oxo对CHL染色体可引起突变，而CDHP不引起突变。kg4mg/Kg6mg/kg，大鼠可产生全身毒性。未见致癌性研究信息。【药代动力学】12例肿瘤患者于餐后单次口服替吉奥胶囊，剂量为32-40mg/m，所得药代动力